直肠癌新辅助治疗进展

1、LOGO II-IIIII-III期直肠癌术前放疗和放化疗期直肠癌术前放疗和放化疗 u术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高术前放疗和单纯手术比较，降低了局部区域复发率，提高 了无病生存率和总生存率了无病生存率和总生存率(I(I类类) ) u术前放化疗和术前放疗比较，进一步降低了局部区域复发术前放化疗和术前放疗比较，进一步降低了局部区域复发 率，但两组生存率相同率，但两组生存率相同(I(I类类) ) u术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了术前放化疗和术后放化疗比较，毒副作用低，显著降低了 局部区域复发率，生存率相似局部区域复发率，生存率相似(I(I类类) ) u术前放

2、化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待术前放化疗之新辅助化疗，未提高近期疗效，生存率有待 长期随诊长期随诊(III(III类类) ) LOGO 辅助化疗辅助化疗-NCCN-NCCN指南指南 LOGO EORTC 22921 Long-term results：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存 无病生存时间 Bosset, Jean-Franois, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal cancer:

3、 long-term results of the EORTC 22921 randomised study. The lancet oncology 15.2 (2014): 184-190. LOGO EORTC 22921 Long-term results：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存 总生存时间总生存时间 Bosset, Jean-Franois, et al. Fluorouracil-based adjuvant chemotherapy after preoperative chemoradiotherapy in rectal can

4、cer: long-term results of the EORTC 22921 randomised study. The lancet oncology 15.2 (2014): 184-190. LOGO EORTC 22921 Long-term resultsLong-term results：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存：术后辅助化疗不改善无病生存和总生存 1、化、化疗依从性非常差：疗依从性非常差： 术前依从率为术前依从率为82% 82% 术后依从率为术后依从率为42.9%42.9% 2、化疗方案中不包括奥沙利铂、化疗方案中不包括奥沙利铂 Bosset, Jean-Fran

5、ois, et al. Chemotherapy with preoperative radiotherapy in rectal cancer. New England Journal of Medicine 355.11 (2006): 1114-1123. LOGO CAO/ARO/AIO-94 Trial 术后放化疗增加短期和长期的毒副作用术后放化疗增加短期和长期的毒副作用 Sauer, Rolf, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. New England Jour

6、nal of Medicine 351.17 (2004): 1731-1740. LOGO CAO/ARO/AIO-94 Trial 术后的辅助放疗和化疗多数无法按疗程完成术后的辅助放疗和化疗多数无法按疗程完成 Sauer, Rolf, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. New England Journal of Medicine 351.17 (2004): 1731-1740. LOGO SEER Data 超过超过1/31/3的患者因为各种原因未能接受辅助化疗的患

7、者因为各种原因未能接受辅助化疗 Cancer. 2014 Apr 15;120(8):1162-70. doi: 10.1002/cncr.28545. Epub 2014 Jan 28. Postoperative chemotherapy use after neoadjuvant chemoradiotherapy for rectal cancer: Analysis of Surveillance, Epidemiology, and End Results-Medicare data, 1998-2007. Haynes AB1, You YN, Hu CY, Eng C, Kop

8、etz ES, Rodriguez-Bigas MA, Skibber JM, Cantor SB, Chang GJ. LOGO 手术并发症的影响手术并发症的影响 手术并发症导致化疗推迟及预后不良手术并发症导致化疗推迟及预后不良 Tevis, Sarah E., et al. Postoperative Complications in Patients With Rectal Cancer Are Associated With Delays in Chemotherapy That Lead to Worse Disease-free and Overall Survival. Dise

9、ases of the Colon & Rectum 56.12 (2013): 1339-1348. LOGO 手术并发症的影响手术并发症的影响 手术并发症导致化疗推迟及预后不良手术并发症导致化疗推迟及预后不良 Tevis, Sarah E., et al. Postoperative Complications in Patients With Rectal Cancer Are Associated With Delays in Chemotherapy That Lead to Worse Disease-free and Overall Survival. Diseases of t

10、he Colon & Rectum 56.12 (2013): 1339-1348. LOGO 局部晚期直肠癌术前治疗模式的发展局部晚期直肠癌术前治疗模式的发展 Dutch Trial （2001） 术前放疗术前放疗+TME+TME手术手术优于优于单纯单纯TMETME手术手术 CAO/AIO/ARO-94 & CR 07 Trial（2005） 术前放疗术前放疗优于优于术后放疗术后放疗 EORTC 22921 & FFCD9203 （2006） 5-FU5-FU同步术前放化疗同步术前放化疗优于优于单纯术前放疗单纯术前放疗 Whats the next? 同步术前放化疗同步术前放化疗+ +化疗？

11、化疗？ LOGO 主要内容主要内容 1.1.单纯术前化疗单纯术前化疗 2 2. .诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 3.3.新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO u新辅助放化疗（新辅助放化疗（6 weeks) + 6 weeks) + （6-8weeks 6-8weeks of recoveryof recovery）+ + 手术手术 + +（4 weeks of 4 weeks of recoveryrecovery）+ + 辅助化疗辅助化疗 u辅助化疗的时间推迟至少辅助化疗的时间推迟至少4 4个月个月 u尽快的开始化疗在理论上可以杀灭微转移尽快的开始化疗在理论上可以杀灭微转移

12、 灶从而减少远处转移灶从而减少远处转移 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO u高危直肠癌患者：59.4%为T4 u91%的患者按时完成化疗，且90%的患者达到R0切除 upCR率为13%，且37%的患者肿瘤消退明显 Uehara, Keisuke, et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer: N-SOG 03 Phase II Trial. Japanese journal of clinical o

13、ncology 43.10 (2013): 964-971. 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO Hasegawa, Junichi, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for high-risk localized rectal cancer. Cancer Chemotherapy and Pharmacology 73.5(2014):1079-1087. u高危直肠癌患者：高危直肠癌患者：T4/T4/淋巴结阳性；化疗方案为淋巴结阳性；化疗方案为C

14、APOX+CAPOX+贝伐单抗贝伐单抗 u92%92%的患者接受手术治疗，且均为的患者接受手术治疗，且均为R0R0切除切除 upCRpCR率为率为4%4%，大多数的患者肿瘤消退明显，大多数的患者肿瘤消退明显 u26%26%的患者出现术后并发症，且在中位随访期达的患者出现术后并发症，且在中位随访期达3131个月时，已经出个月时，已经出 现现5 5例远处转移，且例远处转移，且1 1例伴有局部复发例伴有局部复发 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO Schrag, Deborah, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of

15、 radiation therapy for patients with locally advanced rectal cancer: a pilot trial.Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 513-518. u中危直肠癌患者：N=32，（cT3N+/-，淋巴结2cm） 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO Schrag, Deborah, et al. Neoadjuvant chemotherapy without routine use of radiation therapy for patients with loc

16、ally advanced rectal cancer: a pilot trial.Journal of Clinical Oncology 32.6 (2014): 513-518. 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO v 对高危直肠癌患者而言，新辅助化疗或许能带来 治疗获益，但是由于样本例数少，患者的预后较 差，因此难以分析得到的结果。因此在局部复发 高危患者中，应该谨慎地减少局部治疗。 v 对于中危直肠癌患者而言，研究结果令人振奋， 但是样本量太小，这显著阻碍了我们评估上述方 案给患者带来的真正获益情况。 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO 单独应用新辅助化疗单

17、独应用新辅助化疗 LOGO PROSPECT Trial (NCT01515787) v 期/期临床研究 v 术前化疗组 versus 术前放化疗组 单纯术前化疗单纯术前化疗 LOGO vBACCHUS Trial (NCT 01650428) 期临床研究 FOLFOX versus FOLFOXIRI 主要观察指标：pCR率 vNCT01211210 (中山大学中山大学) 期临床研究 FOLFOX versus FOLFOX+Chemoradiation versus Chemoradiation 主要观察指标：3年无病生存期 单纯术前化疗单纯术前化疗 LOGO 主要内容主要内容 1.1.单

18、纯术前化疗单纯术前化疗 2 2. .诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 3.3.新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v 最常被研究的治疗策略，诱导化疗继之以放化疗是一种极最常被研究的治疗策略，诱导化疗继之以放化疗是一种极 具吸引力的治疗方案具吸引力的治疗方案 v 远处转移是最主要的危险因素，因此需要维持早期系统治远处转移是最主要的危险因素，因此需要维持早期系统治 疗疗 v 诱导化疗能早期治疗微转移性病变，降低原发肿瘤的分期诱导化疗能早期治疗微转移性病变，降低原发肿瘤的分期 v 在化疗后立即进行在化疗后立即进行放放化疗，或许能达到最佳的局部控制，化疗，或许能达到最佳的局部控制， 有

19、望增加完全缓解率有望增加完全缓解率 v 在诸如肛门癌、肺癌或头颈部肿瘤中，并没有数据支持上在诸如肛门癌、肺癌或头颈部肿瘤中，并没有数据支持上 述治疗获益的存在述治疗获益的存在 v 从理论上来说，在放疗前进行化疗的话有可能会增高对放从理论上来说，在放疗前进行化疗的话有可能会增高对放 疗不敏感的肿瘤克隆的出现风险疗不敏感的肿瘤克隆的出现风险 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO v 高危患者：N=77； v 治疗方式：CAPOX*12 weeks chemoRT with capecitabine adjuvant capecitabine*12 weeks v pCR率：24%；R0切除

20、率：99%；1年DFS：87%；1年总生存率： 93% EXPERT Trial Chau, Ian, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin followed by synchronous chemoradiation and total mesorectal excision in magnetic resonance imagingdefined poor-risk rectal cancer. Journal of Clinical Oncology 24.4 (2006): 668-674. 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗

21、LOGO Spanish GCR-3 Trial 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO v两组pCR率及R0切除率相差不大 Spanish GCR-3 Trial Fernndez-Martos, Carlos, et al. Phase II, randomized study of concomitant chemoradiotherapy followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomita

22、nt chemoradiotherapy and surgery in magnetic resonance imagingdefined, locally advanced rectal cancer: grupo cncer de recto 3 study. Journal of Clinical Oncology 28.5 (2010): 859-865. 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO v诱导化疗组的毒性反应更加少（19% vs 54%） v诱导化疗组的依从性更加好（94% vs 57%） Spanish GCR-3 Trial 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LO

23、GO v 两组5年远处转移率基本相同（21.1% versus 23.2%；P=0.80） v 两组5年总生存率基本相同（77.9% versus 74.7%； P=0.64） Spanish GCR-3 Trial Fernandez-Martos, Carlos, et al. Chemoradiation (CRT) followed by surgery and adjuvant capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) compared with induction CAPOX followed by concomitant CRT and surg

24、ery for locally advanced rectal cancer: Results of the Spanish GCR-3 randomized phase II trial after a median follow-up of 5 years. JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY. Vol. 32. No. 3. 2318 MILL ROAD, STE 800, ALEXANDRIA, VA 22314 USA: AMER SOC CLINICAL ONCOLOGY, 2014. 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO v现有的数据主要来自于小型的

25、II期研究， 这些研究具有较大的异质性，如T4患者所 占的比例、放疗的剂量和手术的时机。所 有的这些因素都可能对pCR率造成影响。 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOGO vPRODIGE (NCT 01804790) 期临床研究 FOLFIRINOX+chemoradiation versus standard chemoradiation 主要观察指标： 3年无病生存期 vCOPERNICUS (NCT01263171) 期临床研究 FOLFOX+短程放疗+手术 主要观察指标：评价该方案的可行性 诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 LOG

26、O 主要内容主要内容 1.1.单纯术前化疗单纯术前化疗 2 2. .诱导化疗诱导化疗+ +放化疗放化疗 3.3.新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v最少被研究的治疗策略 v随着放化疗完成至手术评估之间的间歇期的延 长，对治疗反应或许会改善 v放疗和手术治疗之间的时间过长，那么有可能 会出现纤维化增加以及增加手术干预的难度 v盆腔放疗或许会影响后续全剂量化疗的进行， 从而影响化疗的疗效 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v T3-T4/淋巴结阳性（N=51）chemoradiation 3 weeks of capecitabine 手术 v pCR率：18% v

27、 5年无病生存率：85.4%； v T4N+T4N+的病人只占的病人只占3%3%，且无其它高危因素，且无其它高危因素 Zampino, Maria Giulia, et al. Capecitabine initially concomitant to radiotherapy then perioperatively administered in locally advanced rectal cancer. International Journal of Radiation Oncology* Biology* Physics 75.2 (2009): 421-427. 新辅助放化疗新

28、辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v 和期：N=144； v SG1：放化疗+手术 v SG2：放化疗+化疗+手术 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v 提高pCR率 v 虽然由于手术推迟导致盆腔纤维化增多，但是并没有增加手 术难度及术后并发症 Garcia-Aguilar, Julio, et al. Optimal timing of surgery after chemoradiation for advanced rectal cancer: preliminary results of a multi-center, non-randomized phase II

29、prospective trial. Annals of surgery 254.1 (2011): 97. 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO v pCR率增加至31%，并发症率未增加 Garcia-Aguilar, Julio, et al. “Impact of neoadjuvant chemotherapy following chemoradiation on tumor response, adverse events, and surgical complications in patients with advanced rectal cancer treate

30、d with TME.”Journal of Clinical Oncology 2011；29：abstr 3514. 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO vThe Polish Colorectal Cancer Study Group (NCT00833131) vRAPIDO Study (NCT01558921) pCR率：21% versus 9% Bujko, Krzysztof, et al. Neoadjuvant treatment for unresectable rectal cancer: an inte

31、rim analysis of a multicentre randomized study. Radiotherapy and Oncology 107.2 (2013): 171-177. 新辅助放化疗新辅助放化疗+ +化疗化疗 LOGO 总总 结结 v对于新的新辅助治疗策略仍缺少可靠的证据 v新辅助治疗策略是目前最有可能帮助改善现 有的治疗方式改善预后 v相关临床研究亟待进一步开展 LOGO 局部晚期直肠癌术前治疗模式的发展局部晚期直肠癌术前治疗模式的发展 Dutch Trial （2001） 术前放疗术前放疗+TME+TME手术手术优于优于单纯单纯TMETME手术手术 CAO/AIO/

32、ARO-94 & CR 07 Trial（2005） 术前放疗术前放疗优于优于术后放疗术后放疗 EORTC 22921 & FFCD9203 （2006） 5-FU5-FU同步术前放化疗同步术前放化疗优于优于单纯术前放疗单纯术前放疗 Whats the next? 同步术前放化疗同步术前放化疗+ +化疗？化疗？ LOGO u新辅助放化疗（新辅助放化疗（6 weeks) + 6 weeks) + （6-8weeks 6-8weeks of recoveryof recovery）+ + 手术手术 + +（4 weeks of 4 weeks of recoveryrecovery）+ + 辅助化

33、疗辅助化疗 u辅助化疗的时间推迟至少辅助化疗的时间推迟至少4 4个月个月 u尽快的开始化疗在理论上可以杀灭微转移尽快的开始化疗在理论上可以杀灭微转移 灶从而减少远处转移灶从而减少远处转移 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO u高危直肠癌患者：59.4%为T4 u91%的患者按时完成化疗，且90%的患者达到R0切除 upCR率为13%，且37%的患者肿瘤消退明显 Uehara, Keisuke, et al. Neoadjuvant oxaliplatin and capecitabine and bevacizumab without radiotherapy for poor-risk rectal cancer: N-SOG 03 Phase II Trial. Japanese journal of clinical oncology 43.10 (2013): 964-971. 单独应用新辅助化疗单独应用新辅助化疗 LOGO Hasegawa, Junichi, et al. Neoadjuvant capecitabine and oxaliplatin (XELOX) combined with bevacizumab for h