霍奇金淋巴瘤[医学技术]

1、 复旦大学附属肿瘤医院放疗科 潘自强 1应用分析 恶性淋巴瘤 霍奇金淋巴瘤（何杰金氏病） Hodgkins Lymphoma, HL (Hodgkins Disease, HD) 非霍奇金淋巴瘤 Non- Hodgkins Lymphoma, NHL 2应用分析 3应用分析 霍奇金淋巴瘤概述 1832年Thomas Hodgkin报道7例淋巴结 肿大伴脾肿大的临床病例和尸检发现， 1865年Wilks将类似病例命名为霍奇金病 (Hodgkin s Disease)。1898年和1902年， Sternberg和Reed分别描述了HD中的肿 瘤细胞为一种体积大，常为多核的巨细 胞，现称为Ster

2、nberg-Reed细胞（R-S 细胞）。 4应用分析 R-S CELLS 5应用分析 霍奇金淋巴瘤概述 长期以来，对HD中的肿瘤细胞来源一直 不明，近年来研究表明其起自生发中心B 细胞或其衍生细胞，因此，将HD归入淋 巴组织肿瘤，并更名为霍奇金淋巴瘤 (Hodgkins Lymphoma) 随着免疫学和分子生物学的进展，两种 不同的亚型被证实，即结节性淋巴细胞 为主型和经典型。 6应用分析 霍奇金淋巴瘤流行病学 在世界各地的发病情况差异较大，在欧美 国家多发，占淋巴瘤的45%，而我国和日本发 病率较低，占8%，与日本较接近（7.6%）。 中位发病年龄26-31岁，70%以上病例在40 岁以下

3、发病。 男性发病高于女性，约为1.4倍，主要见于 小于10岁的儿童和大于50岁的成年人，而10岁 到40岁之间的年龄段女性发病更多见。 7应用分析 霍奇金淋巴瘤病因学 病因不清楚 一般认为与遗传倾向和感染有关，尤其 是与EB病毒感染密切相关。同卵双胞胎 比异卵双胞胎显著增高。但家族性霍奇 金淋巴瘤发病不到5% 8应用分析 霍奇金淋巴瘤临床表现 1. 无痛性淋巴结肿大 80%颈淋巴结累及，50%纵隔侵犯， 90%表 现为相邻区域淋巴结侵犯，单独 结外病变罕见 2. 全身症状 原因不明发热，夜间盗汗，体重下降， 全身瘙痒，酒精诱发性疼痛 9应用分析 霍奇金淋巴瘤临床表现 3. 脏器侵犯症状和淋巴结

4、局部压迫症状 脾脏侵犯机理不明，但脾侵犯可能增 加疾病播散机会，肝或骨髓侵犯均伴有 脾侵犯 韦氏环、上呼吸消化道，中枢神经系 统、皮肤侵犯少见 10应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 病理活检:是确诊和病理分类的主要依 据，要求完整切除整个淋巴结，且尽量 选择受炎症干扰较小部位的淋巴结，如 腋下、锁骨上淋巴结。尽量避免颌下、 腹股沟淋巴结活检。 细胞学穿刺检查:仅作为筛选的步骤或 诊断的提示，也可用在复发病例的辅助 检查。 11应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 血象 无特殊，约10%的病例有小细胞低色素 性贫血。晚期病人常有白细胞和淋巴细 胞减少。 骨髓象 骨髓侵犯小于5%。骨髓涂片找到RS细胞，

5、对诊断有特殊价值。 12应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 血沉 活动期增快，缓解期正常。 可预测早期复发和预后。 血清生化检查 乳酸脱氢酶随病情进展而增高，对病情及预后 的判断有帮助。 X线检查 典型胸部病变常表现为前上纵隔双侧不对称肿 块影，纵胸比大于1/3为大纵隔。 13应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 14应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 CT 分期首选影象方法，可发现25%-40%胸片漏 诊病变，能更精确地识别纵隔、心包、胸膜、 肺和胸壁病变。准确发现腹部和盆腔肿大淋巴 结，但只能以大小确定异常（大于或等于 1.5cm） MRI 对纵隔、腹膜后和盆腔淋巴结敏感性与CT相 仿，对鉴别治疗后纤维

6、化与肿瘤残留或复发有 优势。有报道是确定骨髓侵犯的敏感方法 15应用分析 胸片与CT比较 16应用分析 胸部CT 17应用分析 胸部CT 18应用分析 胸部CT 19应用分析 腹部CT 20应用分析 腹部CT 21应用分析 腹部CT 22应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 淋巴管造影 敏感性和特异性均在90%以上，比CT的 敏感性高10%。 可显示淋巴结内部结构，指导隔下放射 野设定和随访。 有局限性，只能显示盆腔和腹膜后乳糜 池以下淋巴结，肠系膜和腹腔淋巴结不 显影，且有一定的禁忌症。 23应用分析 淋巴管造影 24应用分析 盆腔CT与淋巴管造影 25应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 B超 简便、

7、无创、低价的常用方法。但敏感 性和特异性受人为因素干扰。 核素镓扫描 有助识别隐匿病灶，但假阳性和假阴性 可高达30%-50%。 26应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 PET-CT NCCN指南已作为常规诊断、分期、评 判疗效和残留病灶的方法。 敏感性、特异性、准确性高。 价钱昂贵，且有一定的假阳性。 27应用分析 PET在淋巴瘤分期中的作用 FDG CT 敏感性敏感性88%84% 特异性特异性83%31% 准确性准确性85%54% 28应用分析 29应用分析 30应用分析 31应用分析 32应用分析 霍奇金淋巴瘤辅助检查 剖腹探查 在60年代，美国Stanford大学开 始采用，曾被广泛应用，

8、作为检 测病变范围和决定单纯放疗的主 要方法。现已基本弃用。 33应用分析 霍奇金淋巴瘤诊断 病史：B组症状，其他症状 体格检查：淋巴结、韦氏环、肝脾等 病理学检查：淋巴结活检、穿刺、免疫组化 实验室检查：血常规、肝肾功能、血沉 影像学检查：胸正侧位片、颈胸腹盆CT 选项：双足背淋巴造影、核素镓扫描、 PET 其他:骨穿、骨髓活检（膈下病变、B组症状） 剖腹探查 34应用分析 霍奇金淋巴瘤分期 1971年 Ann Arbor分期 （淋巴结分区） 1989年 Cotswald分期 35应用分析 淋巴结分区 36应用分析 霍奇金淋巴瘤分期 I期 侵及一个淋巴结区（I），或侵及一个单独的淋巴 结外器

9、官或者部位（IE） II期 横膈同侧的两个或多个淋巴结区受累（II），或 外加局限侵犯一个淋巴结外器官或部位（IIE） III期 横膈两侧淋巴结区受累（III），或外加局限侵犯 一个淋巴结外器官或部位（IIIE），或脾（IIIS) 或二者（IIIE+S） IV期 一个或多个淋巴结外器官的弥漫性受累，伴或不 伴相关淋巴结受累 37应用分析 霍奇金淋巴瘤分期 每一期分为A,B 两组： A组：无全身症状 B组：以下症状之一 不明原因发热高于38度，连续3天以上 夜间盗汗 明确诊断前6个月内无原因体重下降超过 10% 38应用分析 霍奇金淋巴瘤分期 Cotswolds modification of

10、the Ann Arbor staging classification Stage I Involvement of a single lymph node region or lymphoid structure (e.g. spleen, thymus, Waldeyers ring) Stage II Involvement of two or more lymph node regions on the same side of the diaphragm *(the mediastinum is single site: hilar lymph nodes should be co

11、nsidered to be lateralized and when involved on both sides constitute stage II disease). The number of anatomical regions involved should be indicated by a subscript ( e.g. II1). Stage III Involvement of lymph node regions or lymphoid structures on both sides of the diaphragm III1 Subdiaphragmatic i

12、nvolvement limited to spleen, splenic hilar nodes, celiac nodes, or portal nodes III2 Subdiaphragmatic involvement includes paraaortic, iliac, or mesenteric nodes plus structures in III1 StageIV Involvement of extranodal site(s) beyond that designated as E Involvement of liver or bone marrow. 39应用分析

13、 霍奇金淋巴瘤分期 Cotswolds modification of the Ann Arbor staging classification A No symptoms B Unexplained weight loss of more than 10% of the body weight during the 6 months before staging investigation X *Bulky disease: 10cm maximum dimension of nodal mass Mediastinal mass maximum width 1/3 the internal

14、 transverse diameter of the thorax at the level of T5/6 on PA CXR E Localized involvement of extralymphatic tissue, alone as the only site of disease (IE ), or by limited direct extension from ( contiguous with ) a know nodal site or proximal to a know nodal site (excluding liver and bone marrow) CS

15、 Clinical stage PS Pathological stage, indicating staging biopsies *CS or PS subscript designations for identified extranodal sites: M bone marrow; H liver; L lung; O bone; P pleura; D skin 40应用分析 霍奇金淋巴瘤分型 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL) 经典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL) 混合细胞型霍奇金淋巴瘤(MCHL) 富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤(LRCHL) 淋

16、巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤(LDHL) 41应用分析 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 (NLPHL) v仅占HL的5%6% v平均年龄：25岁，男：女=3：1 v临床表现为颈或腋淋巴结肿大，较少累及纵隔 v初诊时I+II75% v治疗反应：CR90% v后期复发较多见，通常为孤立结节复发，但不 影响生存率 v死亡原因常为NHL或其他肿瘤 42应用分析 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 (NLPHL) u均为结节型，少数可有弥散区 u细胞背景以淋巴细胞为主 u诊断性R-S细胞很难找到或缺乏 u免疫表型特点： vCD45(+)，CD15及CD30(-) vB-细胞相关抗原，如CD19、CD20、C

17、D22及 CD79a有表达，但免疫球蛋白(-) 43应用分析 CD20CD57 NLPHLNLPHL 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤(NLPHL) 44应用分析 经典型霍奇金淋巴瘤 典型的R-S细胞 特异性免疫表型CD15(+),CD30(+),T或B细 胞相关抗原通常为阴性。 R-S细胞起源于生发中心B细胞，一般不 发生突变。 45应用分析 MCHL NSHLNSHL CD30CD15 46应用分析 结节硬化型霍奇金淋巴瘤(NSHL) 占60-80%，好发于年轻女性 临床为颈或锁骨上淋巴结肿大，常累及 纵隔 发病时大多为I-II期，80%获长期缓解 病理形态

18、以胶原纤维束将肿瘤分割成结 节为特征，伴腔隙型R-S细胞 47应用分析 结节硬化型霍奇金淋巴瘤 (NSHL) 48应用分析 混合细胞型霍奇金淋巴瘤 (MCHL) 占15-30%，好发于成人，男女之比2：1 腹部和脾脏累及多见，发病时常为晚期， 对治疗反应差 肿瘤细胞主要为典型R-S细胞和单核R-S 细胞，散布在淋巴细胞、组织细胞、中 性粒细胞、酸性粒细胞和浆细胞的炎症 背景中。 49应用分析 混合细胞型霍奇金淋巴瘤 (MCHL) MCHLR-S CELL 50应用分析 富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤 (LRCHL) 占6% 可能为混合细胞型的早期阶段或新亚型 弥漫性生长，正常淋巴结结构被湮没，

19、 背景为大量小淋巴细胞，其间散布数量 不多、典型的R-S细胞 51应用分析 富于淋巴细胞性经典霍奇金淋巴瘤 (LRCHL) 52应用分析 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL) 最少见，5% 好发于老年人、HIV+患者 可以由LRCHL、MCHL转化来 确诊时往往晚期，临床表现为腹腔淋巴 结肿大，并累及脾、肝、骨髓 弥漫浸润，R-S细胞多，可为典型性或多 型性 53应用分析 淋巴细胞消减型霍奇金淋巴瘤 (LDHL) 54应用分析 霍奇金淋巴瘤鉴别诊断 55应用分析 霍奇金淋巴瘤预后因素 分期 大肿块，尤其大纵膈 B组症状 受累淋巴结区域 其它：年龄、性别、病理分类、 ESR、LDH 56应用

20、分析 霍奇金淋巴瘤治疗 放射治疗 化学治疗 化、放疗综合治疗 免疫治疗 其他治疗 57应用分析 霍奇金淋巴瘤放射治疗 霍奇金淋巴瘤生物学行为特征， 播散方式按淋巴管、淋巴结连续 逐级播散，且复发绝大多数发生 于临近淋巴结。从而在治疗策略 上利用扩大野放射治疗技术，使 早期病例的治愈率明显提高。 58应用分析 霍奇金淋巴瘤放射治疗 放射技术：放射技术： 大面积不规则野 斗蓬野 Mantle 锄形野 盆腔野 TNI (Totol Nodal Irradiation) sTNI (subtotal Nodal Irradiation) 累及野 IF (Involved Field) 扩大野 EF(E

21、xtended Field 59应用分析 霍奇金淋巴瘤全淋巴照射范围 60应用分析 霍奇金淋巴瘤斗蓬野照射范围 61应用分析 霍奇金淋巴瘤斗蓬野照射范围 62应用分析 霍奇金淋巴瘤倒Y照射范围 63应用分析 霍奇金淋巴瘤放射治疗 特殊照射：特殊照射： 肺照射 肝照射 耳前野照射 卵巢移位与盆腔照射 男性盆腔照射 64应用分析 霍奇金淋巴瘤放射治疗 放射剂量：放射剂量： 总剂量：3600-4400cGY 分隔剂量：150-200cGY/F 权重 剂量计算 65应用分析 霍奇金淋巴瘤放射剂量 66应用分析 霍奇金淋巴瘤化学治疗 ABVD ADM 25mg/m iv 1,15d BLM 10mg/m

22、 iv 1,15d VLB 6mg/m iv 1,15d DTIC 375mg/m iv 1,15d MOPP NH2 6mg/ m iv 1,8d VCR 1.4mg/ m iv 1,8d PCB 100mg/m p.o, 1-14d Pred 40mg/m p.o. 1-14d 67应用分析 霍奇金淋巴瘤化学治疗 二线方案： MINE IFO 1333 mg/m2 i.v. d13 （mesna 解救） MIT 8 mg/m2 i.v. d1 Vp-16 65 mg/m2 i.v. d13 三周重复 Stanford V： ADM 25 mg/m2 i.v. w1,3,5,7,9,11 V

23、LB 6 mg/m2* i.v. w1,3,5,7,9,11 HN2 6mg/m2 i.v. w1,5,9 VCR 1.4 mg/m2 （max 2mg） i.v. w2,4,6,8,10,12 BLM 10 mg/m2 i.v. w2,4,6,8,10,12 Vp-16 60 mg/m2 i.v. w3,7,11 PND 40 mg/m2* p.o. qod (12w) 68应用分析 霍奇金淋巴瘤疗效 总生存率% 分期 病例数 5 年 10 年 20年 I-II 812 96 92 71 IIIA 180 90 82 71 IIIB 111 86 78 58 IV 132 82 75 70

24、Results of treatment for Hodgkins Disease at Stanford University(1980-2000) 69应用分析 霍奇金淋巴瘤疗效 无复发生存率% 分期 病例数 5 年 10 年 20年 I-II 812 88 86 84 IIIA 180 81 76 76 IIIB 111 74 74 74 IV 132 67 65 63 Results of treatment for Hodgkins Disease at Stanford University(1980-2000) 70应用分析 71应用分析 复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤资料分析 199

25、7年王风英等报道1974年4月-1989年4月收 治191例 I、II期霍奇金淋巴瘤放射治疗长期疗 效 I期五年、十年、十四年生存率分别为93.2%、 87.5%、74.5% II期五年、十年、十四年生存率分别为88.3%、 78.6%、78.6% 分析放射范围与疗效关系，预后因素，未报道 后期损伤和第二肿瘤 72应用分析 与治疗有关的并发症和后遗症 1.近期副反应 放疗： 皮肤反应 血象改变 全身症状 化疗： 消化系统 血液系统 神经系统 73应用分析 治疗并发症和后遗症 2.远期并发症和后遗症 感染 放射性肺炎 甲状腺机能减退 生殖系统后遗症 心血管病变 第二肿瘤 74应用分析 放射性肺损

26、伤 出现在照射后6-12周，也可发生在照射 过程中 与肺照射容积、总剂量、分割剂量有关 常规斗蓬野照射发生率低，但全肺或半 肺照射时可达20%，合并化疗尤其ABVD 增加发生率 一般无症状，仅5%有症状，表现为咳嗽、 胸痛、发热、气急 75应用分析 放射性肺损伤 胸片急性期表现为渗出性改变，且常与 放射野吻合 治疗应积极、及时、足量使用糖皮质激 素和抗生素 症状缓解快，但激素应缓慢减量，以免 症状反复 76应用分析 放射性肺损伤 77应用分析 放射性肺损伤 78应用分析 放射性肺损伤 79应用分析 心血管病变 心肌梗塞 发生率增加3-10倍 放射剂量损伤效应 照射30Gy 3.5 可能与蒽环类

27、药物有关 心包炎 发生于钴60照射，单胸前野照射， 大分割照射 80应用分析 第二肿瘤 继发白血病 发生率1.5-10%，治疗后4-8年为高峰， 化疗后白血病危险性增加10-20倍，与 MOPP方案有关， 也可能与脾切除有关 继发非霍奇金淋巴瘤 发生较白血病晚，发生率为1.8% 81应用分析 第二肿瘤 实体瘤 治疗后15年发生率7.5%，20年发生率13.5%， 与放射有关，尤其全淋巴照射后，剂量 ,发生 率 支气管肺癌危险性 1.9-7.7倍 乳腺癌 1.4-4.1倍，与年龄有关 20-29岁 17倍，20岁 38倍 甲状腺癌 2.4-68倍，与年龄有关 消化道肿瘤 1.2-10倍 82应用

28、分析 第二肿瘤 Blood杂志,2002年报道一组1445病例中， 199人发生第二肿瘤，其中： 乳腺癌 39 肺癌 27 白血病 27 淋巴瘤 26 胃肠道肿瘤 25 83应用分析 霍奇金淋巴瘤治疗霍奇金淋巴瘤治疗后后死亡情况分析死亡情况分析 Stanford报告：PS IAIIIB vRT 或 CMT死亡率： 107/326 v死亡原因： HD 41% 第二肿瘤 26% 心血管病 16% 84应用分析 霍奇金淋巴瘤治疗霍奇金淋巴瘤治疗后后死亡情况分析死亡情况分析 Motality Second Malignancy Hodgkins Disease Cardiac Other Infect

29、ion Years 85应用分析 霍奇金淋巴瘤治疗策略 近二十年来，大量临床研究对早 期病例采用低毒性联合化疗和累 及野放疗的综合治疗。也取得类 似的良好预后。 86应用分析 早期霍奇金淋巴瘤预后良好因素 EORTC GHSG 无大纵隔 无大纵隔 ESR50（A） ESR50（A） ESR30（B） ESR30（B） 年龄1/3或肿块10cm 血沉50 B组症状 3个淋巴区域 2个结外病变 92应用分析 复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南 结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤 IA-IIA期 累及野放疗 30-36 Gy 93应用分析 复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南 经典型霍奇金淋巴瘤 lI-II期无大肿块 化疗后CR者，累及野放疗 30Gy 化疗后PR者，累及野放疗 30Gy,残 留病灶加量至36-40Gy 94应用分析 复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南复旦肿瘤医院霍奇金淋巴瘤诊疗指南 lI-II期大肿块 化疗后