医学免疫学：14 特异性B淋巴细胞应答

1、第十三章 特异性B淋巴细胞应答 Antigen Specific B Cell Response 体液免疫应答（体液免疫应答（humoral immune response） B细胞接受细胞接受抗原刺激抗原刺激后，后，经活化、增殖和经活化、增殖和 分化分化转化成为转化成为浆细胞浆细胞，分泌抗体分泌抗体发挥发挥免疫免疫效能效能 的过程。的过程。 TDTD抗原抗原 Thymus dependent antigen Thymus dependent antigen，即胸腺依赖性抗原，即胸腺依赖性抗原， 刺激刺激B B细胞产生抗体时有赖于细胞产生抗体时有赖于T T细胞的辅助。细胞的辅助。 TITI抗原

2、抗原 Thymus independent antigen Thymus independent antigen，即胸腺非依赖性抗，即胸腺非依赖性抗 原，其刺激原，其刺激B B细胞产生抗体时无需细胞产生抗体时无需T T细胞的辅助细胞的辅助 TI-1 LPS TI-1 LPS 成熟和未成熟成熟和未成熟B B细胞活化细胞活化 TI-2 TI-2 聚合鞭毛素聚合鞭毛素 成熟成熟B B细胞活化细胞活化 B B细胞产生应答的两种抗原细胞产生应答的两种抗原 （一）（一）BCR识别抗原的特点识别抗原的特点 1.识别蛋白质、多糖、核酸、脂类识别蛋白质、多糖、核酸、脂类 2.识别完整天然抗原识别完整天然抗原 3

3、.无无MHC限制限制 B B细胞识别、结合特异性抗原的特点细胞识别、结合特异性抗原的特点： 1.BCR对抗原的识别无需对抗原的识别无需APC提呈，可直接识别提呈，可直接识别 2.启动启动B细胞活化的第一信号、第二信号细胞活化的第一信号、第二信号 3.形成抗原肽形成抗原肽-MHC免疫复合物，为免疫复合物，为Th细胞提呈抗细胞提呈抗 原，活化原，活化Th细胞后，获得细胞后，获得Th细胞的辅助细胞的辅助. （一）（一）B细胞活化需要细胞活化需要双信号双信号 第第1信号：信号：BCR结合抗原，结合抗原，Ig/Ig把第一活化信把第一活化信 号（号（抗原刺激信号抗原刺激信号）转入胞内）转入胞内 第第2信号

4、：信号：共刺激信号共刺激信号由由T细胞细胞提供提供 联合识别及联合识别及ThTh细胞对细胞对B B细胞应答的辅助作用细胞应答的辅助作用 B细胞活化的双信号模型细胞活化的双信号模型 活性封闭活性封闭 第第1信号信号 第第2信号信号 Th 没有没有Th 的帮助的帮助 B B IFN-g g , IL-4, IL-5 第第1信号信号 CD40CD40L 活化活化 B B细胞活化的第一信号细胞活化的第一信号 共受体共受体CD19/CD21/CD81使使B细胞对抗原的刺激敏感性增强细胞对抗原的刺激敏感性增强 ThTh细胞对细胞对B B细胞应答的辅助：细胞应答的辅助： B细胞对细胞对TD抗原的应答必须有抗

5、原的应答必须有Th细胞的辅助细胞的辅助 （裸鼠无法产生抗体）（裸鼠无法产生抗体） CD40和和CD40L提供提供B细胞活化的第二信号细胞活化的第二信号 T细胞分泌细胞因子如细胞分泌细胞因子如IL-4、IL-5、IL-6促进促进B细胞活化细胞活化 抗原介导的抗原介导的BCR交联启动交联启动B细胞活化的信号转导细胞活化的信号转导 最终活化转录基因，导致相关基因的表达最终活化转录基因，导致相关基因的表达 B B细胞活化后信号转导细胞活化后信号转导 磷脂酶C途径 Ras-Map途径 甘油二酯 三磷酸肌醇 二磷酸磷脂酰肌醇 丝裂原激活的蛋白激酶钙调磷酸酶 生长因子受体结合蛋白 蛋白激酶C BCR信号途径

6、：信号途径： PKC途径途径 MAPK途径途径 （包括（包括MEK、 MKK等）等） 钙调蛋白途径钙调蛋白途径 活化的活化的B B细胞循两条途径分化细胞循两条途径分化 活化的B细胞 分化为浆细胞，产生抗体，提供分化为浆细胞，产生抗体，提供 即刻防御效应；多在即刻防御效应；多在2 2周内凋亡周内凋亡 进入淋巴结，形成生发中心，在进入淋巴结，形成生发中心，在 生发中心继续分化、体细胞高频生发中心继续分化、体细胞高频 突变、抗原受体亲和力成熟，突变、抗原受体亲和力成熟，IgIg 类别转换、最终分化为抗体亲和类别转换、最终分化为抗体亲和 力成熟的力成熟的浆细胞浆细胞、记忆记忆B B细胞细胞 B B细胞

7、分化、发育的微环境：细胞分化、发育的微环境： 1.1.生发中心的滤泡树突状细胞（生发中心的滤泡树突状细胞（FDCFDC）高表达高表达FcFc 受体受体和和C3dC3d受体（受体（CD21CD21），将抗原），将抗原- -抗体复合物抗体复合物 长期滞留在长期滞留在FDCFDC表面表面，向，向B B细胞提供抗原信号。细胞提供抗原信号。 2.B2.B细胞作为抗原提呈细胞，使细胞作为抗原提呈细胞，使ThTh细胞活化；细胞活化；B B 细胞又受到细胞又受到ThTh细胞的辅助，进行活化、增值、细胞的辅助，进行活化、增值、 分化。分化。 活化的B细胞进入 初级淋巴滤泡(初 级淋巴小结）形 成生发中心（次 级

8、淋巴滤泡） 淋巴滤泡淋巴滤泡 副皮质区副皮质区 （T细胞区）细胞区） 髓质区髓质区 髓窦髓窦 输入淋巴管输入淋巴管 输出淋巴管输出淋巴管 膜膜 小梁小梁 动脉动脉 静脉静脉 皮质束皮质束 生发中心：生发中心： 明区：明区：生发中心生发中心 细胞细胞和和滤泡树突滤泡树突 状细胞状细胞 暗区：暗区：分裂中的分裂中的 生发中心母细胞生发中心母细胞 暗区（中心母细 胞，不表达mIg, 逐渐增殖向明区 移动，并经历体体 细胞高频突变、细胞高频突变、 IgIg亲和力成熟亲和力成熟） 明区（生发中心 细胞） 体细胞的高频突变体细胞的高频突变 Ig亲和力成熟亲和力成熟 Ig类别转换类别转换 浆细胞的形成浆细胞

9、的形成 记忆记忆B细胞的产生细胞的产生 发生在发生在生发中心（生发中心（B细胞细胞受受抗原刺激后）抗原刺激后）； 突变率很高突变率很高，大约，大约1000个个bp中有中有一对碱基一对碱基发生突变，发生突变， 每次分裂有每次分裂有50%机率产生一个氨基酸突变机率产生一个氨基酸突变 突变只发生在突变只发生在重排过的重排过的V区区 突变类型：突变类型：点突变点突变 突变可以突变可以累积累积 意义：造成意义：造成抗体的多样性抗体的多样性 再次免疫应答时，抗原与高亲和再次免疫应答时，抗原与高亲和 力力BCRBCR结合，仅使相应的细胞发生结合，仅使相应的细胞发生 克隆性增殖，产生高亲和力抗体，克隆性增殖，

10、产生高亲和力抗体， 称为称为抗体亲和力成熟抗体亲和力成熟 突变后的突变后的 B B细胞细胞 多数，多数，BCRBCR低低亲和力的亲和力的B B细胞克隆细胞克隆 凋亡，产生高亲和力凋亡，产生高亲和力BCRBCR的的B B细胞细胞 IgIg类别转换类别转换 (class switch)(class switch) 又 称又 称 同 种 型 转 换同 种 型 转 换 （isotypeisotype switch switch），）， 一个一个B B细胞克隆在分化、细胞克隆在分化、 成熟过程中，成熟过程中，V V区区基因基因不不 变变，而，而C CH H基因基因片段发生片段发生 重排重排。重排后，。重

11、排后，V V区相同区相同 而而C C区不同，即识别抗原区不同，即识别抗原 特异性相同，而特异性相同，而IgIg类别类别 或亚类发生改变。或亚类发生改变。 影响抗体类别转换的主要因素：影响抗体类别转换的主要因素： 1.1.抗原种类和免疫途径抗原种类和免疫途径 抗原种类：抗原种类： TI-1TI-1不引起抗体的类别转换，只产生不引起抗体的类别转换，只产生IgMIgM TI-2TI-2可产生主要产生可产生主要产生IgMIgM和少量和少量IgGIgG TDTD抗原发生抗体的类别转换：抗原发生抗体的类别转换： 蛋白质抗原蛋白质抗原-IgGIgG；变应原；变应原-IgEIgE； 免疫途径：免疫途径：口服口

12、服-IgAIgA；皮内或皮下；皮内或皮下-IgGIgG 2.2.细胞因子细胞因子 又称抗体形成细胞，是又称抗体形成细胞，是B B细胞分化的终末细胞分化的终末 细胞，主要特点是分泌抗体，因表面细胞，主要特点是分泌抗体，因表面不再表不再表 达达BCRBCR和和MHCMHC类分子类分子, ,不再与抗原起反应，不再与抗原起反应， 也失去了与也失去了与ThTh细胞相互作用的功能。细胞相互作用的功能。 第二节第二节 B B细胞对细胞对TITI抗原的免疫应答抗原的免疫应答 TI-l TI-l抗原常被称为抗原常被称为B B细胞丝裂原细胞丝裂原 高浓度高浓度的的TI-1TI-1抗原（丝裂原）可与抗原（丝裂原）可

13、与B B细胞表面细胞表面丝裂原丝裂原 受体受体结合，非特异性诱导结合，非特异性诱导多克隆多克隆B B细胞增殖和分化；细胞增殖和分化； 低浓度低浓度时，只有与时，只有与特异性的特异性的BCRBCR结合后，结合后，B B细胞才能细胞才能 被激活。被激活。 特点特点 1.1.产生低亲和力产生低亲和力IgMIgM，发生早，发生早 2.2.无无类别转换、类别转换、无无抗体亲和力成熟、抗体亲和力成熟、无无记忆记忆B B细胞形成细胞形成 TI-2TI-2抗原为抗原为聚合鞭毛素聚合鞭毛素与与荚膜多糖荚膜多糖，它们有高度重复的，它们有高度重复的 结构。结构。TI-2TI-2抗原只能激活抗原只能激活成熟成熟B B

14、细胞，主要是细胞，主要是B1B1细胞。细胞。 TI-2TI-2抗原可使抗原可使B B细胞的抗原受体细胞的抗原受体mIgmIg发生广泛的交联，发生广泛的交联，但但 mIgmIg过度交联会使成熟过度交联会使成熟B B细胞产生耐受。细胞产生耐受。 表位的密度表位的密度起决定作用，密度太低，起决定作用，密度太低，mIgmIg交联的程度不交联的程度不 足于激活足于激活B B细胞；密度太高，会使细胞变为耐受。细胞；密度太高，会使细胞变为耐受。 意义：胞外菌感染意义：胞外菌感染 TI-2 TI-2 抗原抗原 TI-2抗原：抗原： 具有高度重复性结构。如，聚合鞭毛素、荚膜多糖具有高度重复性结构。如，聚合鞭毛素

15、、荚膜多糖 TI-2 TI-2抗原：抗原： TI-2TI-2抗原只能激活抗原只能激活B1B1细胞细胞，人体内，人体内B1B1细胞细胞5 5岁左右岁左右 才能发育成熟，如果体内才能发育成熟，如果体内没有成熟的没有成熟的B1B1细胞，就无细胞，就无 法产生抗法产生抗多糖抗体多糖抗体，故婴幼儿易感染带有，故婴幼儿易感染带有TI-2TI-2抗原的抗原的 病原体。病原体。 1 2 1 2 CD40/CD40L B1 细胞细胞 B2 细胞细胞Th细胞细胞 TI 抗原抗原TD 抗原抗原 TI TI 与与 TD TD 抗抗 原原 CD4 TD抗原抗原TI-抗原抗原 化学组成化学组成蛋白质蛋白质多糖多糖 化学结

16、构化学结构复杂复杂简单简单 抗原表位抗原表位T、B表位表位重复重复B表位表位 应答特点应答特点抗体的产生：需抗体的产生：需Th辅助辅助 MHC限制性：有限制性：有 产生抗体：产生抗体：IgM、Ig G、Ig A 免疫应答：刺激免疫应答：刺激T、B细胞细胞 有免疫记忆有免疫记忆 不需要不需要Th辅助辅助 无无 产生产生Ig M抗体抗体 仅仅B细胞免疫应答细胞免疫应答 无无 TITI与与TDTD抗原特点比较抗原特点比较 TD抗原与抗原与TI抗原的特性抗原的特性 特特 性性TD抗原抗原 TI抗原抗原 TI-1TI-2 化学特性化学特性蛋白质蛋白质脂多糖脂多糖多糖多糖 抗体应答抗体应答 无胸腺鼠无胸腺

17、鼠-+ 无无T细胞培养物细胞培养物-+-/少少 抗体应答的特点抗体应答的特点 类别转换类别转换+- 亲和性成熟亲和性成熟+- 记忆记忆B细胞细胞+- 多克隆多克隆B细胞活化剂作用细胞活化剂作用-+- 诱导诱导TDTh能力能力+- 第三节第三节 体液免疫应答的一般规律体液免疫应答的一般规律 初次应答初次应答(primary response)： 初次接初次接 受抗原时发生的免疫应答。受抗原时发生的免疫应答。抗原激活初始淋巴抗原激活初始淋巴 细胞细胞 再次应答再次应答(secondary response)： 再次再次 接受相同抗原刺激时发生的免疫应答。接受相同抗原刺激时发生的免疫应答。抗原激抗原

18、激 活记忆性淋巴细胞活记忆性淋巴细胞 初次应答四个阶段初次应答四个阶段 抗体浓度抗体浓度 时间（天）时间（天） 103 总抗体量总抗体量 潜伏期潜伏期 IgG IgM 初次抗原刺激初次抗原刺激 再次抗原刺激再次抗原刺激 潜伏期潜伏期 对数期对数期 平台期平台期 下降期下降期 Ig M Ig G 再次应答抗体产生的特征：再次应答抗体产生的特征： 1.1.潜伏期短：大约为初次免疫应答潜伏期的一半潜伏期短：大约为初次免疫应答潜伏期的一半 。记忆性记忆性B B细胞膜分子的表达类似于效应细胞，故细胞膜分子的表达类似于效应细胞，故 反应迅速。反应迅速。 2.2.应答灵敏度高（所需抗原浓度低）：应答灵敏度高

19、（所需抗原浓度低）：（1 1）记忆）记忆 性性B B细胞表达高亲和力的细胞表达高亲和力的BCRBCR，可结合，可结合低剂量的抗低剂量的抗 原原；（；（2 2）记忆性）记忆性B B细胞可强烈激活记忆性细胞可强烈激活记忆性T T细胞，细胞， 并得到其辅助。并得到其辅助。 再次应答抗体产生的特征：再次应答抗体产生的特征： 3.3.应答强度大：应答强度大：记忆性记忆性淋巴细胞数量淋巴细胞数量 特异特异静止静止淋巴细淋巴细 胞，因此，应答强度大，平台期抗体水平高（约胞，因此，应答强度大，平台期抗体水平高（约1010倍）倍） ，抗体维持时间长。，抗体维持时间长。 4.4.抗体以抗体以IgGIgG为主，为主，初次应答中已经历过抗体类别转换初次应答中已经历过抗体类别转换 5.5.抗体亲和力高：抗体亲和力高：再次应答中，仅亲和力高的再次应答中，仅亲和力高的BCRBCR可竞可竞 争到抗原，并可争到抗原，并可再次再次经历经历IgVIgV区基因的区基因的高频突变高频突变，从而，从而 更加更加增强增强IgIg亲和力亲和力。因此，抗原刺激