医学免疫学：第十章 细胞因子

1、第十章第十章 细胞因子细胞因子 本章教学大纲本章教学大纲 1 1. . 掌握掌握 细胞因子的概念、细胞因子的共同特性细胞因子的概念、细胞因子的共同特性、 分类。分类。 2 2. . 熟悉熟悉 几种几种重要细胞因子的重要细胞因子的主要分泌细胞和生主要分泌细胞和生 物物 学活性。学活性。 3 3. . 了解了解 细胞因子受体家族，细胞因子与临床。细胞因子受体家族，细胞因子与临床。 细胞因子用于免疫治疗有何优势和局限性？细胞因子用于免疫治疗有何优势和局限性？ 2013 Dendreon Corporation. All rights reserved. March 2013. 前前 言言 细胞因子细

2、胞因子(cytokine(cytokine，CK)CK)是一类由细胞产生是一类由细胞产生 的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。的、具有多种生物学功能的小分子多肽或糖蛋白。 第一节第一节 细胞因子的共同特点细胞因子的共同特点 一、一般特点一、一般特点 低分子量低分子量(6(660kDa)60kDa) 多数为单体分子，少数细胞因子为双体。多数为单体分子，少数细胞因子为双体。 细胞因子与相应受体具有较高的亲和力，在细胞因子与相应受体具有较高的亲和力，在1010- - 1515 1010-9 -9M M的浓度范围内即可发挥其生物学作用 的浓度范围内即可发挥其生物学作用。 细胞因子通过受体发挥生

3、物学作用细胞因子通过受体发挥生物学作用 二、作用方式二、作用方式 一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞在不一种细胞因子可由多种细胞产生，一种细胞在不 同条件下可以合成和分泌不同的细胞因子。同条件下可以合成和分泌不同的细胞因子。 细胞因子通过以下方式发挥效应：细胞因子通过以下方式发挥效应： 自分泌自分泌（autocrine)autocrine) 旁分泌旁分泌（paracrine)paracrine) 内分泌内分泌（endocrineendocrine） IL-2 IL-2 TNF TGF 细胞因子以自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥作用细胞因子以自分泌、旁分泌和内分泌方式发挥作用 三、作用的共同特

4、点三、作用的共同特点 多效性多效性(pleiotropy)(pleiotropy) 重叠性（重叠性（redundancyredundancy） 协同性协同性(synergy)(synergy) 拮抗性拮抗性(antagonism)(antagonism) 众多细胞因子在机体内共同存在，相互促进或抑众多细胞因子在机体内共同存在，相互促进或抑 制，形成复杂的细胞因子调节网络。制，形成复杂的细胞因子调节网络。 多效性多效性 重叠性重叠性 协同性协同性 拮抗性拮抗性 细胞因子作用的共同特点细胞因子作用的共同特点 细胞因子网络细胞因子网络 第二节第二节 细胞因子的分类及其生物学功能细胞因子的分类及其生物

5、学功能 根据细胞因子功能不同，可分为根据细胞因子功能不同，可分为： 白细胞介素白细胞介素(interleukin(interleukin，IL)IL) 干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN) 肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor(tumor necrosis factor，TNF)TNF) 集落刺激因子集落刺激因子(colony-stimulating factor(colony-stimulating factor，CSF)CSF) 趋化性细胞因子趋化性细胞因子(chemokines)(chemokines) 生长因子生长因

6、子(growth factor(growth factor，GFGF） 一、白细胞介素一、白细胞介素(interleukin(interleukin，IL)IL) 最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用最初是指由白细胞产生又在白细胞间发挥作用 的细胞因子，但后来发现白细胞介素也可以由白细的细胞因子，但后来发现白细胞介素也可以由白细 胞以外的细胞产生。胞以外的细胞产生。 目前已正式命名的白细胞介素有目前已正式命名的白细胞介素有IL-1IL-1IL-31IL-31。 名称名称主要产生细胞主要产生细胞主要功能主要功能 IL-IL-、 单核单核- -巨噬细胞、巨噬细胞、 内皮细胞内皮细胞 发热、激活

7、发热、激活T T细胞、激活巨噬细胞细胞、激活巨噬细胞 IL-2IL-2活化活化T T细胞细胞T T、NKNK、B B细胞增殖细胞增殖 IL-4IL-4活化活化T T细胞细胞B B细胞激活、增殖、分化、细胞激活、增殖、分化、IgIg产生，产生， IgEIgE类别转换，抑制类别转换，抑制Th1Th1细胞细胞 IL-6IL-6单核单核- -巨噬细胞、巨噬细胞、T T细细 胞、内皮细胞胞、内皮细胞 T T、B B细胞增殖分化细胞增殖分化 急性期蛋白产生急性期蛋白产生 IL-10IL-10活化活化T T细胞、细胞、 巨噬细胞巨噬细胞 抑制巨噬细胞产生炎症因子，抑制巨噬细胞产生炎症因子， 抑制抑制Th1T

8、h1应答应答 IL-12IL-12单核单核- -巨噬细胞、巨噬细胞、 B B细胞细胞 激活激活NKNK细胞；细胞； 诱导诱导Th0Th0细胞向细胞向Th1Th1细胞分化；细胞分化； 增强增强CTLCTL杀伤活性；杀伤活性； 抑制抑制Th0Th0细胞向细胞向Th2Th2细胞分化。细胞分化。 几种白细胞介素的主要功能几种白细胞介素的主要功能 二、二、干扰素干扰素(interferon(interferon，IFN)IFN) 根据来源、结构和生物学功能不同将其分为两型：根据来源、结构和生物学功能不同将其分为两型： 类型类型名称名称产生细胞产生细胞功能功能 I I型型 IFN-IFN-白细胞白细胞 又

9、称抗病毒干扰又称抗病毒干扰 素，生物活性以抗病素，生物活性以抗病 毒为主。毒为主。 IFN-IFN-成纤维细胞成纤维细胞 IIII型型IFN-IFN- 活化的活化的T T细胞和细胞和 NKNK细胞细胞 又称免疫干扰素，又称免疫干扰素， 具有较强的免疫调节具有较强的免疫调节 作用作用 （一）（一） 型干扰素（抗病毒干扰素）型干扰素（抗病毒干扰素） 具有广谱抗病毒活性，对多种病毒如具有广谱抗病毒活性，对多种病毒如DNADNA病毒病毒 和和RNARNA病毒均有抑制作用；病毒均有抑制作用； 还具有免疫调节作用，促进还具有免疫调节作用，促进MHCMHC类分子表达。类分子表达。 （二）二） 型干扰素（免疫

10、干扰素或型干扰素（免疫干扰素或IFN-IFN- ） 增强固有性免疫应答作用：增强固有性免疫应答作用： 增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力；使巨增强中性粒细胞和巨噬细胞的吞噬能力；使巨 噬细胞表达噬细胞表达MHCMHC类分子，增强其抗原提呈能力；活类分子，增强其抗原提呈能力；活 化化NKNK细胞。细胞。 增强适应性免疫应答作用：增强适应性免疫应答作用： 能增强能增强Th1Th1细胞的活性，从而增强细胞免疫功能。细胞的活性，从而增强细胞免疫功能。 然而，对然而，对Th2Th2细胞的增殖有抑制作用，从而抑制体液细胞的增殖有抑制作用，从而抑制体液 免疫功能。免疫功能。 三、三、肿瘤坏死因子肿瘤坏死因子

11、(tumor necrosis factor(tumor necrosis factor，TNF)TNF) 分类分类: : TNF- TNF-a a：由活化的单核：由活化的单核- -巨噬细胞产生。巨噬细胞产生。 TNF- TNF-：由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生，：由抗原或丝裂原刺激的淋巴细胞产生， 又称淋巴毒素又称淋巴毒素(lymphotoxin, LT)(lymphotoxin, LT) 。 功能：功能： TNF TNF对肿瘤细胞具有杀伤作用；对肿瘤细胞具有杀伤作用； 参与某些炎症反应的过程；参与某些炎症反应的过程； TNFTNF还具有免疫调节作用，促进还具有免疫调节作用，促进T T细胞

12、和细胞和B B细胞增殖。细胞增殖。 肿瘤坏死因子与炎症反应肿瘤坏死因子与炎症反应 四、集落刺激因子四、集落刺激因子(colony- stimulating (colony- stimulating factorfactor，CSF)CSF) 是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶是指能够刺激多能造血干细胞和不同发育分化阶 段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相段的造血祖细胞增殖分化，在半固体培养基中形成相 应细胞集落的细胞因子。应细胞集落的细胞因子。 CSFCSF分类：分类： 干细胞因子干细胞因子(SCF)(SCF) 粒细胞集落刺激因子粒细胞集落刺激因子(G-CSF)(G-CSF)

13、 巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)(M-CSF) 粒细胞粒细胞- -巨噬细胞集落刺激因子巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)(GM-CSF) 多重集落刺激因子多重集落刺激因子(multi-CSF,(multi-CSF,又称又称IL-3)IL-3) 红细胞生成素红细胞生成素(EPO)(EPO) 血小板生成素血小板生成素(TPO)(TPO) 五、趋化性细胞因子五、趋化性细胞因子(chemokines)(chemokines) 是对免疫细胞具有趋化作用的细胞因子统称。是对免疫细胞具有趋化作用的细胞因子统称。 根据近氨基端的半胱氨酸的位置、排列顺序和数根据近氨基端的半胱氨酸的位置

14、、排列顺序和数 量，分为四个亚族：量，分为四个亚族： CXC CXC亚家族：亚家族：IL-8IL-8 CC CC亚家族：单核细胞趋化蛋白亚家族：单核细胞趋化蛋白1 1（MCP-1MCP-1） C C亚家族亚家族 CX3C CX3C亚家族亚家族 趋化因子亚家族趋化因子亚家族 IL-8IL-8对中性粒细胞的趋化作用对中性粒细胞的趋化作用 六、生长因子六、生长因子(growth factor(growth factor，GF)GF) 是具有刺激细胞生长作用的细胞因子是具有刺激细胞生长作用的细胞因子 转化生长因子转化生长因子- - (TGF- (TGF-) ) 主要由活化的主要由活化的T T细胞或细胞

15、或B B细胞产生，多数肿瘤细胞产生，多数肿瘤 细胞也可产生细胞也可产生TGF-TGF-。 免疫调节功能：免疫调节功能： 抑制免疫活性细胞的增殖抑制免疫活性细胞的增殖 抑制淋巴细胞的分化抑制淋巴细胞的分化 抑制细胞因子产生抑制细胞因子产生 细胞因子总结细胞因子总结 Th1Th1型细胞因子型细胞因子: IL-2: IL-2、IFN-IFN- 、TNF-TNF- Th2Th2型细胞因子型细胞因子: IL-4: IL-4、IL-5IL-5、IL-10IL-10 巨噬细胞产生的细胞因子巨噬细胞产生的细胞因子: TNF: TNFa a、IL-1IL-1、IL-6IL-6、 IL-8 IL-8、IL-12I

16、L-12 抗病毒作用抗病毒作用: IFN-: IFN-a/ba/b 炎症性细胞因子炎症性细胞因子: TNF: TNF、IL-1IL-1、IL-6IL-6、IL-8IL-8 具有系统效应的细胞因子具有系统效应的细胞因子: IL-1: IL-1、IL-6IL-6、TNF TNF 具有免疫抑制作用的细胞因子具有免疫抑制作用的细胞因子: IL-10: IL-10、TGF-TGF- 第三节第三节 细胞因子受体细胞因子受体 细胞因子发挥生物学功能是通过与靶细胞膜细胞因子发挥生物学功能是通过与靶细胞膜 表面的受体相结合，将信号传递到细胞内部，引表面的受体相结合，将信号传递到细胞内部，引 起细胞基因转录的变化

17、而发挥作用的。起细胞基因转录的变化而发挥作用的。 细胞因子受体除了以膜结合形式存在外，还细胞因子受体除了以膜结合形式存在外，还 以可溶性细胞因子受体形式存在于体液中。以可溶性细胞因子受体形式存在于体液中。 一、膜型细胞因子受体家族的分类一、膜型细胞因子受体家族的分类 根据根据胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征，胞膜外区氨基酸序列的同源性和结构特征， 细胞因子受体可分为五个超家族细胞因子受体可分为五个超家族 （一）（一）型细胞因子受体型细胞因子受体 （二）（二）型细胞因子受体型细胞因子受体 （三）（三）型细胞因子受体型细胞因子受体 （四）（四）型细胞因子受体型细胞因子受体 （五）趋化性细胞因子

18、受体家族（五）趋化性细胞因子受体家族 二、细胞因子受体中的共同链二、细胞因子受体中的共同链 大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚大多数细胞因子受体是由两个或两个以上的亚 单位组成。单位组成。 某些细胞因子受体可共用一条受体亚单位，此某些细胞因子受体可共用一条受体亚单位，此 亚单位参与多个受体信号传导，称为共同链。如亚单位参与多个受体信号传导，称为共同链。如IL-IL- 2R2R链。链。 三、可溶性细胞因子受体三、可溶性细胞因子受体 （soluble soluble cytokine recetorcytokine recetor） 可溶型细胞因子受体可作为相应细胞因子的可溶型细胞因子受体可作为相应细胞因子的 运载体，也可与相应的膜型受体竞争配体而起到抑运载体，也可与相应的膜型受体竞争配体而起到抑