《非线性药物动力学》

1、1 非线性药物动力学 (nonlinear pharmacokinetics) 2 第一节 概述 一、药物体内过程的非线性现象 线性药物动力学的基本特征是血药浓 度与体内药物量成正比，药物在机体内的 动力学过程可用线性微分方程组来描述。 3 4 非线性药物动力学非线性药物动力学: : 有些药物在体内的过程有些药物在体内的过程( (吸收、分布、代谢、吸收、分布、代谢、 排泄排泄) )有有酶或载体酶或载体参加参加, ,而体内的酶或载体数量而体内的酶或载体数量 均有一定限度均有一定限度, ,当给药剂量及其所产生的体内浓当给药剂量及其所产生的体内浓 度超过一定限度时度超过一定限度时, ,酶的催化能力和

2、载体转运能酶的催化能力和载体转运能 力即达饱和力即达饱和, ,故其动力学呈现明显的剂量故其动力学呈现明显的剂量( (浓度浓度) ) 依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不依赖性。表现为一些药物动力学参数随剂量不 同而改变同而改变, ,也称为也称为剂量依赖药物动力学、容量限剂量依赖药物动力学、容量限 制动力学或饱和动力学制动力学或饱和动力学。 5 6 如临床上用水杨酸盐如临床上用水杨酸盐: 剂量剂量: 0.5g/8h1.0g/8h Css : 1倍倍 6倍倍 达稳态所需时间达稳态所需时间: 2天天 7天天 临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，临床上由于药物非线性动力学所引起的这些问题，

3、 应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。应引起足够的重视，否则会造成药物中毒。 7 苯妥英钠治疗癫痫。苯妥英钠治疗癫痫。 苯妥英的血药浓度：苯妥英的血药浓度：10-20ug/ml 10-20ug/ml 治疗所需浓度治疗所需浓度 20-30ug/ml 20-30ug/ml 出现眼球震颤出现眼球震颤 30-40ug/ml 30-40ug/ml 出现运动失调出现运动失调 40ug/ml 40ug/ml 出现共济失调和精神症状出现共济失调和精神症状 当血药浓度在当血药浓度在10-18ug/ml10-18ug/ml时已具有非线性动力学性质。时已具有非线性动力学性质。 苯妥英钠：生物利用度增加苯妥英钠：生

4、物利用度增加10%, C10%, Css ss增加 增加60%60% 8 二、引起非线性药物动力学的原因 与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程；与药物代谢或生物转化有关的可饱和酶代谢过程； 与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程；与药物吸收、排泄有关的可饱和载体转运过程； 与药物分布有关的可饱和血浆与药物分布有关的可饱和血浆/ /组织蛋白结合过程；组织蛋白结合过程； 酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。酶诱导及代谢产物抑制等其他特殊过程。 9 药物呈现剂量药物呈现剂量时间从属动力学的原因举例时间从属动力学的原因举例 原因原因 药物药物 吸吸 收收 主动吸收主动吸收 核黄素核黄素 难溶药

5、物难溶药物 灰黄霉素灰黄霉素 可饱和肠壁或肝代谢的首过效应可饱和肠壁或肝代谢的首过效应 普萘洛尔，水杨酰胺普萘洛尔，水杨酰胺 对胃肠运动的影响对胃肠运动的影响 甲氧氯普胺，氯喹甲氧氯普胺，氯喹 可饱和的胃分解或胃肠分解可饱和的胃分解或胃肠分解 部分青霉素部分青霉素 分分 布布 可饱和的血浆蛋白结合可饱和的血浆蛋白结合 保泰松，水杨酸盐保泰松，水杨酸盐 可饱和的组织结合可饱和的组织结合 卡那霉素，硫喷妥卡那霉素，硫喷妥 出入组织的可饱和转运出入组织的可饱和转运 甲氨蝶呤甲氨蝶呤 肾消除肾消除 主动分泌主动分泌 青霉素青霉素G 主动重吸收主动重吸收 抗坏血酸抗坏血酸 尿尿pH的变化的变化 水杨酸水

6、杨酸 较高剂量时的肾中毒较高剂量时的肾中毒 氨基糖甙类氨基糖甙类 利尿作用利尿作用 茶碱，乙醇茶碱，乙醇 10 三、非线性药物动力学的特点 (1) 药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵药物的消除不遵守简单的一级动力学过程，而遵 从从Michaelis-Menten方程。方程。 (2) 药物的消除半衰期随剂量增加而延长；药物的消除半衰期随剂量增加而延长； (3) 血药浓度和血药浓度和AUC与剂量不成正比；与剂量不成正比； (4) 其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学其它药物可能竞争酶或载体系统，影响其动力学 过程；过程； (5) 药物代谢物的组成比例可能由于剂量变化而变化。药物代谢物

7、的组成比例可能由于剂量变化而变化。 11 12 13 14 四、非线性药物动力学的识别 静脉注射高中低静脉注射高中低3 3种剂量种剂量 1、t1/2判断判断 高、中、低三种不同剂量，单次用药后的高、中、低三种不同剂量，单次用药后的t1/2是否基本是否基本 一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如一致。如基本一致则属于线性动力学药物，如t1/2明显随剂明显随剂 量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。量的增加而延长，则属于非线性动力学药物。 2、AUC判断判断 可用单剂用药可用单剂用药AUC0- 或多剂用药达稳态后的或多剂用药达稳态后的AUC0- 线性：线性：AUC/剂量剂量高、中、低三种剂量比

8、值基本相等高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：非线性：AUC/剂量剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大量增高比值显著增大 3、Css判断判断 线性：线性：Css/剂量剂量高、中、低三种剂量比值基本相等高、中、低三种剂量比值基本相等 非线性：非线性：Css/剂量剂量高、中、低三种剂量比值不等，随剂高、中、低三种剂量比值不等，随剂 量增高比值显著增大量增高比值显著增大 15 4、血药浓度、血药浓度/剂量判断剂量判断 高、中、低不同剂量给药后，取血样时间高、中、低不同剂量给药后，取血样时间t相相 同，以血药浓度同，以血药浓度/剂量的比值对时间剂

9、量的比值对时间t作图。作图。 线性：高、中、低三条线基本重合线性：高、中、低三条线基本重合 非线性：高、中、低三条线不重合非线性：高、中、低三条线不重合 ;如静脉给药：如静脉给药： 血药浓度/剂量 O t 高 中 低 血药浓度/剂量 O t 高 中 低 16 新药新药I I期临床实验要在健康志愿者中进期临床实验要在健康志愿者中进 行耐受性试验和药代动力学试验，均需进行耐受性试验和药代动力学试验，均需进 行高、中、低三个不同剂量单次给药和连行高、中、低三个不同剂量单次给药和连 续给药试验，则可用药代动力学试验所得续给药试验，则可用药代动力学试验所得 的参数判断被试验药物是否具有非线性动的参数判断

10、被试验药物是否具有非线性动 力学性质。力学性质。 17 -dC/dt O C 2 1 km Vm m m V CdC dtKC -dC/dt :药物在体内的消除速度药物在体内的消除速度 Vm : 理论上的最大消除速度理论上的最大消除速度 Km : 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半 米氏常数，相当于消除速度为理论最大值一半 时的药物浓度时的药物浓度 Km :的单位是浓度单位，其值为的单位是浓度单位，其值为-dC/dt=1/2Vm时的时的 血药浓度值。血药浓度值。 第二节 非线性药物动力学方程 Michaelis-Menten Equation 18 具Michaelis-Menten过程

11、的药物动 力学特征 (1) 当kmC时， 因此在低浓度或小剂量时，药物体内 消除呈现一级动力学特征。 消除速率常数 mm kCk C m m m m k V Ck CV dt dC mm kVk/ 19 (2) 当Ckm时， 在此情况下消除速度与药物浓度无 关，即药物以恒定的速度Vm消除，属零 级过程。 CCkm mC CV Ck CV dt dC V m m m 20 n（3）当C介于以上两种情况之间的时候， 药物的消除速度随着剂量的增加而减小， 而药物的消除半衰期随着剂量的增加而增 加。 21 第三节 血药浓度与时间关系及参数的计算 一、血药浓度与时间的关系 静脉注射： 0 00 00 l

12、 n 0 , l n l nl n m m m m m m mm m mmm VCd c d tKC K d Cd CVd t C K d Cd CVd t C CKCVti tCC iCKC CKCVtCKC 22 00 00 00 0 0 0 0 ln ln ln lnln lgln(119) 2.3032.303 m mm m mm m mm m mm m mm KCCC t VCV CVCC t CKK CCKC t VVC CCV CCt KK CCV CCt KK 23 11 11 (255,1110) (256,1111) mm mmm m mmm mmm mm V CKdc d

13、c dtKCV CV dt K p C V CV t CKC p C VV t （二）、（二）、Km和和Vm的计算的计算 1 用用Lineweaver-Burk方程计算方程计算 24 以平均速度（以平均速度（ C/ t）代替瞬时速度（）代替瞬时速度（dC/dt), 以平均血药浓度以平均血药浓度C中 中代替 代替C， C中 中为时间 为时间 t内开始内开始 血药浓度与终末血药浓度的平均值。血药浓度与终末血药浓度的平均值。 用用1/(- C/ t)对对1/Cm作图，斜率为作图，斜率为Km/Vm，截，截 距为距为1/Vm。 11 m mmm K C V CV t （11-10） 25 用Cm/(-C

14、/ t)对Cm作图，斜率1/Vm， 截距Km/Vm mmm mm CKC C VV t 2. 用用Hanes-Woolf方程计算方程计算 26 一体重50 kg的患者静注水杨酸钠500 mg，得C-t数据如下，求药 动学参数。 t (h) 1 2 3 4 8 12 16 20 24 C(g/ml) 111 103 94 85 50 16.4 4.9 1.5 0.45 27 t C t -C -C/t -1/C/t C中 1/C中 C中/C/t 1 111 2 103 1 8.0 8.0 0.125 107.0 0.0093 13.375 3 94 1 9.0 9.0 0.111 98.5 0.

15、0102 10.944 4 85 1 9.0 9.0 0.111 89.5 0.0112 9.944 8 50 4 35.0 8.75 0.114 67.5 0.0148 7.714 12 16.4 4 33.6 8.4 0.119 33.2 0.0301 3.952 16 4.9 4 11.5 2.875 0.348 10.65 0.0939 3.704 20 1.5 4 3.4 0.85 1.176 3.20 0.3125 3.765 24 0.45 4 1.05 0.263 3.802 0.975 1.0256 3.707 28 4、用静脉注射后的、用静脉注射后的lnC-t数据估算数据估

16、算Km、Vm t K V lnC K CC lnC m m 0 m 0 在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为：在曲线尾段（低浓度时）为直线，将其外推，得直线方程为： t K V lnClnC m m 0 其中，其中， 为截距。为截距。 所以，所以， 0 lnC 0 0 m 0 C C ln K CC C0C，简化得，简化得: )C/ln(C C K 00 0 m P267页例页例2： 29 5、根据不同给药剂量、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度 CSS计算计算Km、Vm 为了测定为了测定K Km m、V Vm m，在不同时间分别给予两个剂量，直到达，在不同

17、时间分别给予两个剂量，直到达 到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除到稳态，然后测定稳态血药浓度。在稳态时，药物消除 速度（速度（-dC/dt)-dC/dt)和药物摄入速度和药物摄入速度R R （剂量（剂量/ /天天) )相等，即：相等，即： 其中，其中，R R为剂量为剂量/ /天或给药速度天或给药速度 ssm ssm CK CV R 30 5、根据不同给药剂量、根据不同给药剂量D与相应稳态血药浓度与相应稳态血药浓度 CSS计算计算Km、Vm 直接计算法直接计算法 将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得：将给药剂量及其对应的稳态血药浓度分别代入，得： 解联立方程组，得：解联立方

18、程组，得： 求出求出KmKm后，再代入任一方程求出后，再代入任一方程求出VmVm。 ss1m ss1m 1 CK CV R ss2m ss2m 2 CK CV R ss2 2 ss1 1 12 m C R C R RR K 31 q患者服用苯妥英钠，每天给药患者服用苯妥英钠，每天给药150 mg的的 稳态血药浓度为稳态血药浓度为8.6mg/L，每天给药，每天给药 300mg达稳态后的血药浓度为达稳态后的血药浓度为25.1mg/L。 求该患者苯妥英钠的求该患者苯妥英钠的km和和Vm值。如欲达值。如欲达 到稳态血药浓度为到稳态血药浓度为11.3 mg/L时，每天服时，每天服 用多大剂量？用多大剂量

19、？ 32 四、药物动力学参数的计算四、药物动力学参数的计算 1 、单纯非线性消除过程的药物、单纯非线性消除过程的药物 () m m mm mm X d V CdcdX V dtdtVdtKC dX V VV V dt Cl CKCKC 当当KmC时，时， 当当KmC时，时， m V V Cl C （1）Cl m m V K V Cl 33 （2）t1/2 将米氏方程重排：将米氏方程重排： 00 () () m m mm Ct mm V Cdc dtKC dC CKV dt C dC CKV dt C 34 00 0 0 0 0 0 0 0 () ln ln ln CC t mm CC C mm

20、 C mm m m dC dCKVt C CCKCV t C CCKV t C C CCK C t V 35 当当t=t1/2时，则时，则 36 当用药量小时，即当用药量小时，即C C0 0KKKm m，t t1/2 1/2依赖于浓度，随 依赖于浓度，随 剂量的增加而延长。剂量的增加而延长。 如阿斯匹林：剂量如阿斯匹林：剂量0.25g 1.0g 1.5g 0.25g 1.0g 1.5g t t1/2 1/2 3.1h 7h 8h 3.1h 7h 8h 可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂可见剂量增加，半衰期延长，但三条曲线不管剂 量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是量如何，当体内药物浓度充分降低后，消除总是 符合一级动力学过程。符合一级动力学过程。 37 3、药时曲线下面积、药时曲线下面积 0 0 0 0 () m m mm m m m C m V CdC dtKC