惰性淋巴瘤治疗进展课件

1、惰性淋巴瘤治疗进展1 惰性淋巴瘤治疗进展2 惰性淋巴瘤的判定标准： 1.自然病程相对较长；自然病程相对较长； 2.对化疗敏感性差。对化疗敏感性差。 惰性淋巴瘤治疗进展3 表1 NHL国际预后指数 IPI - 指标 0分 1分 - 年龄 60岁 60岁 体力状态 0或1 2、3、4 Ann Arbor分期 或 或 血清LDH 正常 高于正常 结外受累部位数 2个部位 2个部位 - 惰性淋巴瘤治疗进展4 惰性淋巴瘤的种类: 滤泡中心型淋巴瘤； 小淋巴细胞型淋巴瘤； 边缘区B细胞淋巴瘤； 套细胞淋巴瘤？ 惰性淋巴瘤治疗进展5 惰性淋巴瘤的种类: B-Cell nSmall lymphocytic/C

2、LL nLymphoplamacytic nFollicular, any type nMarginal Zone MALT nodal(monocytoid) splenic T-Cell Mycoses fungoides Anaplastic large cell,cutaneous T-cell granular lymphocytic leukemia 惰性淋巴瘤治疗进展6 Indolent Lymphoma: Clinical findings SLL FL LPL MZL Age (median,y) 65 59 63 60 M:F 2:1 1:1.7 1:1 1:1 Frequ

3、ency(%) 5 33 1-2 5 Stage advanced(%) 90 90 100 25 Marrow positive(%) 95 40 95 20 IgM paraprotein(%) 1-2 0 80-90 5 惰性淋巴瘤治疗进展7 Indolent Lymphoma: Immunophenotyping SLL FL LPL MZL MCL Surf Ig + + +IgM + + Cyclin D1 - - - - + CD5 + - - - + CD10 - + - - - CD19 + + + + + CD20 + + + + + CD22 + + + CD23 + -

4、 + - + 惰性淋巴瘤治疗进展8 治疗目的: n提高生活质量，（缓解、消除临床症 状 。） n延长生存时间。 惰性淋巴瘤治疗进展9 治疗策略一：治疗策略一：“随访，不治疗随访，不治疗” n惰性淋巴瘤的患者通常发病时年龄大， 对于诊断时无临床症状、肿瘤负荷小的 患者可以采取“随访，暂不治疗” （watch and wait）的观望策略。 n这一选择的主要依据是：常规化疗无法 彻底治愈惰性淋巴瘤。 惰性淋巴瘤治疗进展10 治疗策略二：姑息性放化疗治疗策略二：姑息性放化疗 众多研究已经证实，或期的惰性淋巴 瘤患者给予受累部位的放疗后，5年无病 生存率可达35%40%，虽然仍有部分 患者此后复发，但

5、大部分患者可能已治 愈。 惰性淋巴瘤治疗进展11 治疗策略二：姑息性放化疗治疗策略二：姑息性放化疗 单药化疗：单药化疗： 苯丁酸氮芥：4-6mg/d，服2-3周，间歇2-3周 CXT：150-200 mg/d，服5-7天，间歇2-3周 Pred：提高疗效 合并溶贫或血小板减少 惰性淋巴瘤治疗进展12 Fludarabine Alone 参考文献 病例数 先前治疗 CR CR+PR Tondini, 2000 54 1 48 68 Falkson,1996 21 1-2 33 62 Moskowitz,1994 32 2 6 50 Hiddermann,1993 38 3(1-11) 13 31

6、 Pigaditou,1993 45 3(1-7) 9 44 Redman,1992 38 3(1-4) - 55 Leiby,1987 25 2.6 4 32 Fludara: 25mg/m2/d, VD 5d; 1/4W 惰性淋巴瘤治疗进展13 治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗 nCHOP/CHOPE/CHOP-B组成： CTX：800-1200mg，d1 EPI：80-120mg， d1 VCR：2mg， d1 Pred：1mg/kg/d， d1-5 uVP16/VM26：100mg/d，d3-5 uBlem：10-15mg， d1 惰性淋巴瘤治疗进展14 治疗策

7、略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗 nProMACE-CytoBOM etc组成 CTX: 650mg/m2 d1 Doxorubicin: 25mg/m2 d1 VP16: 120mg/m2 d1 Pred: 60mg/m2 d1-14 Ara-C: 300mg/m2 d8 Bleomycin: 5U/m2 d8 VCR: 1.4mg/m2 d8 MTX: 120 mg/m2 d8 Calcium folinate: 25mg/m2 q6hX6 惰性淋巴瘤治疗进展15 治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗 nProMACE-CytoBOM “ WHO” 复

8、发的 一线治疗后耐药的 治疗过程中病理类型转变的 惰性淋巴瘤治疗进展16 治疗策略三：常规剂量联合化疗治疗策略三：常规剂量联合化疗 患者和方法：患者和方法：复发或难治的惰性淋巴瘤患者51例。 治疗方案治疗方案: 氟达拉宾25mg/m2/d,静注，d13；米托蒽醌10 mg/m2,静注， d1；地塞米松20 mg/d，静注或口服，d15。1/4W，最多给予8 个疗程。加用SMZco.预防卡氏肺囊虫。 结果：结果：24例（47%）CR和24例（47%）PR。CR者中位无病生存时间为 21个月，而PR者仅9个月。即使在老年患者、LDH升高或2微球蛋 白升高以及先前接受过多疗程治疗者，FND也有显著疗

9、效。 主要的毒副反应主要的毒副反应: 骨髓抑制和感染，其它毒副作用轻微。有12%的化疗 周期并发感染，其中约半数的感染被证实或怀疑为机会性感染，包 括8例皮肤带状疱疹及2例被确诊为卡氏肺囊虫。 Peter McLaughlin, et al. JClin. Oncol 14：1262-1268. 1996 F N D 惰性淋巴瘤治疗进展17 Fludarabine Combined 参考文献参考文献 病例病例 治疗方案治疗方案 先前先前 CR CR+PR 数数 治疗治疗 Hochster, 1994 27 Flu 20mg/m2/d 5d 1/4w 无无 89 100 CTX 600-1000

10、mg/m2 d1, 1/3-4W Lazzariono,1999 25 Flu 25mg/m2/d 3d 有有 32 72 CTX 350mg/m2/d 3d Dex 20mg/d 3d, 1/4W Bocchia,1999 30 Flu 15mg/m2/d 4d 无无 50 85 Epi 60mg/m2 d1 CTX 250mg/m2/d 4d 1/3-4W 惰性淋巴瘤治疗进展18 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: WHO Agae 60 Normal organ function Good performan

11、ce status 惰性淋巴瘤治疗进展19 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: WHEN First remission First or subsequent relapse Up-front transplantation 惰性淋巴瘤治疗进展20 ASCT治疗复发的滤泡性淋巴瘤 Ref n SC source purging TBI DFS(years)% OS (years)% Freedman 153 BM + + 42(8) 66(8) Apostolidis 99 BM + + not done 45(

12、5) Schouten 92 BM +/- +/- 52(5) not done Brice 83 BM/PB - +/- 42(5) 58(5) Bierman 100 BM/PB - +/- 44(4) 65(4) Rohatiner 121 BM + + 55(4) 70(4) Weaver 59 PB - - 32(3.5) 57(3.5) Bastion 60 PB - +/- 53(2) 66(2) Schouten 89 BM/PB +/- + not done 80(2) 惰性淋巴瘤治疗进展21 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干

13、细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW High dose regimens: TBI+CTX+/-VP16： TBI:分次，总剂量12Gy。（设施、后遗症） 单纯化疗：CBV，BEAM，ICE 惰性淋巴瘤治疗进展22 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Hematopoietic stem-cell sources： BMT 和PBSCT 比较，FFS、OS无显著差别。 近年PBSCT多于BMT是因为前者采集干细胞 更容易，而且移植后造血恢复更快。 惰性淋巴瘤治疗进展23 治疗策略四：治疗策略四： 致死

14、剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Impact of ex vivo purging or CD34+ selection: FL确诊时BM侵犯 80%，PCR检测FL复发时BCL2重排 100%。 尚无结果证实净化可提高CR或OS。 净化的最佳监测指标：PCR检测BCL2重排阴性。 惰性淋巴瘤治疗进展24 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n自体造血干细胞移植: HOW Improvement of ex vivo purging methods: 化疗药物：CTX衍生物、A

15、ra-C、VP16。 单抗+磁珠+磁场。（2-3 log） 单抗+重力珠。（简单、快速、高效：4 log） 惰性淋巴瘤治疗进展25 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n异基因造血干细胞移植 优点： 移植物中无肿瘤细胞。 移植物抗肿瘤效应（GVL）。 缺点： 移植后并发症（GVHD等）多。 移植相关死亡率高。 惰性淋巴瘤治疗进展26 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n异基因造血干细胞移植 IBMTR：113例，50个移植中心。 HLA配型相合的同胞兄妹供髓。 TBI 82%，CS

16、A 74%。 3年DFS：50%， 复发率：16%， 移植相关死亡率：40% 惰性淋巴瘤治疗进展27 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植 (mini)：WHO Sibling donor Age65 years Relapsed disease 2nd or 3rd relapse 1st relapse with response duration 1 years 1st relapse in failure after 3-4 salvage chemotherapy cycles Re

17、lapse after ASCT Primary refractory disease 惰性淋巴瘤治疗进展28 治疗策略四：治疗策略四： 致死剂量放化疗结合造血干细胞移植致死剂量放化疗结合造血干细胞移植 n非清髓性造血干细胞移植非清髓性造血干细胞移植 (mini)：结果：结果 MD Anderson Cancer Center： 10 例例 惰性淋巴瘤，惰性淋巴瘤， 中位年龄中位年龄 50 岁，岁， 毒性小，无移植相关死亡。毒性小，无移植相关死亡。 惰性淋巴瘤治疗进展29 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 nCD20单克隆抗体(美罗华) 惰性淋巴瘤治疗进展30 美罗华清除淋巴细胞的机制

18、美罗华清除淋巴细胞的机制 恶性恶性B细胞细胞 2. 补体补体 系统系统 1. ADCC 3. 诱导细胞调亡诱导细胞调亡 惰性淋巴瘤治疗进展31 + + 惰性淋巴瘤治疗进展32 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n单克隆抗体(美罗华) n用法：单用或联合用药（化疗、干扰素、生长因子） n剂量：375mg/m2500mg/m2 每疗程4次、6次、8次。 n时机：早期诱导治疗、维持治疗：q6m4 惰性淋巴瘤治疗进展33 单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤：单药治疗复发、耐药的低度恶性或滤泡型淋巴瘤： 166例，CD20+， 78%为晚期病例 （/） 美罗华：375mg/m2， 1/w

19、（第1，8，15， 22天） Journal of Clinical Oncology. Vol 16 No 8,1998; P2825 惰性淋巴瘤治疗进展34 美罗华治疗的副反应 所有不良反应 87% 发热发热 49% 寒战寒战 32% 衰弱衰弱 16% 头痛头痛 14% 咽痛咽痛 6% 腹痛腹痛 6% 低血压低血压 10% 恶心恶心 18% 白细胞减少白细胞减少 11% 血小板减少血小板减少 8% 血管性水肿血管性水肿 13% 瘙痒瘙痒 10% 惰性淋巴瘤治疗进展35 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n细胞因子细胞因子(干扰素干扰素) COPP COPP+IFN P值值 例数例数

20、 27 28 总有效率总有效率 20（74%） 24（86%） CR 16（59%） 20（71%） PR 4 （15%） 5（18%） 7年生存率年生存率 74% 72% 0.2 CR者者7年年EFS 70% 100% 0.01 IFN-用法：第用法：第28天起，天起，5MU，3/W4W 患者均为滤泡性淋巴瘤，患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。为晚期病例。 Neri N et al, J. Hematother Stem Cell Res. 2001(10):669-74 惰性淋巴瘤治疗进展36 治疗策略五：生物治疗治疗策略五：生物治疗 n细胞因子细胞因子(干扰素干扰素) CVP CVP+IFN P值值 例数例数 120 122 5年生存率年生存率 70% 70% TTF 87周周 132周周 0.05 IFN-用法：用法：3MU，3/W1年年 患者均为滤泡性淋巴瘤，患者均为滤泡性淋巴瘤，91%为晚期病例。为晚期病例。 TTF: time to treatment failure. Hagenbeek et al, J. Clin. Oncol. 1998(16):41 惰性淋巴瘤治疗进展37 美罗华联合干扰素治疗NHL Cycle 1 Cycle 2 Observ