毛霉菌感染的临床特征与治疗

1、毛霉菌感染的临床特征与治疗毛霉菌感染的临床特征与治疗 内容提要内容提要 一、概念一、概念 二、病原学和流行病学二、病原学和流行病学 三、分类三、分类 四、诊断四、诊断 五、预防五、预防 六、治疗六、治疗 七、典型案例七、典型案例 一、概念一、概念 毛霉菌病毛霉菌病（mucormycosis）又称接合菌病又称接合菌病 (Zygomycosis)，是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛是一种由接合菌亚门、毛霉目、毛 霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进霉科中的多种真菌所致的疾病，也是一种发病急、进 展快、病死率高的条件致病性真菌感染。展快、病死率高的条件致病性真菌感染。 其发病有多种易感因素，如

2、高血糖、代谢性酸中其发病有多种易感因素，如高血糖、代谢性酸中 毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大毒、大剂量应用皮质类固醇激素、白细胞减少等。大 多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食多数患者通过吸入空气中毛霉孢子而感染，其次是食 入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。入或外伤致病，肺和鼻窦最常受累。 二、病原学：毛霉菌特征二、病原学：毛霉菌特征 毛霉菌（毛霉菌（mucor）又叫黑霉、长毛霉。）又叫黑霉、长毛霉。 所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培养基（所有的毛霉菌均能在含或者不含抗生素的沙保培养基（Sabourauds medium）上良好生长。培养生长的菌丝体可长出孢子

3、柄，末端生有）上良好生长。培养生长的菌丝体可长出孢子柄，末端生有 孢子囊孢子。但孢子不多，在组织中主要呈菌丝态。毛霉菌菌丝较粗孢子囊孢子。但孢子不多，在组织中主要呈菌丝态。毛霉菌菌丝较粗 大，不规则形，无隔或稀疏分隔状，菌丝壁厚，直径约大，不规则形，无隔或稀疏分隔状，菌丝壁厚，直径约560m，常，常 呈钝角或直角分支。在病变组织中检出形态特征符合毛霉菌菌丝特点呈钝角或直角分支。在病变组织中检出形态特征符合毛霉菌菌丝特点 的真菌是确诊毛霉菌病的金标准。的真菌是确诊毛霉菌病的金标准。 AB 图图A：病例活检组织中可见大量粗大、无：病例活检组织中可见大量粗大、无 节、呈直角分支的毛霉菌菌丝。节、呈直

4、角分支的毛霉菌菌丝。 图图B：光镜下可见粗大、无节、呈直角分：光镜下可见粗大、无节、呈直角分 支的菌丝。支的菌丝。 孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子孢子成熟后孢子囊即破裂并释放孢子。 毛霉在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。毛霉在土壤、粪便、禾草及空气等环境中存在。 在高温、高湿度以及通风不良的条件下生长良好。在高温、高湿度以及通风不良的条件下生长良好。 二、流行病学二、流行病学 由毛霉菌（由毛霉菌（mucor）引起的疾病，主要菌种为丝生）引起的疾病，主要菌种为丝生 毛霉菌毛霉菌 (M.corymbifer)可侵犯血管壁，引起血栓，可侵犯血管壁，引起血栓， 组织坏死。器官移植患者和恶性肿瘤患

5、者中的发病组织坏死。器官移植患者和恶性肿瘤患者中的发病 率约率约1%。 依据临床表现分依据临床表现分6种种 ：鼻脑型（鼻脑型（39%75%）、肺型）、肺型 （24%）、播散型（）、播散型（23%）、皮肤型（）、皮肤型（19%）、胃）、胃 肠型及单纯中枢神经系统型少见。肠型及单纯中枢神经系统型少见。 三、分类三、分类 1.鼻脑型鼻脑型：系毛霉菌从鼻腔，付鼻窦沿小血管到达脑：系毛霉菌从鼻腔，付鼻窦沿小血管到达脑 部，引起血栓及坏死。鼻脑型部，引起血栓及坏死。鼻脑型70%存在糖尿病，而糖存在糖尿病，而糖 尿病患者中的毛霉菌病尿病患者中的毛霉菌病66%表现为该型。表现为该型。 2.肺型肺型：最常见的基

6、础疾病史最常见的基础疾病史为为血液系统恶性肿瘤血液系统恶性肿瘤和和 使用糖皮质激素。使用糖皮质激素。影像学：常表现为进行性、均质性影像学：常表现为进行性、均质性 肺叶或肺段的实变，双肺多发结节，很难与其他血管肺叶或肺段的实变，双肺多发结节，很难与其他血管 侵袭性真菌感染（如曲菌）鉴别。有以下特征更倾向侵袭性真菌感染（如曲菌）鉴别。有以下特征更倾向 于毛霉菌病的诊断：伴鼻窦炎、于毛霉菌病的诊断：伴鼻窦炎、CT上超过上超过10个肺结节个肺结节 、胸腔积液以及预防性使用伏立康唑。、胸腔积液以及预防性使用伏立康唑。 三、分类三、分类 3.播散型播散型：表现为两个或以上不相邻系统受累，脑为表现为两个或以

7、上不相邻系统受累，脑为 最常见的播散部位，常迅速致死。最常见的播散部位，常迅速致死。 4. 皮肤型：切口红肿不明显；坏死组织多，呈灰黄色皮肤型：切口红肿不明显；坏死组织多，呈灰黄色 或灰黑色，主要位于腹膜外和肌层并连成片状；皮下或灰黑色，主要位于腹膜外和肌层并连成片状；皮下 脂肪可见岛状坏死灶；病变进展迅速。脂肪可见岛状坏死灶；病变进展迅速。 5.胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、胃肠道毛霉菌病，多见于回肠末端、盲肠及结肠、 食道及胃亦可累及。食道及胃亦可累及。 组织病理学和影像学特点组织病理学和影像学特点 浸润、血栓形成和坏死是其特征。浸润、血栓形成和坏死是其特征。镜下显示病变呈急

8、性炎症过镜下显示病变呈急性炎症过 程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细程，组织严重坏死、化脓，其中可见大量巨噬细胞及中性粒细 胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚胞和嗜酸性粒细胞浸润，间质纤维组织增生，毛细血管壁增厚 。病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大病变区域内包括坏死区、血管壁、血管腔和血栓内均可见大 量菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变量菌丝，但是极少见到肉芽肿，是本病的特征性改变。 影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺影像学检查可见单发或多发浸润影或结节影，部分呈间质性肺 炎或肿块样改变，单发或多发，可有

9、炎或肿块样改变，单发或多发，可有“晕轮征晕轮征”、新月征和空、新月征和空 洞。洞。 四、诊断四、诊断 确诊确诊：真菌病原学和组织病理学真菌病原学和组织病理学。 毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实毛霉菌病的最终诊断依赖于病理发现并经培养证实 ，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊，但培养的假阴性多。组织病理学或涂片常成为诊 断的唯一证据。断的唯一证据。 G试验、试验、GM试验等在毛霉菌感染时均为阴性试验等在毛霉菌感染时均为阴性。 五、预防五、预防 积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作积极治疗原发病，尽可能保护解剖生理屏障，减少不必要的侵入性操作 。已存在

10、解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保。已存在解剖生理屏障损伤或进行了必要的有创操作后，应注意积极保 护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的护并尽早恢复屏障的完整性。如尽早拔除留置的导管，缩短静脉营养的 应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免应用时间，早日转为肠内营养等；对有免疫功能抑制的患者，需促进免 疫功能的恢复。疫功能的恢复。 加强对于加强对于ICU环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消环境的监控，进行分区管理，建设隔离病房。严格执行消 毒隔离制度、无菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感毒隔离制度、无

11、菌技术操作规程、探视制度及洗手制度等，减少交叉感 染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰染的几率。对病房、仪器、管路等进行定期严格的消毒，尽可能减少灰 尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力尘，避免污水存留。此外，尚需对医护人员及病人家属加强卫生宣教力 度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。度，开展医院感染监控，了解侵袭性真菌在当地的病种及其流行状况。 推荐意见推荐意见1：预防侵袭性真菌感染（预防侵袭性真菌感染（IFI）首先要治疗原发病，尽可能保）首先要治疗原发病，尽可能保 护并早期恢复生理屏障。护并早期恢复生理屏障。(推

12、荐级别为推荐级别为E级级) 推荐意见推荐意见2：预防预防IFI需要加强需要加强ICU环境的监控。环境的监控。(推荐级别为推荐级别为E级级) 1、一般预防、一般预防 中华内科学杂志，中华内科学杂志，2007,46（11）：）：962-966. 五、预防五、预防 对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生，对于存在免疫功能抑制的患者，预防用药可以减少其尿路真菌感染的发生， 同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。同时呼吸道真菌感染和真菌血症的发生率也表现出下降趋势。 在在ICU中，以下具有免疫功能抑制的患者需要进行预防治疗，其中包括有高中，以下具有免疫功能抑制的

13、患者需要进行预防治疗，其中包括有高 危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝危因素的粒缺患者，接受免疫抑制治疗的高危肿瘤患者；具有高危因素的肝 移植和胰腺移植患者；高危的移植和胰腺移植患者；高危的HIV感染患者等。感染患者等。 对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结对于存在免疫功能抑制的患者，预防治疗应当持续到完全的免疫抑制治疗结 束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。束，或者持续到免疫抑制已经出现缓解。 推荐意见推荐意见3：对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预对于免疫功能抑制的重症患者应该进行抗真菌药物的预 防治疗。防治疗。(推

14、荐级别为推荐级别为A级级) 2、靶向预防、靶向预防 五、预防五、预防 ICU中部分患者，例如机械通气超过中部分患者，例如机械通气超过48小时，预期的小时，预期的ICU停留时间超过停留时间超过72小时；有小时；有 外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为外科吻合口漏；感染性休克患者等，均为IFI的高危人群，研究显示，靶向预防治的高危人群，研究显示，靶向预防治 疗能降低真菌感染的发生率。但疗能降低真菌感染的发生率。但2006年的年的meta分析显示，预防性用药虽然降低了分析显示，预防性用药虽然降低了 真菌感染的发生率，但是不改善预后，同时存在出现耐药和花费增加的问题。真菌感染的发生率，但是不改善预后，

15、同时存在出现耐药和花费增加的问题。 因为因为IFI的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需的预防用药存在有不可避免的副作用，过度使用又会出现耐药危险，尚需 进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。进行更大规模的实验来明确预防用药的获益人群。 推荐意见推荐意见4：对对ICU中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治中无免疫抑制的患者一般不进行抗真菌药物的预防治 疗。疗。( 推荐级别为推荐级别为C级级) 六、治疗六、治疗 首选药物：脂质两性霉素首选药物：脂质两性霉素B或两性霉素或两性霉素B：剂量迅速增至：剂量迅速增至 0.81.5mg/kg/d，症状改善后改为隔日一

16、次，总剂量通常，症状改善后改为隔日一次，总剂量通常 2.53g。 替代药物：泊沙康唑替代药物：泊沙康唑 400mg po bid 进餐时，如果不进餐进餐时，如果不进餐 则用则用200mg po qid。 控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减控制和治疗基础疾病特别是糖尿病酸中毒和中性粒细胞减 少对毛霉菌病的治疗十分重要。少对毛霉菌病的治疗十分重要。 对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。对于局限性病变者，如能承受手术，可行外科手术治疗。 有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。有研究报道免疫调节治疗也具有一定的作用。 六、治疗六、治疗 1、两性霉素、两性霉素B： 适应证

17、：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌、毛霉菌等引起的 IFI患者；患者； 药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高， 可通过胎盘屏障、血浆半衰期为可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24小时。肾脏清除很慢。小时。肾脏清除很慢。 六、治疗六、治疗 目前有目前有3种制剂，包括两性霉素种制剂，包括两性霉素B脂质复合体（脂质复合体（ABLC），两性霉素），两性霉素B胶质分胶质分 散体散体 （ABCD）和两性霉素）和两性霉素B脂质体（脂质体（L-AmB）；因其分布更

18、集中于单核）；因其分布更集中于单核-吞吞 噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉 素素B去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上去氧胆酸盐降低。抗真菌谱同上,采用脂质体技术制备，价格较昂贵。采用脂质体技术制备，价格较昂贵。 2、两性霉素、两性霉素B含脂制剂：含脂制剂： 适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的IFI患者；患者； 无法耐受传统两性霉素无法耐受传统两性霉素B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用

19、传统两 性霉素性霉素B 制剂的患者。制剂的患者。 药代动力学：非线性动力学药代动力学：非线性动力学,易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。 药物药物注意事项注意事项用法用法 二性霉素二性霉素B具有严重的肾脏毒性，需对具有严重的肾脏毒性，需对 患者进行严密的肾功能及血患者进行严密的肾功能及血 钾水平监测，应避免与其他钾水平监测，应避免与其他 肾毒性药物合用。另外，应肾毒性药物合用。另外，应 注意两性霉素注意两性霉素B在输液中的在输液中的 反应，可于静滴前给予解热反应，可于静滴前给予解热 镇痛，抗级胺药和输液中加镇痛，抗级胺药和输液中加 用小量糖皮质激素用

20、小量糖皮质激素 静脉给药，静脉给药，0.51mg/kg，开始先，开始先 以以15mg（或（或0.020.10mg/kg） 给药，视耐受情况每日或隔日增给药，视耐受情况每日或隔日增 加加5mg。避光缓慢静滴（不短于。避光缓慢静滴（不短于 6h）。可鞘内给药。）。可鞘内给药。 二性霉素二性霉素B 脂质体脂质体 该药肾毒性显著降低，输液该药肾毒性显著降低，输液 反应也大大减少，但仍需监反应也大大减少，但仍需监 测肝、肾功能测肝、肾功能 推荐剂量推荐剂量ABLC为为5mg/kg， ABCD为为34mg/kg，L-AmB为为 35mg/kg。亦主张从低剂量开。亦主张从低剂量开 始逐渐增量，缓慢滴注，如耐

21、受始逐渐增量，缓慢滴注，如耐受 性良好，滴注时间可缩短至性良好，滴注时间可缩短至1 2h。各种制剂的具体使用要求参。各种制剂的具体使用要求参 见说明书。不可鞘内给。见说明书。不可鞘内给。 六、治疗六、治疗 两性霉素两性霉素B脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多脱氧胆酸盐抗菌谱广，临床应用广范，但毒副作用多 。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝。使用过程中常出现高热、寒战、呕吐、静脉炎、低钾血症及肝 肾功能损害等毒性反应。肾功能损害等毒性反应。 两性霉素两性霉素B含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒含脂制剂注射相关并发症少，肾毒性明显降低，肝毒 性无明显差

22、异性无明显差异 。其中两性霉素。其中两性霉素B脂质体的肾毒性及注射相关并发脂质体的肾毒性及注射相关并发 症最少症最少 ，但两性霉素，但两性霉素B胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战胆固醇复合体的肾毒性发生率较高，寒战 、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素、发热等注射相关并发症的发生率也高于两性霉素B脂质体。脂质体。 两性霉素两性霉素B对器官功能的影响对器官功能的影响 六、治疗六、治疗 延长两性霉素延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应的输注时间可减少其肾毒性和相关的寒战、高热等毒性反应 。研究证实。研究证实24小时持续静脉注射或延长两性霉素小时持续静脉注射或

23、延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，脱氧胆酸盐的输注时间， 可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发生，并降低肾毒性。另外 ，两性霉素，两性霉素B脱氧胆酸盐价格便宜，因此，脱氧胆酸盐价格便宜，因此，24小时持续静脉注射两性霉素小时持续静脉注射两性霉素B 脱氧胆酸盐仍可作为治疗脱氧胆酸盐仍可作为治疗IFI的手段。的手段。 推荐意见推荐意见9：延长两性霉素延长两性霉素B脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物脱氧胆酸盐注射时间可增加患者对药物 的耐受性，减少肾毒性。的耐受性，减少肾毒性。(推荐级别为推荐级别为C级级) 器官功能障碍时两

24、性霉素器官功能障碍时两性霉素B的使用的使用 六、治疗六、治疗 应用两性霉素应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。非甾体类 抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素抗炎药、氨基糖苷类抗生素、造影剂、环孢霉素A、他克莫司等具有明、他克莫司等具有明 显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避显的肾毒性，与其合用时，可增加肾损害的危险性。另外，应尽量避 免两性霉素免两性霉素B与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞与可能存在肝功能影响的药物同时使用，以免增加肝细胞 膜的通透性，出现肝脏损害膜的通透性，出现肝脏

25、损害98。 在使用两性霉素在使用两性霉素B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血 肌酐进行性升高肌酐进行性升高(血肌酐血肌酐2.5 mg/dL)；使用糖皮质激素及抗组胺等药；使用糖皮质激素及抗组胺等药 物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量物仍出现难以耐受的注射相关副作用；使用药物总量500mg时仍无时仍无 效时，应考虑换药。效时，应考虑换药。 六、治疗六、治疗 使用两性霉素使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复，出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后逐渐恢复， 永久性的肾功能衰竭少见。两性霉素永久性的肾功能衰

26、竭少见。两性霉素B的肾毒性与给药剂量呈正相关。的肾毒性与给药剂量呈正相关。 肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素肾功能损害大多发生在大剂量使用两性霉素B后后(总剂量大于总剂量大于4g)。多项。多项 研究显示，应用不同剂量的两性霉素研究显示，应用不同剂量的两性霉素B脂质体治疗脂质体治疗IFI，疗效并无显著，疗效并无显著 差异，但两性霉素差异，但两性霉素B脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率脂质体剂量越大，肾功能损害及低钾血症的发生率 越高。一般认为两性霉素越高。一般认为两性霉素B脂质体脂质体35mg/kg/d较为适宜，不宜进一步较为适宜，不宜进一步 增加用药剂量。增加用药剂量。 两性霉

27、素两性霉素B含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。含脂制剂蛋白结合率高，血液滤过时不需调整剂量。 六、治疗六、治疗 药物名称药物名称CVVHCVVHD或或CVVHDF 两性霉素两性霉素B B 两性霉素两性霉素B B脱氧胆酸盐脱氧胆酸盐 两性霉素脂质复合体两性霉素脂质复合体 两性霉素两性霉素B B脂质体脂质体 0.41.0mg/kg q12h 0.41.0mg/kg q12h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h 35mg/kg q24h CVVH、CVVHD或或CVVHDF时两性霉素时两性霉素B的剂量调整的剂量调整 注：CVVH：连续静脉一静脉血液滤过；CVVHD：连续静脉一静脉血液 透析；CVVHDF：连续静脉一静脉血液透析滤过；CVVH、CVVHD或 CVVHDF时，置换液、透析液均为1 Lh。 六、治疗六、治疗 有些有些IFI的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的的情况尚需进行外科手术治疗，如曲霉肿，外科摘除是明确的 治疗方法；治疗方法； 对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在对于鼻窦感染的治疗应该联合药物和外科方法，外科清创术和引流在 治疗中十分重要；治疗中十分重要； 对于心内膜炎患者应进行心脏瓣膜置换手术，并且术后要实施药物治