耐药后治疗策略

1、Disease Stage Drug Median TTP Reference CMLBlast crisisImatinib10mos Sawyears et al, 02 (response duration) GISTAdvanced Imatinib 17mos Heinrich et al, 04 (event-free survival) LungAdvanced Gefitinib/ Erlotinib 9-10mos Mitsudomi et al 09 Rosell et al 12 Lung Advanced Crizotinib 10 mosCamidge et al 1

2、1 Melanoma Advanced Vemurafenib 7 mosSosman et al 12 理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更理解耐药的机制将可以帮助我们寻找到更 加有效的治疗策略加有效的治疗策略 原发性耐药原发性耐药 n 使用使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益后未曾出现过临床获益 l 肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究肿瘤驱动基因：在确定恶性肿瘤致癌基因突变的研究 中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患中人们发现有些突变的基因在同一种恶性肿瘤多个患 者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要者的肿瘤组织中频繁出现，可能对肿瘤发展至关重要 ，被称为

3、肿瘤驱动基因。，被称为肿瘤驱动基因。 l 肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一）近期开展一项前瞻性研究，采用一 种可以检测出种可以检测出1010种已知驱动突变（种已知驱动突变（driver mutationdriver mutation）的）的 多重检测方法对肺癌组织进行评估。多重检测方法对肺癌组织进行评估。1010种已知的驱动基因种已知的驱动基因 包括：包括：EGFREGFR、ALKALK、KRASKRAS、HER2HER2、BRAFBRAF、PIK3CAPIK3CA、AKTIAKTI、 MEKIMEKI、NRASNRAS和和METMET。 l 结果表

4、明：结果表明：54%54%肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。肿瘤样本只存在一种驱动基因突变。 l 意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的意义：驱动基因在肺癌的发展中起重要作用，根据患者的 驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向驱动基因突变检测结果，可决定是否给予患者相应的靶向 治疗药物。治疗药物。 Massachusetts General Hospital, data on file Mitsudomi et al “驱动基因驱动基因” 不断完善中不断完善中, 近一年近一年 又发现了又发现了ROS1, RET 融合基因融合基因 l EGFREGFR外显子外显子1821(

5、1821(尤其是外显子尤其是外显子1919和和21)21)基因突变与基因突变与 吉非替尼等吉非替尼等TKITKI药物的疗效相关。药物的疗效相关。 l 由于肺腺癌患者由于肺腺癌患者EGFREGFR敏感突变率仅占不到敏感突变率仅占不到50%50%，所以，所以 近半数肺腺癌患者近半数肺腺癌患者TKITKI治疗无效，即原发耐药。治疗无效，即原发耐药。 l 7-13% EGFR7-13% EGFR基因敏感突变基因敏感突变NSCLCNSCLC患者一线患者一线TKITKI治疗无获治疗无获 益，提示在这些益，提示在这些TKITKI治疗无效者中治疗无效者中EGFREGFR以外的驱动基以外的驱动基 因在肿瘤的发展

6、中发挥作用。因在肿瘤的发展中发挥作用。 NCCN非小细胞肺癌临床实践指南(中国版)2011年第一版. IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进 行表皮生长因子受体行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根是否突变的检测，根 据据EGFR突变状况制定相应的治疗策略突变状况制定相应的治疗策略 原发性肺癌诊疗规范原发性肺癌诊疗规范(2011年版年版) 继发性耐药继发性耐药 n 接受接受EGFR-TKI治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症治疗后出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症 状改善等）而后又恶化状改善等）而后又恶化 n 将发生于所有将发生于所有EG

7、FR基因敏感突变且基因敏感突变且TKI初始治疗有效的初始治疗有效的 NSCLC患者患者 1.之前接受过EGFR TKI单药的治疗 2.或者 a)肿瘤含有可能的EGFR敏感突变类型(例如:G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q) b)在接受EGFR TKI治疗后临床获益,肿瘤评价CR或PR(按照 RESIST或WHO标准),或SD(大于6个月) 3.在最近的30天内接受持续的吉非替尼或厄罗替尼治疗,根据 RESIST或者WHO标准评价体内肿瘤进展 4.在终止吉非替尼或厄罗替尼的治疗期间，及开始新的治疗前， 没有进行全身性的治疗 Jackman DM et al

8、; J Clin Oncol. 2010; 28(2):357-60. l EGFR-TKI单药治疗有效 l 疾病进展时正在使用EGFR-TKI l 全身疾病进展不包括中枢神经系统（CNS） J Clin Oncol 28:357-360. 2009 l EGFR基因原位变异 nEGFR通路的激活仍是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素， 但当前使用的TKI不足以抑制该通路,或者该基因出现新 的突变类型抵抗TKI的抑制作用 n原位变异有用药获得性突变获得性突变和被动筛选被动筛选两种假说 l 旁路激活 nEGFR通路不再是驱动肿瘤生长侵袭的重要因素：cMET 、IGFR l EGFR原位基因扩增 ？ Le

9、cia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); 原位变异原位变异 旁路激活旁路激活 原位扩增原位扩增 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 Kim-Son H. Clin Lung Cancer 2009 Riely et al. Clin Cancer Res 2006 l 位于酪氨酸激酶结构域，是亲 水性ATP及TKIs的结合口袋 l 约占EGFR敏感突变NSCLC患者获 得性耐药的50-60% l 预后更好？ Oxnard et al 2011; Sequist et al 2011; Pao 20

10、10; Oxnard et al 2010 Juliann Chmielecki et al. Sci Transl Med 3, 90ra59 (2011); l 123个个EUTAC 试验的治疗前标本被再次利用检测试验的治疗前标本被再次利用检测T790M突变情况突变情况 l 使用使用Tagman assay + PNA clamp 方法方法 l 这个方法可以探测到这个方法可以探测到1：5000的的T790M突变突变 T790M (n)T790M(%) PFS of T790M m PFS of T790M wt Erlotinib (n=64) 2132.8%12.1 m8.8 m P0.

11、0001 Chemo (n=59) 2644.1%6.3 m4.5m 伴有伴有T790M突变的病人预后更好！？突变的病人预后更好！？ R. Rosell J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 7522) Pao et al 2010 l 当肿瘤发生T790M突变时，EGFR TKI不再能抑制EGFR对ErbB3的 磷酸化，从而肿瘤继续生长 l 当肿瘤发生MET扩增得时候, MET 基因可以逃逸EGFR通路自行激 活ErbB3 导致肿瘤继续生长 Engelman JA et al. Clin Cancer Res 2008 l MET 扩增发生在20% of e

12、rlotinib / gefitinib治疗的NSCLC l MET 扩增发生在5% of 未经TKI治疗的NSCLC l 需要EGFR和MET两个抑制剂的合作，才能诱导由于MET扩增而出现吉 非替尼耐药的细胞株HCC827 细胞凋亡 Engelman JA et al. Science 2007 HCC827 GR MET(+) EGFR(+) l EGFR与与IGFR通路存在通路存在“cross-talk” l EGFR与与IGFR的活化的活化 有有 “此消彼长此消彼长”的关系的关系 ERK: Extracellular signal-regulated kinase; HER: Huma

13、n EGF receptor; IRS: insulin receptor substrate Expert Opin Investig Drugs 2011 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); EGFR-TKI联合化疗联合化疗 第三代第三代EGFR-TKI 第二代第二代EGFR-TKI联合联合 西妥昔单抗西妥昔单抗 化疗化疗 第二代第二代EGFR-TKI联合联合 cMET抑制剂抑制剂 第二代第二代EGFR- TKI联合联合 HDAC抑制剂抑制剂 第二代第二代EGFR- TKI 联合联合IFGF1R抑制剂抑制剂 EG

14、FR-TKI 如何处理如何处理EGFR 突变型突变型NSCLC 的获得性耐药的获得性耐药 Pao et al. 2010. l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 总体缓解率总体缓解率(%) 一线一线 二线二线 一线一线 二线二线 Maemondo M, et al. NEJM 2010; 362:2380-2388. EGFR-TKI+/铂类铂类+ (n=186) EGFR-TKI+

15、/铂类铂类- (n=40) P=0.462 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 总生存总生存 (%) 自随机入组时间自随机入组时间 (天天) 中位中位 OS 27.7个月个月 25.9个月个月 Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. EGFR-TKI+/铂类铂类+ 培美曲赛培美曲赛/多西他赛多西他赛 (n=81) 中位中位OS 35.8个月个月 vs. 23.4个月个月 P0.001 0200400600800100012001400 0 20 40 60 80 100 总生存总生存 (%) 自随机入

16、组时间自随机入组时间 (天天) EGFR-TKI+/铂类铂类 无培美曲赛无培美曲赛/多西他赛多西他赛 (n=105) Inoue A, et al. 2011 ASCO Abstract 7519. l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 EGFR-TKI EGFR-TKI (原药原药or换药换药) P D EGFR-TKI EGFR-TKI ( (原药原药or换药换药) ) C T P D P D 第一作者第一作者NTKI1CTTKI2ORR (%)DCR (%)TTP/PFS (月月)MST (月月) G

17、rossi15EG0403.4NR Lee23G-E4.38.7 1例PR 6.2 1例SD 7.8 NR Cho21G-E9.528.625.2 Asahina16G+G0442.514.7 Watanabe11GG/E9733.47.3 Tomizawa20G+G2565NR10 Sim16GE6.225.01.7NR Hata125GE9442.011.8 安同彤71G/EG/E743.72NR 张子瑾12G-E0756.0NR Grossi F. 2007 ASCO; Lee DH. Ann Oncol 2008; Cho BC. J Clin Oncol 2007; Asahina

18、H. Oncology 2010; Watanabe S. BMC Cancer 2011; Tomizawa Y. Lung Cancer 2010; Sim SH. Lung Cancer 2009; Hata A. Lung Cancer 2011; 安同彤安同彤. 中国肺癌杂志中国肺癌杂志 2011; 张子瑾张子瑾. 中国医学科学院学报中国医学科学院学报 2010 以往吉非替尼疗效以往吉非替尼疗效 Cho BC, et al. J Clin Oncol 2007 患者患者 (%) 再次再次TKI治疗前治疗前 有化疗有化疗 (n=32) 全组全组 (n=125) Hata A, et a

19、l. Lung Cancer 2011 吉非替尼治疗失败后两种模式的吉非替尼治疗失败后两种模式的OS比较比较 Chinese Medical Journal 2011 (8.5m vs. 4.2m, P=0.146) 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 5101520 时间时间 (月月) 再次给药前无治疗再次给药前无治疗 再次给药前有治疗再次给药前有治疗 生存率生存率 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 入组患者入组患者 N=78 化疗化疗+厄罗厄罗 替尼替尼 N=34 化疗化疗 N=44 EGF

20、R 突变状态突变状态: 70名名(90%)患者突变患者突变 TKI中位治疗时间中位治疗时间15个月个月 (范围范围4-51个月个月) 8名患者突变状态未知名患者突变状态未知 TKI中位治疗时间中位治疗时间11个月个月 (范围范围5-16个月个月) 两组基线特征均衡两组基线特征均衡 但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始但联合治疗组有更多的病人接受厄罗替尼作为初始TKI治疗治疗 2012 ASCO abstract # 7524 l 回顾一项公共数据库中EGFR TKI获得耐药的晚期NSCLC （按Jackman标注确认） l 纳入继续接受化疗的患者 l 比较厄罗替尼/化疗或单独化疗的客观

21、缓解率 n盲审影像回顾及Fisher精确检验及多变量logistic回归分析 l 比较自TKI失败后（定义为化疗初始日期）的PFS和OS nLog-rank检验及多变量Cox分析 缓解率缓解率OR95%CIP Erlotinib+ 化疗组化疗组41% 0.310.09-1.040.08 单纯化疗组单纯化疗组18% 化疗组调整后的缓解率化疗组调整后的缓解率 OR95%CIP 0.200.05-0.780.02 化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。化疗组缓解率调整后，厄罗替尼联合化疗组优于单纯化疗组。 2012 ASCO abstract # 7524 PFSHR95%CIP E

22、rlotinib+化疗组化疗组4.4个月个月 0.840.52-1.30.50 单纯化疗组4.2个月 调整后PFS分析 HR95%CIP 0.790.48-1.290.34 OS：调整前后分析均提示：调整前后分析均提示OS无显著差异无显著差异 l 继续TKI同步化疗可能会成为有价值的治疗策略 n尤其是对症状有进展的患者 n能获得更高缓解率 l 需要进一步证实 2012 ASCO abstract # 7524 IMPRESS：进展时化疗：进展时化疗 吉非替尼吉非替尼 EGFR突变的 晚期NSCLC 根据RECIST 标准判断为PD EGFR TKI 吉非替尼+ 培美曲塞/铂类 培美曲塞/铂类

23、共同PI：Soria J; Mok T 主要终点：PFS 欧洲/日本/亚洲研究 N=约250 2012年第一季度开始 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 l Disease control was observed in all patients enroll at combined therapy group l Confirmed partial responses (PRs) were seen in 8/22 evaluable patients l including 4/13 (29%) co

24、nfirmed PRs in T790M+NSCLC 2011 ASCO abstract # 7525 该试验还在继续入组病人，计划入组该试验还在继续入组病人，计划入组240。 l 化疗 l 再次尝试TKI l EGFR-TKI + 化疗 l 第二代EGFR-TKI+cetuximab l 新靶点药物 Lecia V. Sequist et al. Sci Transl Med 3, 75ra26 (2011); Mechanism Strategy T790MCombination EGFR inhibitors T790M-specific TKIs MEK+PI3K inhibitor

25、s Hsp90 inhibitors C-MET amplificationEGFR+c-MET inhibitors SCLC transformation Platinum/etoposide +/- EGFR TKI PIK3CAEGFR+PI3K inhibitors unknownCombination EGFR inhibitors Hsp90 inhibitors l 指南中指出一线选择了EGFR-TKI，进展后可选择含铂 两药方案化疗 l 在TKI耐药以后能接受培美的治疗获益更大？ l 其他? n停止吉非替尼，开始化疗 n化疗后再次尝试吉非替尼治疗？ n继续吉非替尼治疗，加用化疗? n停止吉非替尼治疗，开始其他试验性靶向治疗? l 肺癌突变联盟（肺癌突变联盟（LCMCLCMC）近期开展一项前瞻性研究，采用一）近期开展一项前瞻性研究，采用一 种可以检测出种可以检测出1010种已知驱动突变（种已知驱动突变（driver mutationdriver mutation）的）的 多重检测方法对肺癌组织进行评估。