第四章 新药的稳定性研究

1、第四章 新药的稳定性研究 李凤姣 程萌萌 李金金 林翠洁 赵阳阳 稳定性的含义及目的 药物稳定性的含义：药物稳定性的含义：药物及其制剂的稳定性是评价它们经 一定时间后质量变化的一种性质，有物理稳定性、微生物 稳定性和化学稳定性三个方面。 稳定性研究的目的稳定性研究的目的：考察原料药或制剂的性质在不同环境 条件（温度、湿度、光线等）的影响下随时间变化的规律 ，为药品的生产、包装、贮存、运输条件和有效期的确定 提供科学依据以保证临床用药安全 第一节 稳定性研究内容 一、影响因素试验 二、加速试验 三、长期试验 四、上市后的稳定性研究 五、稳定性重点考察项目 一、影响因素试验 作用: （1）了解药物

2、固有的稳定性； （2）为处方工艺的筛选提供依据，验证处方组成的合理性， 生产工艺的可行性和稳定性； （3）选择合理的包装材料和容器，确定初步的贮藏条件； （4）为加速试验和长期试验条件的确定提供依据； （5）了解药物可能的降解途径和降解产物，为分析方法的选 择提供依据。 一、影响因素试验 类别： 高温、高湿、光照； 冻融试验、配伍试验、低温、低湿试验； PH值、氧、等。 从不同的角度、不同的层面考察药物的稳定性。 一、影响因素试验 试验方法 原料药：置适宜的容器中（称量瓶或培养皿），摊成5MM 的薄层，疏松原料药摊成10MM的薄层； 制剂 ：先采用除去内包装的最小制剂单位，分散为单层； 若试验

3、结果不明确应加试2个批号的产品； 一、影响因素试验 试验方法试验方法 1.1.高温试验高温试验：60 10天；第5、10天样； 发生显著性变化：40 进行试验； 若60无显著变化，则不用进行40 试验。 2.2.高湿试验：高湿试验： 恒湿密闭容器； 25、RH90%5%、放置10天， 第5天、10天取样； 需进行吸湿增重试验； 吸湿增重5%以上：25、RH75%5%； 液体制剂不进行此项试验； 恒湿条件：NaCL饱和溶液KNO饱和溶液 3.3.光照试验：光照试验： 照度4500Lx500Lx、放置10天，第5天、10天取样。 一、影响因素试验 影响因素试验其他方法： 对于易发生相分离、黏度减小

4、、沉淀或聚集的药 品（包括难溶性药物注射剂、软膏等）需进行低 温或冻融试验； 药品在运输、贮存、或使用过程中温度变化范围 在冰点以上，进行低温试验，在冰点以下进行冻 融试验。 二、加速试验 在超常条件下进行的，目的是通过加快市售包 装中药品的化学或物理变化速度来考察药品的稳 定性，对药品在运输、保存过程中可能会遇到的 短暂的超常条件下的稳定性进行模拟考察，并初 步预测样品在规定的贮存条件下长时间内的稳定 性。 二、加速试验 条件：402、RH75% 5%； 时间：6个月；0、1、2、3、6个月末取样检测； 如在6个月内试验不符合要求或发生显著变化，则 应在30 2 、RH65% 5%同法进行6

5、个月试 验。 二、加速试验 对采用不可透过性包装的含有水性介持的制剂，如 溶液剂 、注射剂的稳定性研究可不要求相对湿度； 对采用半通透性的容器包装的药物，如塑料软袋注 射液、塑料瓶装滴眼液等，加速试验应在402 、RH20%5%的条件下进行。 二、加速试验 常用的塑料软袋因自身性质的原因，具有一定的 透水透气能力，与外界进行水气交换，从而导致 容器内药液体积的减少和浓度的升高，不利于临 床安全合理用药。 稳定性研究中在低湿度条件下进行，以加大容器 内外溶剂蒸气压的差距，考察包装阻止溶剂及其 蒸气外逸的能力，从而验证包装对药品的保护能 力。 对不可透过性的包装药品采用外界高湿度以加大 包材内外的

6、蒸气压差距从而验证其对水气等的隔 绝能力。 二、加速试验 乳剂、软膏剂、栓剂、泡腾片等直接用302、RH65% 5%的条件进行试验； 对温度敏感的药物（需在冰箱4-8冷藏保存）的加速试 验可在252、RH60% 5%的条件进行试验； 需要冷冻保存的药品可不进行加速试验。 三、长期试验 长期试验是在接近上市药品规定实际贮存条件下进行，目 的是考察药品在运输、保存、使用过程中的稳定性，更能 直接地反映药品稳定性特征，是确定有效期和贮存条件的 最终依据。 三、长期试验 条件：252、RH60% 10%（也可在常温条件下）； 取样时间：0、3、6、9、12、18第一年每3个月末一次， 第二年6个月末一

7、次，以后每年末一次； 对温度敏感药物在62； 对采用半通透性的容器包装的药物制剂 252、 RH40% 10%。 四、上市后的稳定性研究 在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药在药品获准生产上市后，应采用实际生产规模的药 品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研品继续进行长期试验。根据继续进行的稳定性研 究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一究的结果，对包装、贮存条件和有效期进行进一 步的确认。步的确认。 药品在获得上市批准后，可能会因各种原因而申请 对制备工艺、处方组成、规格、包装材料等进行 变更，一般应进行相应的稳定性研究，以考察变 更后药品的稳定性趋势，并与变更前的稳定性研

8、究资料进行对比，以评价变更的合理性。 五、稳定性重点考察项目 稳定性研究的考察项目应选择在药品保存期间易于 变化，并可能会影响到药品的质量、安全性和有 效性的项目，以便客观、全面地反映药品的稳定 性。根据药品特点和质量控制的要求，尽量选取 能灵敏反映药品稳定性的指标。 一般地，考察项目可分为物理、化学、生物学和微 生物学等几个方面。具体品种的考察项目设置应 参考中国药典现行版有关规定。 五、稳定性重点考察项目 剂型剂型 稳定性重点考察项目稳定性重点考察项目 原料药原料药性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定性状、熔点、含量、有关物质、吸湿性以及根据药品性质选定 的考察项目的考察

9、项目 片剂片剂性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度性状、含量、有关物质、崩解时限或溶出度 胶囊剂胶囊剂 外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水外观、内容物色泽、含量、有关物质、崩解时限或溶出度、水 分。软胶囊要检查内容物分。软胶囊要检查内容物 注射剂注射剂 外观色泽、含量、外观色泽、含量、pHpH值、澄明度、有关物质值、澄明度、有关物质 栓剂栓剂性状、含量、融变时限、有关物质性状、含量、融变时限、有关物质 软膏剂软膏剂性状、均匀性、含量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质( (乳膏还应检查有无分层乳膏还应检查有无分层 现象现象) ) 眼膏剂眼膏剂性状、均匀性、含

10、量、粒度、有关物质性状、均匀性、含量、粒度、有关物质 滴眼剂滴眼剂 如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、如为溶液，应考察性状、澄明度、含量、pHpH值、有关物质值、有关物质 如为混悬型，还应考察粒度、再分散性如为混悬型，还应考察粒度、再分散性 丸剂丸剂 性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限性状、含量、色泽、有关物质，溶散时限 糖浆剂糖浆剂性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、性状、含量、澄清度、相对密度、有关物质、pHpH值值 口服溶液剂口服溶液剂性状、含量、色泽、澄清度、有关物质性状、含量、色泽、澄清度、有关物质 口服乳剂口服乳剂 性状、检查有无分层、含量、有关物质性状、检查有无分层、含量

11、、有关物质 口服混悬剂口服混悬剂性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性性状、含量、沉降体积比、有关物质、再分散性 散剂散剂性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度性状、含量、粒度、有关物质、外观均匀度 第二节 稳定性研究的结果评价 一、贮存条件的确定 二、包装材料容器的确定 三、有效期的确定 一、贮存条件的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器， 结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证 采用的包装材料和容器的合理性。 二、包装材料容器的确定 一般先根据影响因素试验结果，初步确定包装材料和容器， 结合加速试验和长期试验的稳定性研究的结果，进一步验证 采用的包装材

12、料和容器的合理性。 二、包装材料容器的确定 对样品包装的要求 1.药物制剂应在影响因素试验结果的基础上选择合适的包装； 影响因素试验时是否带包装应基于试验的目的， 一般先采 用不带包装进行试验。 2.加速试验和长期试验中的包装应与拟上市包装一致； 3.原料药采用模拟小包装，所用材料应与大包装一致； 4.已有国家标准药品的包装材料可在分析已上市产品包装材料 的特点、与主要成分的相容性等基础选择与拟上市产品相 同的包装材料。 药品的有效期应综合加速试验和长期试验的结果，进行适当 的统计分析得到，最终有效期的确定一般以长期试验的结 果来确定。 由于试验数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析

13、，得出合理的有效期。如三批统计分析结果差别较小，则 取其平均值为有效期，如差别较大则取其最短的为有效期 。若数据表明测定结果变化很小，提示药品是很稳定的， 则可以不做统计分析。 三、有效期的确定 三、有效期的确定 确定有效期时应注意的问题 1.至少对三批产品的稳定性进行研究，而且最好包括不同 规模样品的试验数据； 2.进行稳定性试验数据分析时，应对可以定量的质量指标 进行方差分析，以确定不同批次样品之间是否存在统计学 差异。对小试、中试、和大生产样品稳定性数据进行方差 分析尤为重要。如果不同规模样品的稳定性试验数据没有 统计学差异，则可以认为将来生产时不同批次产品的稳定 性没有差异； 3.因不同国家和地区的气候条件不同，长期留样试验条件 的设定主要依据当地或拟销售地区气候条件； 稳定性研究报告的一般内容 1.供试药品的品名、规格、剂型、批号、生产者、原 料药的来源、生产日期和试验开始时间。并应明确 给出稳定性考察中各个批次的批产量； 2.各稳定性试验的条件，如温度、光照强度、相对湿 度、容器等，应明确包装系统的状态，如包材类型 、形状和颜色 3.稳定性研究中各质量检测方法和指标的限度要求； 稳定性研究报告的一般内容 4. 在研究起始和试验中间各个取样点获得的实际分析 数据，以表格的方式提交，并附相应图谱，包括所 有可能的含量测定和有关物质图谱。 5.检测结果应如实申报数据，不宜