药理学教学课件：抗恶性肿瘤药的临床应用

1、抗恶性肿瘤药的临床应用抗恶性肿瘤药的临床应用 clinical application of clinical application of anti-malignant tumor drugsanti-malignant tumor drugs 肿瘤化疗中不可回避的问题？肿瘤化疗中不可回避的问题？ 什么情况下选用化疗什么情况下选用化疗？ 患者是否适宜化疗患者是否适宜化疗？ 应该选择单药化疗还是联合化疗应该选择单药化疗还是联合化疗？ 选用什么药物选用什么药物？ 应用多大剂量应用多大剂量？ 疗程应多长疗程应多长？ 书中所学书中所学 临床经验临床经验 基本原则基本原则 回答上面的问题回答上面的问题

2、 复习机理和分类复习机理和分类 机理之一：周期特异性机理之一：周期特异性 DNA synthesis Synthesis of components for Mitosis Mitosis Synthesis of components for DNA synthesis Cells in this phase are not dividing but can re- enter the cell cycle The cell cycle S G2 M G1 G0 根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为根据各期肿瘤细胞对药物的敏感性不同，将抗肿瘤药物分为 两大类：两大类： q周期

3、特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugscell cycle specific drugs） q周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugscell cycle non-specific drugs） 周期非特异性药物（周期非特异性药物（cell cycle non-specific drugs） 直接破坏直接破坏DNADNA结构以及影响其复制或转录功能的药物，结构以及影响其复制或转录功能的药物， 如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物如烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物, ,能杀灭处于增能杀灭处于增 殖周期各时

4、相的细胞，甚至包括殖周期各时相的细胞，甚至包括G0G0期细胞。期细胞。 此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀 死肿瘤细胞死肿瘤细胞. . 剂量反应曲线接近直线剂量反应曲线接近直线, ,在机体能耐受的毒性限度内，在机体能耐受的毒性限度内， 其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。其杀伤能力随剂量的增加而成倍增加。 周期特异性药物（周期特异性药物（cell cycle specific drugs） 仅对增殖周期中的某些时相敏感、对仅对增殖周期中的某些时相敏感、对G0G0期细胞不敏感期细胞不敏感 的药物。如作用于的药物。如作用于S S期的抗代谢药物

5、、作用于期的抗代谢药物、作用于M M期细胞期细胞 的长春碱类药物等。的长春碱类药物等。 此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，需要一定时间 才能发挥其杀伤作用。才能发挥其杀伤作用。 剂量反应曲线是一条渐进线剂量反应曲线是一条渐进线, ,即在小剂量时类似于直线，即在小剂量时类似于直线， 达到一定剂量时则效应不再增加。达到一定剂量时则效应不再增加。 疗效疗效 疗效疗效 细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物 （作用于增殖周期各时相（作用于增殖周期各时相,敏感性和增敏感性和增 殖状态无关）殖状态无关） 强调强调浓度浓度 药物浓度药物浓度 药物浓度药物浓度

6、细胞周期特异性药物细胞周期特异性药物 （作用于增殖周期某时相）（作用于增殖周期某时相） 强调强调时间时间 机理之二：药物作用机制机理之二：药物作用机制 第一类第一类 干扰核酸代谢干扰核酸代谢 第二类第二类 破坏破坏 DNA结构和功能结构和功能 第三类第三类 抑制蛋白形成抑制蛋白形成 第四类第四类 影响微管功能影响微管功能 一、干扰核酸代谢的药物一、干扰核酸代谢的药物 二、直接影响和破坏二、直接影响和破坏DNADNA结构和功能的药物结构和功能的药物 三、抑制蛋白质形成的药物三、抑制蛋白质形成的药物 四、影响微管蛋白质装配的药物四、影响微管蛋白质装配的药物 分类分类 一、干扰核酸代谢的药物一、干扰

7、核酸代谢的药物 q 干扰核酸代谢的药物：干扰核酸代谢的药物：S S期期 抗叶酸类：抗叶酸类：甲氨喋呤甲氨喋呤（MTXMTX）；）； 抗嘌呤类：抗嘌呤类：巯嘌呤（巯嘌呤（6-MP6-MP）； 抗嘧啶类：抗嘧啶类： 5-5-氟尿嘧啶（氟尿嘧啶（5-FU5-FU）； 核苷酸还原酶抑制剂：核苷酸还原酶抑制剂：羟基脲羟基脲（HUHU） ； DNADNA多聚酶抑制剂：多聚酶抑制剂：阿糖胞苷阿糖胞苷； 烷化剂烷化剂：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安；：氮芥；环磷酰胺；噻替哌；白消安； 顺铂顺铂 抗生素类抗生素类：丝裂霉素；博来霉素；：丝裂霉素；博来霉素； 喜树碱类喜树碱类： 二、直接影响和破坏二、直接影响和破

8、坏DNADNA结构和结构和 功能的药物功能的药物 三、抑制蛋白质合成的药物三、抑制蛋白质合成的药物 干扰氨基酸供应的药物：干扰氨基酸供应的药物： L-L-门冬酰胺酶（门冬酰胺酶（ASPASP） 干扰核蛋白体功能的药物干扰核蛋白体功能的药物 三尖杉碱（三尖杉碱（HRTHRT） 影响转录的药物：阿霉素影响转录的药物：阿霉素(DOX)(DOX)，柔红霉素，柔红霉素 (DNR)(DNR)，放线菌素，放线菌素D(DACT)D(DACT)，光辉霉素。，光辉霉素。 四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝四、影响微管蛋白质装配和纺锤丝 形成的药物形成的药物 长春碱长春碱(VLB)(VLB)，长春新碱，长春新碱(VCR

9、)(VCR) 从夹竹桃科长春花植物中提取的生物碱从夹竹桃科长春花植物中提取的生物碱 鬼臼乙叉甙鬼臼乙叉甙(VP-16)(VP-16) 紫杉醇紫杉醇 生物治疗方法生物治疗方法 免疫治疗（细胞，体液免疫治疗）免疫治疗（细胞，体液免疫治疗） 靶向治疗靶向治疗 内分泌治疗内分泌治疗 基因治疗基因治疗 抗血管生成抗血管生成 其他：抗癌细胞转移药等其他：抗癌细胞转移药等 免疫治疗（细胞，体液免疫治疗）免疫治疗（细胞，体液免疫治疗） 抗癌效应细胞激活抗癌效应细胞激活 细胞因子的诱发细胞因子的诱发 抗癌抗体筛选抗癌抗体筛选 新型疫苗的研制新型疫苗的研制 基因治疗基因治疗 治疗微小转移灶和防止复发的理想手段治疗

10、微小转移灶和防止复发的理想手段 抗血管生成抗血管生成 肿瘤的生长和转移离不开血管生成。肿瘤的生长和转移离不开血管生成。 抗血管生成抗血管生成 通过与通过与VEGFVEGF特异性结合，阻止其与受体相特异性结合，阻止其与受体相 互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用：互作用，发挥对肿瘤血管的多种作用： 使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细 胞生长所需氧气及其他营养物质；胞生长所需氧气及其他营养物质； 使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织 间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送， 提高化疗效果；提高

11、化疗效果； 抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿抑制肿瘤新生血管生成，从而持续抑制肿 瘤细胞的生长和转移。瘤细胞的生长和转移。 肿瘤化疗合理用药肿瘤化疗合理用药 的一般原则的一般原则:八大原则八大原则 之一：治疗肿瘤前必须要有明确的之一：治疗肿瘤前必须要有明确的 病理学诊断和临床分期病理学诊断和临床分期 化疗药有强的毒副作用，不能轻易使用化疗药有强的毒副作用，不能轻易使用 取得组织学或病理学诊断或实验室检查十取得组织学或病理学诊断或实验室检查十 分肯定的情况下，才可以化疗。分肯定的情况下，才可以化疗。 确定肿瘤侵犯的范围，即临床分期，对决确定肿瘤侵犯的范围，即临床分期，对决 定有无必要化疗、如

12、何安排化疗具有决定定有无必要化疗、如何安排化疗具有决定 性的意义。性的意义。 之二：要有明确的治疗方针和目标之二：要有明确的治疗方针和目标 根治性治疗根治性治疗- -规范、强烈、足量、足疗程的规范、强烈、足量、足疗程的 化疗化疗 姑息性治疗姑息性治疗- -毒副反应小、痛苦少、改善患毒副反应小、痛苦少、改善患 者生存质量者生存质量 辅助性治疗辅助性治疗- -辅助手术或局部放疗辅助手术或局部放疗 研究性治疗研究性治疗- -新药或新方案新药或新方案 之三：充分利用联合化疗的优势之三：充分利用联合化疗的优势 联合化疗的目的：增强疗效，尽量减少不联合化疗的目的：增强疗效，尽量减少不 良反应。良反应。 一

13、般以一般以2-32-3个药联合为宜。个药联合为宜。 从多种角度考虑联合用药的选择。从多种角度考虑联合用药的选择。 联合用药的应用原则联合用药的应用原则 1.1.从抗肿瘤作用生化原理考虑：从抗肿瘤作用生化原理考虑： 序贯阻断：阻断同一代谢物合成的各个不同阶段序贯阻断：阻断同一代谢物合成的各个不同阶段 MTX+ MTX+巯嘌呤巯嘌呤 同时阻断：阻断产生同一代谢物的几条途径同时阻断：阻断产生同一代谢物的几条途径 阿糖胞苷阿糖胞苷+ +硫鸟嘌呤硫鸟嘌呤 互补性阻断：直接损伤大分子的药物与抑制核苷酸生物合成的药互补性阻断：直接损伤大分子的药物与抑制核苷酸生物合成的药 物合用物合用 阿糖胞苷阿糖胞苷+ +

14、烷化剂烷化剂 2. 2. 从药物的敏感性考虑：从药物的敏感性考虑： 胃肠癌：胃肠癌：5-FU5-FU，喜树碱，环磷酰胺等，喜树碱，环磷酰胺等 鳞癌：鳞癌：博莱霉素，甲氨蝶呤博莱霉素，甲氨蝶呤等等 软组织肉瘤：环磷酰胺、阿霉素、顺铂、放线菌软组织肉瘤：环磷酰胺、阿霉素、顺铂、放线菌 素素D D等。等。 骨肉瘤：阿霉素、大剂量甲氨蝶呤加解救剂骨肉瘤：阿霉素、大剂量甲氨蝶呤加解救剂 3. 3. 从细胞周期增殖动力学考虑从细胞周期增殖动力学考虑 序贯疗法：作用于细胞周期不同期的药物合用序贯疗法：作用于细胞周期不同期的药物合用 长春新碱长春新碱+5-FU+环磷酰胺环磷酰胺 交替应用交替应用 ： 实体瘤实

15、体瘤 -先用细胞周期非特异性药物，先用细胞周期非特异性药物， 再用细胞周期特异再用细胞周期特异 性药物性药物 生长比率高的肿瘤生长比率高的肿瘤 -先用周期特异性药物，再用细胞周期先用周期特异性药物，再用细胞周期 非特异性药物非特异性药物 4. 4. 从药代动力学关系上考虑：分布、代谢从药代动力学关系上考虑：分布、代谢 n 长春新碱长春新碱+ +甲氨蝶呤：甲氨蝶呤： 增加增加MTXMTX细胞内停留时间细胞内停留时间 n 钙通道阻滞剂钙通道阻滞剂: :减少耐药减少耐药 n 四氢鸟苷：延缓四氢鸟苷：延缓Ara-C Ara-C 灭活灭活 5.5.从药物的毒性考虑：不同毒性药物联合应用从药物的毒性考虑：

16、不同毒性药物联合应用 各药物的特殊毒性禁忌重复各药物的特殊毒性禁忌重复 对骨髓抑制不明显的药物合并用药如泼尼松、对骨髓抑制不明显的药物合并用药如泼尼松、 长春新碱、博莱霉素长春新碱、博莱霉素 代谢物和抗代谢物合用降低毒性代谢物和抗代谢物合用降低毒性 考虑毒性产生的时间，避开同一时间产生同一考虑毒性产生的时间，避开同一时间产生同一 毒性毒性 环已亚硝脲环已亚硝脲+ +环磷酰胺环磷酰胺 之四：选择合适的给药途径之四：选择合适的给药途径 传统给药途径传统给药途径- -静脉和口服（肿瘤局部浓度静脉和口服（肿瘤局部浓度 小，全身副作用大）小，全身副作用大） 直接肿瘤注射，肝癌的介入治疗直接肿瘤注射，肝癌

17、的介入治疗 腔内化疗腔内化疗 血脑屏障和血睾丸屏障血脑屏障和血睾丸屏障 之五：注意给药方法和用药间隔合理之五：注意给药方法和用药间隔合理 给药方法给药方法 1.1.大剂量间隙给药大剂量间隙给药 适用生长比率较小，体积倍增时间较长，发展缓慢的肿瘤，适用生长比率较小，体积倍增时间较长，发展缓慢的肿瘤， 即大部分实体瘤。即大部分实体瘤。 大剂量可较多杀灭增殖期细胞，敏感性提高大剂量可较多杀灭增殖期细胞，敏感性提高 间歇期有利于造血、消化系统的修复，免疫功能的恢复，间歇期有利于造血、消化系统的修复，免疫功能的恢复， 毒性反应下降毒性反应下降 MTX MTX，环磷酰胺，周期非特异性药物，环磷酰胺，周期非

18、特异性药物 2. .短期连续给药：短期连续给药： 适用于体积倍增短的肿瘤，如：适用于体积倍增短的肿瘤，如： 1-21-2细胞增殖周期为一疗程，间隔细胞增殖周期为一疗程，间隔2-32-3周。周。 如：泼尼松，硫嘌呤如：泼尼松，硫嘌呤 毒性大，危险大，缓解期较长。毒性大，危险大，缓解期较长。 3.3.序贯给药：按肿瘤生长周期给药序贯给药：按肿瘤生长周期给药 对生长比率不太高的肿瘤，应先用细胞周期非特异性药物，如大对生长比率不太高的肿瘤，应先用细胞周期非特异性药物，如大 量环磷酰胺，杀灭增殖期细胞后，促使量环磷酰胺，杀灭增殖期细胞后，促使G0G0期细胞进入增殖期，继期细胞进入增殖期，继 用甲氨蝶呤等

19、周期特异性药物，来杀灭进入增殖周期的癌细胞。用甲氨蝶呤等周期特异性药物，来杀灭进入增殖周期的癌细胞。 如鼻咽癌如鼻咽癌 先用顺铂继用先用顺铂继用5-FU5-FU。 对于生长比率高的肿瘤，因为原来处于增殖周期的癌细胞已较多，对于生长比率高的肿瘤，因为原来处于增殖周期的癌细胞已较多， 先用杀灭先用杀灭S S期或期或M M期细胞的周期特异性药物，杀灭大比率的细胞后期细胞的周期特异性药物，杀灭大比率的细胞后 再继用周期非特异性药物环磷酰胺来处理残存的癌细胞，待再继用周期非特异性药物环磷酰胺来处理残存的癌细胞，待G0G0细细 胞进入周期补充时，又进入第二个疗程。胞进入周期补充时，又进入第二个疗程。 如急

20、性白血病，先用如急性白血病，先用 阿糖胞苷阿糖胞苷+ +硫鸟嘌呤或长春新碱硫鸟嘌呤或长春新碱M+M+泼尼松继用周期非特异药泼尼松继用周期非特异药 4. 4. 同步化后给药：特殊的序贯给药同步化后给药：特殊的序贯给药 先用作用先用作用S S期的周期特异性药如羟基脲、阿糖胞苷，使癌细期的周期特异性药如羟基脲、阿糖胞苷，使癌细 胞集中于胞集中于G1G1期，然后再使用期，然后再使用G1G1期敏感的药物提高疗效期敏感的药物提高疗效 或用长春新碱使细胞停止于或用长春新碱使细胞停止于M M期，约经期，约经6-24h6-24h后，使癌细胞后，使癌细胞 同步进入同步进入G1G1期，再用环磷酰胺一齐杀灭，提高疗效。期，再用环磷酰胺一齐杀灭，提高疗效。 用药间隔用药间隔 甲氨蝶呤滴注甲氨蝶呤滴注6h,6h,在用氟尿嘧啶，疗效好，毒性低在用氟尿嘧啶，疗效好，毒性低 卡铂给药卡铂给药4h4h后，在给健择疗效最好。后，在给健择疗效最好。 之六：实施个体化用药之六：实施个体化用药 肿瘤细胞对药物敏感性差异肿瘤细胞对药物敏感性差异 既往治疗的情况既往治疗的情况 是否存在耐药是否存在耐药 营养状况营养状况 活动能力活动能力 重要器官的综合能力及潜力重要器官的综合能力及潜力 之七：至