钙通道阻滞药ppt

1、复习生理知识复习生理知识 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 -定义（熟悉）定义（熟悉） -分类（了解）分类（了解） -作用方式（自学）作用方式（自学） -作用及应用作用及应用（掌握）（掌握） 第第21章章 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 钙拮抗药钙拮抗药 (calcium channel blockers/calcium antagonists) P201 Ca+ 3Na+ 1Ca+ Ca+ Na+ Ca+ Ca+ VOC Ca+ ROC Ca+ Na+ Ca+ MTO SR Ca+ Ca+ ATP In principle, all these Ca+ sites are candidates for i

2、nteractions with specific categories of drugs, but, in practice, the availability of therapeutically useful agents is thus far confined to blockers of voltage-gated Ca+ channels (VOC). Two question 1.钙通道阻滞药的定义？钙通道阻滞药的定义？ 2.VOC阻断后会影响细胞的哪些功能阻断后会影响细胞的哪些功能? 21 Mediate Ca2+ influx in response to membrane

3、 depolarization Gene expression NeurotransmissionSecretion Contraction Regulation of intracellular processes Question 1.根据钙通道阻滞药的概念，能否推出其药理根据钙通道阻滞药的概念，能否推出其药理 效应包括哪些方面？效应包括哪些方面？ 2.VOC是否存在亚型？是否存在亚型？ L N T P Q R 根椐其电导值及动力学特性根椐其电导值及动力学特性 电压依赖的钙通道电压依赖的钙通道 电压依赖的钙通道的亚型电压依赖的钙通道的亚型 不同亚型不同亚型的的VOC分布的分布的主要部位、功

4、能主要部位、功能存在一定存在一定差异差异 Cardiac action potential generation and propagation (AV-conduction) Excitation-contraction coupling in the heart Regulation of pacemaker activity Vascular contraction Cardiac cells rely on L-type Ca2+ channels for contraction and for the upstroke of the AP in slow response cells

5、 Contractile Cells (atria, ventricle) L-Type Ca2+ Ca2+Ca2+ Slow Response Cells (SA node, AV node) L-Type Ca2+ Ca2+ Vascular smooth muscle relies on Ca2+ influx through L-type Ca2+ channels for contraction (graded, Ca2+ dependent contraction) L-Type Ca2+ N-type and P-type Ca2+ channels mediate neurot

6、ransmitter release in neurons postsynaptic cell Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Ca2+ Myofibril Plasma membrane Transverse tubule Terminal cisterna of SR Tubules of SR TriadTSR Skeletal muscle relies on intracellular Ca2+ for contraction 通过对通过对VOC的作用分析：的作用分析： 选择性阻断选择性阻断L型型钙通道钙通道 引起心脏及平滑肌方面的作用引起心脏及平滑肌方面的作用 L型是型是

7、传导的主要通道传导的主要通道 Question 目前的钙通道阻滞剂有目前的钙通道阻滞剂有哪些类别哪些类别？ 选择性选择性阻滞电压依赖钙通道，抑制细胞阻滞电压依赖钙通道，抑制细胞外外Ca2+内内 流流，降低细胞内，降低细胞内Ca2+浓度，浓度，影响细胞功能影响细胞功能的药物。的药物。 【钙通道阻滞药的定义】【钙通道阻滞药的定义】 钙通道阻滞药钙通道阻滞药 【分类】【分类】 根据根据电压依赖性钙通道电压依赖性钙通道的亚型的选择性不同分类的亚型的选择性不同分类 L选择性选择性非选择性非选择性 1.选择性选择性L型钙通道的阻滞药型钙通道的阻滞药根据其化学结构特点根据其化学结构特点 苯并噻氮卓类苯并噻氮

8、卓类 苯烷胺类苯烷胺类 二氢吡啶类二氢吡啶类 硝苯地平硝苯地平 nifeidipine 氨氯地平氨氯地平 amlodipine 尼莫地平尼莫地平 nimodipine diltiazem 克仑硫卓克仑硫卓 clentiazem 二氯呋利二氯呋利 diclofurine 维拉帕米维拉帕米 verapamil 加洛帕米加洛帕米 噻帕米噻帕米 对血管选择性对血管选择性高高 对心脏抑制对心脏抑制强强 较较强强心脏抑制心脏抑制 2.2.非选择性钙通道阻滞药非选择性钙通道阻滞药 氟桂利嗪、普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林等氟桂利嗪、普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林等 二、钙通道阻滞药的作用机制二、钙通道阻滞药的作

9、用机制( (了解了解) ) 硝苯地平硝苯地平 维拉帕米维拉帕米 维拉帕米维拉帕米 细胞细胞膜内侧膜内侧 阻断钙通道阻断钙通道 作用强弱作用强弱 通道的通道的开放频率开放频率 取决于取决于 （具有（具有频率依赖性频率依赖性） 开放频率（心率）开放频率（心率）越快越快 阻断作用越强阻断作用越强 室上性心动过速室上性心动过速 治疗治疗 减慢传导减慢传导 硝苯地平硝苯地平 细胞细胞膜外侧膜外侧 阻断钙通道阻断钙通道 抑制通道的抑制通道的失活态失活态基本基本无无频率依赖性频率依赖性 电压依赖性电压依赖性 有利于有利于 其血管选择性其血管选择性 尤其是尤其是病变血管病变血管 【药理作用】【药理作用】 1.

10、1.心脏心脏 Ca2+i 阻断阻断心肌细胞心肌细胞膜钙通道膜钙通道 Ca2+ i阻断阻断VSMC膜钙通道膜钙通道 反射性交感反射性交感N兴兴奋奋 负性负性肌力作用肌力作用 血压血压 正性肌力正性肌力 苯烷胺类苯烷胺类 苯并噻氮卓类苯并噻氮卓类 强强 弱弱 强强 二氢吡啶类二氢吡啶类 弱弱 弱正性肌力弱正性肌力负性肌力负性肌力 整体效应整体效应 整体效应整体效应 直接效应直接效应 高高 低低 特点：因特点：因药物种类药物种类不同不同而而作用强度不同作用强度不同。 苯烷胺类和地尔硫卓类表现为苯烷胺类和地尔硫卓类表现为负性肌力作用负性肌力作用， 且苯烷胺类且苯烷胺类( (维拉帕米维拉帕米) )硫氮卓

11、类硫氮卓类( (地尔硫卓地尔硫卓) ) 二氢吡啶类（硝苯地平）二氢吡啶类（硝苯地平） 对对血管平滑肌血管平滑肌选择性较高选择性较高BPBP明显明显反射性反射性 交感交感N兴奋兴奋弱弱正性正性肌力作用肌力作用 1. Sinoatrial (SA) node 3. Atrioventricular (AV) node 4. AV bundle (Bundle of His) RV 5. Right and left bundle branches 6. Purkinje fibres 2. Internodal pathways 2)2)负性频率和负性传导作用负性频率和负性传导作用 传导速度传导速

12、度 延长延长ERP 心率心率自律性自律性 消除消除折返激动折返激动 室上性心律失常室上性心律失常 （维拉帕米地尔硫卓）（维拉帕米地尔硫卓） 窦房结窦房结 房室结房室结 二氢吡啶类二氢吡啶类 反射性交感反射性交感N兴奋兴奋心率心率 钙超载所致钙超载所致一过性一过性a+内内 流流迟后除极迟后除极心律失常心律失常 禁用禁用 治疗治疗 Reentrant Circuits 折返折返 (reentry)是指一次冲动下传后，又可顺着是指一次冲动下传后，又可顺着另另 一环形通路一环形通路折回折回，再次兴奋再次兴奋原已兴奋过的心肌。原已兴奋过的心肌。 正常正常 单向传导阻滞单向传导阻滞 逆向传导逆向传导 建立

13、折返环路建立折返环路 传导系统传导系统 早后除极早后除极 迟后除极迟后除极 发生在复极发生在复极未完成未完成时，多为第时，多为第2， 3期，由期，由Ca2+内流内流引起。引起。 出现在舒张早期，出现在舒张早期，Cell内内Ca2+超负载超负载，引起短引起短 暂暂Na+内流内流引起的。引起的。 心率过速，心肌缺氧，心率过速，心肌缺氧， Cell内内Ca2+超载，超载， Cell 内内K+过低，儿茶酚胺，洋地黄是诱发因素。过低，儿茶酚胺，洋地黄是诱发因素。 3)3)保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 剂量依赖性地剂量依赖性地抗氧化作用抗氧化作用减少细胞内减少细胞内Ca2+ 减轻细胞内减轻细胞内钙超载

14、钙超载 对心肌对心肌细胞的损伤细胞的损伤 保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 心肌缺血再灌注心肌缺血再灌注 可逆性心功能损害可逆性心功能损害 缓解缓解 4 4）逆转心室肥厚）逆转心室肥厚 减少减少内源性生长因子内源性生长因子的的释放释放 改善舒张功能改善舒张功能预防或改善器官损伤预防或改善器官损伤 逆转逆转左室肥厚左室肥厚 如维拉帕米和氨氯地平如维拉帕米和氨氯地平 2.2.平滑肌平滑肌 血管平滑肌血管平滑肌 肌浆网发育较差肌浆网发育较差 血管收缩取决于外血管收缩取决于外Ca2+内流内流 对钙通道阻滞药的作用很敏感对钙通道阻滞药的作用很敏感 外外Ca2+内流内流钙通道阻滞药钙通道阻滞药血管舒张血管

15、舒张 特点特点 主要舒张主要舒张A A，以，以冠脉冠脉较敏感较敏感 大的大的输送输送血管血管 小的小的阻力阻力血管血管 解除冠脉痉挛解除冠脉痉挛 冠脉流量冠脉流量 侧支循环量侧支循环量 后负荷后负荷 心肌耗氧量心肌耗氧量 对对痉挛血管痉挛血管作用作用显著显著 脑血流量脑血流量尼莫地平可明显尼莫地平可明显舒张脑血管舒张脑血管 二氢吡啶类明显二氢吡啶类明显 缺血区缺血区 供血供氧供血供氧 血压血压 2)2)其他平滑肌其他平滑肌 舒张舒张 支气管平滑肌支气管平滑肌明显明显 胃肠道胃肠道 输尿管输尿管 子宫平滑肌子宫平滑肌 大剂量大剂量可舒张可舒张 3.3.抗动脉粥样硬化作用抗动脉粥样硬化作用 阻滞外

16、钙内流阻滞外钙内流 减轻减轻钙超载导致的钙超载导致的A壁损伤壁损伤 脂质过氧化脂质过氧化 氧自由基生成氧自由基生成保护内皮细胞保护内皮细胞 抑制抑制 抑制抑制 平滑肌增殖平滑肌增殖 动脉基质蛋白合成动脉基质蛋白合成 血管壁顺应性血管壁顺应性 减少脂质沉积减少脂质沉积 降低细胞内胆固醇降低细胞内胆固醇 4 4、对红细胞和血小板结构与功能的影响、对红细胞和血小板结构与功能的影响 降低降低RBC的脆性的脆性保护红细胞保护红细胞 增加增加RBC的变形力的变形力改善血液流变学改善血液流变学 阻止阻止冠脉损伤冠脉损伤的发展的发展 长期应用长期应用 降低循环阻力降低循环阻力改善改善组织血液供应组织血液供应

17、nifedipine 使细胞内使细胞内cAMP溶酶体酶和脂蛋白脂酶溶酶体酶和脂蛋白脂酶 的水解活性的水解活性有助于动脉壁脂蛋白的代谢有助于动脉壁脂蛋白的代谢 细胞内细胞内 胆固醇胆固醇 抑制血小板活化抑制血小板活化 配体配体(vwF、) 结合结合 聚集聚集 聚集、合成并聚集、合成并 释放活性产物释放活性产物 （TXATXA2 2、ADPADP） 血小板激活血小板激活 Ca2+通道开放通道开放 Ca2+i 肌动蛋白收缩肌动蛋白收缩 膜受体暴露膜受体暴露 钙拮抗剂钙拮抗剂 抑制血小板活化抑制血小板活化 5.5.肾脏肾脏 增加肾血流量增加肾血流量 对肾小球滤过率对肾小球滤过率影响小影响小 无无水钠潴

18、留水钠潴留 影响肾小管电解质的转运影响肾小管电解质的转运 排钠利尿排钠利尿 【体内过程】自学【体内过程】自学 如二氢吡啶类：尼莫地平、非洛地平如二氢吡啶类：尼莫地平、非洛地平 保保 护护 肾肾 功功 能能 1.1.高血压高血压 二氢吡啶类二氢吡啶类 治疗治疗 硝苯地平硝苯地平 尼莫地平尼莫地平 尼卡地平尼卡地平 维拉帕米维拉帕米 地尔硫卓地尔硫卓 治疗治疗 重度高血压重度高血压 中度高血压中度高血压 轻度高血压轻度高血压 冠心病冠心病 心源性哮喘的高血压危象心源性哮喘的高血压危象 脑血管病脑血管病 快速性心律失常快速性心律失常 高血压高血压 伴有其它疾病伴有其它疾病 硝苯地平硝苯地平 尼莫地平

19、尼莫地平 维拉帕米维拉帕米 舒张外周血管舒张外周血管 逆转心室肥厚逆转心室肥厚 扩张冠脉扩张冠脉 增加肾血流量增加肾血流量 【临床应用】【临床应用】 一、心血管疾病一、心血管疾病 2.2.心绞痛心绞痛 保护缺血心肌细胞保护缺血心肌细胞 扩张扩张A前后负荷前后负荷 负性肌力负性肌力 负性频率负性频率心肌耗氧量心肌耗氧量 扩张冠脉扩张冠脉 增加增加RBC变形性变形性 抑制血小板聚集抑制血小板聚集 特点特点：各种类型均有效：各种类型均有效 心肌供血供氧心肌供血供氧 不稳性心绞痛不稳性心绞痛 变异性心绞痛变异性心绞痛 稳定性心绞痛稳定性心绞痛均可均可 二氢吡啶类二氢吡啶类 或硝苯地平或硝苯地平+受体阻断剂受体阻断剂 维拉帕米和地尔硫卓维拉帕米和地尔硫卓 原因原因 3.3.心律失常心律失常 室上性室上性 迟后除极触发活动迟后除极触发活动 心律失常心律失常效果明显效果明显 注：二氢吡啶类不用于治疗心律失常注：二氢吡啶类不用于治疗心律失常 4.4.肥厚性心肌病肥厚性心肌病 5.5.慢性心功能不全慢性心功能不全 长效钙拮抗药长