期临床试验方法探讨

1、 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 1 获得获得I I期临床试验批件的必需资料期临床试验批件的必需资料 n总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评总体原则：工艺稳定、质量可控、临床前安全性评 价符合要求（安全剂量、价符合要求（安全剂量、DLTDLT）。）。 n国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、国外情况：企业自主性强、批件易得，对药效学、 药动学资料要求不一定全。药动学资料要求不一定全。 n国内情况：企业无自主性、批件难得、对所有资料国内情况：企业无自主性、批

2、件难得、对所有资料 要求均较全面。要求均较全面。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 2 申报资料申报资料SFDASFDA要求要求FDAFDA要求要求 原料、制剂工艺原料、制剂工艺中试规模，工艺稳定中试规模，工艺稳定工艺稳定工艺稳定 原料、制剂质量标准原料、制剂质量标准质量可控质量可控质量可控质量可控 药效学研究资料药效学研究资料机制清楚、有效机制清楚、有效机制清楚机制清楚 药动学研究资料药动学研究资料满足满足I I期临床要求期临床要求满足满足I I期临床要求期临床要求 安

3、全性评价资料安全性评价资料满足上市要求满足上市要求满足满足I I期临床要求期临床要求 综述资料综述资料要求高，水平低要求高，水平低水平高水平高 临床试验方案临床试验方案要求低，可以修改。要求低，可以修改。要求高，不能修改。要求高，不能修改。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 3 I I期临床试验方案设计必需资料期临床试验方案设计必需资料 n药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）；药物的综述资料（理化性质、结构、同类药物）； n临床前药效学资料（药理作用）；临床前药效学

4、资料（药理作用）； n临床前药动学资料（参数、代谢机制）；临床前药动学资料（参数、代谢机制）； n安全性评价资料（安全性评价资料（NOAELNOAEL、DLTDLT等）；等）； n研究者手册；研究者手册； n申报的临床试验方案。申报的临床试验方案。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 4 I I期临床试验方案设计主要内容期临床试验方案设计主要内容 n剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临 床给药的安全剂量范围；床给药的安全剂

5、量范围； n接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； n安全剂量范围内的单次给药药动学试验；安全剂量范围内的单次给药药动学试验； n接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； n接近临床给药剂量的食物影响试验。接近临床给药剂量的食物影响试验。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 5 耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定耐受性试验剂量爬坡起始剂量确定 n20062006年，年，TGN1412TGN1412期临床试验灾难性

6、意外：期临床试验灾难性意外： n与与T T细胞上细胞上CD28CD28受体结合受体结合, ,并能够单独激活并能够单独激活T T细胞细胞, ,使使T T细细 胞增殖分化胞增殖分化, ,进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用进一步激活体内免疫系统。该药物拟应用 于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白于类风湿性关节炎和多发性硬化等自身免疫性疾病及白 血病的治疗。血病的治疗。 n6 6名接受药物注射的志愿者名接受药物注射的志愿者, ,注射后注射后9090分钟内都出现严重分钟内都出现严重 的全身炎症反应的全身炎症反应, ,在输注药物在输注药物12161216小时内病情加重小时内病情加重, ,出出

7、 现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入现多器官功能衰竭和弥散性血管内凝血而全部被转入 ICUICU接受治疗。在接受药物注射接受治疗。在接受药物注射2424小时内小时内, ,志愿者们出现志愿者们出现 意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。意想不到的淋巴细胞和单核细胞耗竭。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 6 n经抢救经抢救,6,6名志愿者无一例死亡名志愿者无一例死亡, ,但反应最严重的但反应最严重的Ryan Ryan Wilson,Wilson,在在ICUICU住院

8、治疗住院治疗3 3个多月后个多月后, , 导致全部足趾和导致全部足趾和3 3个个 手指部分切除术。手指部分切除术。 n所有受试者变成大所有受试者变成大“象象”人。人。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 7 n米芬维回忆道，米芬维回忆道，“但是尼诺对我说但是尼诺对我说别担心，不会有什么事的。我别担心，不会有什么事的。我 去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助去试验这种药，对那些患白血病的人是一种帮助”。 n尼诺：尼诺：“我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出

9、我的头开始变得沉重起来，就像里面塞满了石头，很快出 现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊现了幻觉：各种颜色不断地闪过，当时好像在与一个想像中的人聊 天，讨论一个非常美好的世界。天，讨论一个非常美好的世界。” Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 8 n试验剂量仅为猕猴安全剂量的试验剂量仅为猕猴安全剂量的1/5001/500； n人体的记忆人体的记忆T T细胞可能是造成细胞可能是造成TGN1412TGN1412期临床试验志愿期临床试验志愿 者多器官功能衰竭

10、的关键因素；者多器官功能衰竭的关键因素； n将记忆将记忆T T细胞的表面分子细胞的表面分子CD28CD28激活后注射到健康小鼠体激活后注射到健康小鼠体 内内, ,这些细胞马上从血液游走到多个器官内这些细胞马上从血液游走到多个器官内, ,包括肾脏、包括肾脏、 心脏和肠道心脏和肠道 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 9 n 传统起始剂量确定方法：传统起始剂量确定方法： 1.1.改良的改良的BlackwellBlackwell方法计算方法计算: :2 2种动物急性毒性试验种

11、动物急性毒性试验LD50LD50的的 1/6001/600，2 2种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的种动物亚急性毒性试验中出现毒性剂量的1/601/60。 以上述以上述4 4 种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量种剂量中的最小剂量作为人用初试剂量( (按按kgkg体重体重 折算折算) ) 。 2.2.Dollery Dollery 法法: :采用最敏感动物最小有效量的采用最敏感动物最小有效量的1%1%2%2%或同类药物临或同类药物临 床治疗剂量的床治疗剂量的1/101/10。 3.3.改良的改良的FibonacciFibonacci法法: :一般用于可接受一定毒性药物的临床试验一般用于可接受一

12、定毒性药物的临床试验 （如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性（如抗肿瘤药物）以小鼠急性毒性LD50 LD50 的的1/100 ,1/100 ,或大动物最低或大动物最低 毒性剂量的毒性剂量的1/401/401/301/30。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 10 n 根据根据NOAELNOAEL计算人体起始剂量：计算人体起始剂量： 1.1. 根据临床前毒性试验数据来确定根据临床前毒性试验数据来确定NOAELNOAEL； 2.2. 选择最佳动物种属的选择最佳动物种属的NOAELNO

13、AEL； 3.3. 将将NOAELNOAEL换算成人等效剂量换算成人等效剂量(HED)(HED)； 4.4. 利用安全系数计算最大推荐起始剂量利用安全系数计算最大推荐起始剂量(MRSD)(MRSD)： MRSD=HED/SF, SFMRSD=HED/SF, SF一般取值为一般取值为1010，但可根据不同的情，但可根据不同的情 况增加或降低。况增加或降低。 5.5. 综合考虑药理学作用，修订综合考虑药理学作用，修订MRSDMRSD。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 11

14、n 高风险产品的人体起始剂量的计算：高风险产品的人体起始剂量的计算： 1.1. 确定确定MABELMABEL（Minimal Anticipated Biological Minimal Anticipated Biological Level Level ）；）； 2.2. 选择更加保险的安全因子；选择更加保险的安全因子； 3.3. 与与NOAELNOAEL法确定的法确定的MRSDMRSD进行比较；进行比较； 4.4. 选择最低的剂量水平。选择最低的剂量水平。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of P

15、harmaceutics 12 n 抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算：抗肿瘤药物的人体起始剂量的计算： 1.1. 综合考虑非临床药效、毒理、和药动学综合考虑非临床药效、毒理、和药动学/ /毒动学的研毒动学的研 究结果；究结果； 2.2. 保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量；保证给药剂量大于有效剂量，低于中毒剂量； 3.3. 尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。尽量不要使过多的受试者长时间暴露于无效剂量。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 13 剂量递增方案剂量递

16、增方案 n FibonacciFibonacci法法 1.1. 基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒 性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素； 2.2. 递增方案：递增方案：1n1n、2n2n、3.3n3.3n、5n5n、7n ,7n ,此后以此后以33%33%递增；递增； 3.3. 最大剂量的估计：最大剂量的估计：(1) (1) 动物长期毒性试验中毒剂量的动物长期毒性试验中毒剂量的 的的l/10l/10。(2) (2) 动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/5

17、1/5 l/2l/2。 4.4. 注意点：（注意点：（1 1）从小剂量组到大剂量组逐步进行）从小剂量组到大剂量组逐步进行 （2 2） 每位受试者只用一种剂量每位受试者只用一种剂量 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 14 MTDMTD确定确定 n 传统传统3+33+3法：法： 将选定剂量组中的最低剂量将选定剂量组中的最低剂量d di i作为试验起始剂量作为试验起始剂量, ,每次安排每次安排 3 3个病人进入试验个病人进入试验, ,并按下面方式进行剂量的增加并按下面方式进

18、行剂量的增加: : (1) (1) 评估剂量评估剂量d di i下的下的3 3 个病人个病人 a)a)如果没有出现中毒现象如果没有出现中毒现象, ,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1 。 b)b)如果出现中毒现象如果出现中毒现象, ,但中毒人数但中毒人数1 1人人, ,则执行第则执行第2 2步步; ;否则否则, , 停止试验且推荐停止试验且推荐d di-1i-1为为MTD.MTD. (2) (2) 在剂量在剂量d di i下重新评估另外下重新评估另外3 3个病人个病人 如果总中毒人数如果总中毒人数2 2人人, ,则增加到下一个剂量则增加到下一个剂量d di+1i+1; ;否

19、则否则, ,停止试停止试 验且推荐验且推荐d di-1i-1为为MTD. MTD. Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 15 多次给药耐受性试验设计多次给药耐受性试验设计 n考虑接近考虑接近MTDMTD剂量；剂量； n考虑预计的考虑预计的IIII期临床最大给药剂量；期临床最大给药剂量； n考虑药动学的线性范围。考虑药动学的线性范围。 Parameters Nifeiweiluo Dose 200 mg400 mg800 mg Cmax/gL-174.4455.05213.2

20、6115.40901.98542.23 t1/2/h3.851.625.993.417.362.62 AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24 MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61 Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.03 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 16 200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线 Copyright CZN T

21、he School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 17 400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 18 单次给药药动学试验单次给药药动学试验 n设计剂量范围包含预计的设计剂量范围包含预计的IIII期临床试验剂量范围，期临床试验剂量范围， 最大剂量接近最大剂量接近MTDMTD； n以以1 1、2 2、3 3或者或者1 1、2 2、4 4递增

22、剂量，最少递增剂量，最少3 3个剂量组，个剂量组， 但不限于但不限于3 3个剂量组；个剂量组； n参考耐受性试验中的药动学预试结果；参考耐受性试验中的药动学预试结果； n考虑剂量范围内线性动力学评价。考虑剂量范围内线性动力学评价。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 19 多次给药药动学试验多次给药药动学试验 n考虑与预计的考虑与预计的IIII期临床试验剂量及给药方法相适应；期临床试验剂量及给药方法相适应； n至少至少1 1个但不限于个但不限于1 1个剂量组；个剂量组； n

23、考虑非线性动力学时的特殊情况；考虑非线性动力学时的特殊情况； n考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的考虑导致药动学参数可能与单次给药药动学参数差异的 因素。因素。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 20 食物影响试验及其他食物影响试验及其他 n考虑与预计的考虑与预计的IIII期临床试验剂量及给药方法相适应；期临床试验剂量及给药方法相适应； n考虑药物的考虑药物的BCSBCS； n考虑对考虑对IIII期临床试验药动学的建议。期临床试验药动学的建议。 n考虑试验餐

24、与标准餐；考虑试验餐与标准餐； Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 21 餐名餐名 配方配方1配方配方2配方配方3 早早 餐餐 鸡蛋1个 肉丝面100g（干） 小白菜100g 鸡蛋1个 肉丝粉100g（干） 大白菜100g 鸡蛋1个 肉丝面100g（干） 菠菜100g 午午 餐餐 烤鸡翅100g 青椒炒肉100g 家常豆腐100g 炒包菜100g 米饭100g（干） 红烧鱼块100g 花菜炒肉100g 芹菜香干100g 炒小白菜100g 米饭100g（干） 烧鸡腿100g

25、雪里红炒肉100g 鸡蛋西红柿100 炒大白菜100g 米饭100g（干） 晚晚 餐餐 红烧牛肉100g 花菜炒肉100g 醋熘土豆丝100g 清炒小白菜100g 米饭100g（干） 红烧鸡块100g 芹菜炒肉100g 炒大白菜100g 炒四季豆100g 米饭100g（干） 红烧鱼块100g 青椒炒肉100g 红烧豆腐100g 醋熘藕片100g 米饭100g（干） 试验餐配方：鸡蛋试验餐配方：鸡蛋2个，牛奶个，牛奶250ml，面包，面包100g， 标准餐配方表：标准餐配方表： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Departme

26、nt of Pharmaceutics 22 I I期临床试验设计举例期临床试验设计举例 n尼非韦罗尼非韦罗I I期临床试验；期临床试验； n左奥硝唑片左奥硝唑片I I期临床试验；期临床试验； n注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I I期临床试验；期临床试验； n左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I I期临床试验；期临床试验； n盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法盐酸氨基乙酰丙酸搽剂光动力疗法期临床试验；期临床试验； n尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期临床试验；期临床试验； nOSI-930 IOSI-930 I期临床试验。期临床试验。 Copyright

27、CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 23 尼非韦罗尼非韦罗I I期临床试验期临床试验 n单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验 ( (起始剂量、递增方起始剂量、递增方 案、案、MTD)MTD)：800mg800mg未未 出现出现DLTDLT。 n药动学预试验：药动学预试验：800 800 mgmg组在给药前和后组在给药前和后 0.5,1,2,3,4h0.5,1,2,3,4h抽取静抽取静 脉血脉血3mL3mL。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical

28、Science Department of Pharmaceutics 24 n单次药动学试验、食物影响试验：单次药动学试验、食物影响试验： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 25 n多次给药耐受性及药动多次给药耐受性及药动 学试验：学试验： 1.1.DLTDLT为：心脏毒性（心电图为：心脏毒性（心电图 异常改变）、肝脏毒性异常改变）、肝脏毒性 （ALTALT、ASTAST升高）、高甘油升高）、高甘油 三酯血症（血甘油三酯升三酯血症（血甘油三酯升 高）。高）。 2.2.4

29、00mg400mg组，组，5 5人人6 6次心电图异次心电图异 常，为常，为DLTDLT，且药物累积超，且药物累积超 过过800mg800mg单次给药。结束试单次给药。结束试 验。验。 400mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线 200mg 单次给药与多次给药药时曲线单次给药与多次给药药时曲线 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 26 左奥硝唑片左奥硝唑片I I期临床试验期临床试验 n单次给药耐受性试验：单次给药耐受性试验： 组号组号12345 递增比

30、例递增比例起始量100%100%50%33% 每人单次剂量（每人单次剂量（mg）250500100015002000 受试者数受试者数68886 奥硝唑的临床用量单次口服可达奥硝唑的临床用量单次口服可达1.5 g，静滴每次可达，静滴每次可达0.5-1.0 g ，每，每12小时小时1次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每次，治疗严重阿米巴痢疾和阿米巴胧肿：成人口服，每 日日1 g，连用，连用560日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床日不等，由此可知，奥硝唑的安全性较好。临床 前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选择前的研究表明，左旋体和外消旋体毒性接近，综合考虑，选

31、择2000 mg作为最大剂量。作为最大剂量。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 27 n多次给药耐受性：多次给药耐受性：1500mg1500mg，QD,7dQD,7d。 n单次给药药动学试验：单次给药药动学试验： n多次给药药动学试验：多次给药药动学试验： 500mg Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 28 n食物影响试验：食物影响试验： Copyr

32、ight CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 29 注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠注射用头孢噻肟钠他唑巴坦钠I I期临床试验期临床试验 n单次给药耐受性试验单次给药耐受性试验 n多次给药耐受性试验多次给药耐受性试验 组号组号1234多次多次 递增比例递增比例起始量100%100%33% 每人单次剂量（每人单次剂量（g）12343 受试者数受试者数8+28+28+28+28+2 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department

33、 of Pharmaceutics 30 n药动学试验药动学试验 单次给药单次给药CTX多次给药多次给药CTX Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 31 单次给药单次给药TAZ多次给药多次给药TAZ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 32 n食物影响试验（未设计）食物影响试验（未设计） n药物相互作用试验药物相互作用试验 Copyright CZN T

34、he School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 33 左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液左氧氟沙星氯替泼诺依碳酯滴眼液I I期临床试验期临床试验 n从临床批件解析研究目的从临床批件解析研究目的 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 34 n 如何保证安全有效性如何保证安全有效性 1.1. 全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。全身安全性：给药剂量远低于口服给药剂量。 2.2. 局部刺激性：需要重点考

35、察。局部刺激性：需要重点考察。 3.3. 局部无关药理作用：激素的升眼压作用。局部无关药理作用：激素的升眼压作用。 4.4. 全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药全身药理作用：眼部吸收可否达到足够的全身药 理作用浓度。理作用浓度。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 35 n 耐受性试验：单眼给药。给药方法为每耐受性试验：单眼给药。给药方法为每3 3小时小时1 1次，次， 每次每次1 1滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午滴，单眼给药，另一侧给予安慰剂，上午8 8：

36、0000开始给药，共给药开始给药，共给药5 5次。连续给药次。连续给药7 7天。记录眼天。记录眼 部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利部刺激反应及生命体征，每天最后一次给药后利 用非接触性眼压计测定眼压。用非接触性眼压计测定眼压。 1.1. 为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？为什么没有剂量递增（剂量或者给药次数递增）？ 2.2. 为什么不设计单次给药耐受性？为什么不设计单次给药耐受性？ 3.3. 为什么连续给药为什么连续给药7 7天？天？ 4.4. 为什么要测眼压为什么要测眼压？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Scienc

37、e Department of Pharmaceutics 36 n 药动学试验：给药方法为每药动学试验：给药方法为每3 3小时小时1 1次，每次次，每次1 1滴，滴， 双眼给药，上午双眼给药，上午8 8：0000开始给药，共给药开始给药，共给药5 5次。连次。连 续给药续给药7 7天。第天。第7 7天每次给药前采集血样天每次给药前采集血样6ml6ml，最后，最后 1 1次给药后次给药后0.5h0.5h、1.0h1.0h、1.5h1.5h、2.0h2.0h、3h3h采集血样采集血样 6ml6ml。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一。记录眼部刺激反应及生命体征，每天最后一 次给药后利用非接触

38、性眼压计测定眼压。次给药后利用非接触性眼压计测定眼压。 1.1. 为什么药动学设计与其他药物不同？为什么药动学设计与其他药物不同？ 2.2. 为什么要双眼给药？为什么要双眼给药？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 37 ALA-PDT期临床试验期临床试验 n 治疗痤疮基本原理：治疗痤疮基本原理： 1.1. 病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度，病因：皮脂腺功能亢进；毛囊皮脂腺导管角化过度， 毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌排泄不畅淤积在毛囊口，毛囊口变小或堵塞，皮脂分泌

39、排泄不畅淤积在毛囊口， 形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红形成粉刺；微生物的异常生长引起炎症反应，导致红 肿化脓等现象。肿化脓等现象。 2.2. 药理作用：药理作用： ALA-PDTALA-PDT同时具有有效的抑制皮脂腺的分同时具有有效的抑制皮脂腺的分 泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮泌、抑制毛囊口上皮细胞的角质化、杀死毛囊内痤疮 病原微生物等三个方面的作用。病原微生物等三个方面的作用。 3.3. 机制：机制：ALAALA进入毛囊，转变为原卟啉进入毛囊，转变为原卟啉IXIX，在与皮脂，在与皮脂 有亲和力聚集，在合适的光照下，产生新生态氧。有亲和力聚集，在合适的光照下，

40、产生新生态氧。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 38 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 39 ALA-PDT期临床试验期临床试验 n批件解析：批件解析： Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 40 n 拟解决问题：拟解决问题： 1

41、.1. 给药剂量安全性问题：产生毒性原因。给药剂量安全性问题：产生毒性原因。 2.2. 光照波长（不同波长光，穿透力不同）？光照波长（不同波长光，穿透力不同）？ 3.3. 如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？如何搽药（搽药浓度、搽药时间、避光时间）？ 4.4. 治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但治疗时光剂量问题（什么强度的光强度刺激性小，但 是疗效好）？是疗效好）？ Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 41 n 试验设计：试验设计： 1.1. 光敏剂在病灶

42、部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂光敏剂在病灶部位的聚集、最佳起始光照时间及搽剂 浓度的考察浓度的考察: (5%: (5%、10%10%、20%20%，给药后不同时间，给药后不同时间， 41741710 nm 10 nm 照射下采集用药部位的荧光图像照射下采集用药部位的荧光图像 ) )。 2.2. 用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中用药后避光时间的考察：给药后，病灶部位及血液中 原卟啉浓度回到正常水平时间。原卟啉浓度回到正常水平时间。 3.3. ALA-PDTALA-PDT治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价：治疗的安全性、耐受性评价及初步疗效评价： 照射总剂量分别为照射总剂量分

43、别为20 J/cm220 J/cm2（8 8例）、例）、40 J/cm240 J/cm2（8 8 例）、例）、60 J/cm260 J/cm2（8 8例）、例）、80 J/cm280 J/cm2（8 8例），每例），每2 2周照周照 射射1 1次，共次，共4 4次。次。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 42 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 43

44、Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 44 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 45 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 46 尿酸氧化酶尿酸氧化酶I I期临床试验期临床试验 n批件解析：批件解析： Copyright CZN The

45、School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 47 n受试者入选问题（人群：为什么受试者入选问题（人群：为什么I I期没有选择化疗后高期没有选择化疗后高 尿酸血症患者？排除高敏体质）；尿酸血症患者？排除高敏体质）； n药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）；药效评判标准（酶活性、血尿酸浓度、尿尿酸浓度）； n抗体产生；抗体产生； n注意事项（过敏问题）。注意事项（过敏问题）。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pha

46、rmaceutics 48 n 单次给药耐受性：单次给药耐受性： 1.1. 健康自愿者；健康自愿者； 2.2. 起始剂量及递增方案：起始剂量及递增方案：0.05mg/kg0.05mg/kg（1/61/6治疗剂量）、治疗剂量）、 0.1mg/kg0.1mg/kg、0.2mg/kg0.2mg/kg、0.3mg/kg0.3mg/kg及及0.4mg/kg0.4mg/kg； 3.3. MTDMTD确定：传统确定：传统3+33+3，国外相同产品临床给药剂量的，国外相同产品临床给药剂量的2 2 倍预设为倍预设为MTDMTD。 n 多次给药耐受性多次给药耐受性：没有设计。：没有设计。 Copyright CZ

47、N The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 49 n 单次给药药动学试验：单次给药药动学试验： 1.1. 药动学：单次给药前以及给药后药动学：单次给药前以及给药后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、1414、 1616、2424小时，第小时，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8时及晚上时及晚上2020时采集时采集 血样血样5mL5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性；，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性； 2.2. 抗体产生及消失：第抗体产生及消失：第7 7、1414天早上采集血样天早上采集血样

48、5ml5ml，用于，用于 测定抗尿酸氧化酶抗体。测定抗尿酸氧化酶抗体。 n 多次给药药动学：没有设计。多次给药药动学：没有设计。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 50 n 患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价患者单次给药耐受性试验及初步疗效评价 ： 1.1. 受试者：受试者：6 6例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。例肿瘤化疗后高尿酸患者参与试验。 2.2. 剂量设计剂量设计: :给药剂量为健康自愿者试验中无给药剂量为健康自愿者试验中无DLTDLT最高剂最高剂 量。量。 3

49、.3. 药动学：静脉注射给药前以及给药后药动学：静脉注射给药前以及给药后1 1、2 2、4 4、6 6、8 8、 1414、1616、2424小时，第小时，第2 2、3 3天每天早上天每天早上8 8时及晚上时及晚上2020时采时采 集血样集血样5mL5mL，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。，用于测定血浆尿酸及尿酸氧化酶活性。 4.4. 抗体产生及消失：第抗体产生及消失：第7 7、1414天早上采集血样天早上采集血样5ml5ml，用于，用于 测定抗尿酸氧化酶抗体。测定抗尿酸氧化酶抗体。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Dep

50、artment of Pharmaceutics 51 I I期临床试验方案设计主要内容期临床试验方案设计主要内容 n剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临剂量爬坡，寻找单次给药最大耐受剂量或者适合临 床给药的安全剂量范围；床给药的安全剂量范围； n接近最大耐受剂量的多次给药耐受性；接近最大耐受剂量的多次给药耐受性； n安全剂量范围内的单次给药药动学试验；安全剂量范围内的单次给药药动学试验； n接近临床给药剂量的多次给药药动学试验；接近临床给药剂量的多次给药药动学试验； n接近临床给药剂量的食物影响试验。接近临床给药剂量的食物影响试验。 Copyright CZN The School

51、of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 52 剂量递增方案剂量递增方案 n FibonacciFibonacci法法 1.1. 基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒基本原则：综合考虑起始剂量与药理学活性剂量和毒 性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素；性剂量之间的距离、毒代和药代动力学特征等因素； 2.2. 递增方案：递增方案：1n1n、2n2n、3.3n3.3n、5n5n、7n ,7n ,此后以此后以33%33%递增；递增； 3.3. 最大剂量的估计：最大剂量的估计：(1) (1) 动物长期毒性试验中毒剂量的

52、动物长期毒性试验中毒剂量的 的的l/10l/10。(2) (2) 动物长期毒性试验中最大耐受量的动物长期毒性试验中最大耐受量的1/51/5 l/2l/2。 4.4. 注意点：（注意点：（1 1）从小剂量组到大剂量组逐步进行）从小剂量组到大剂量组逐步进行 （2 2） 每位受试者只用一种剂量每位受试者只用一种剂量 。 Copyright CZN The School of Pharmaceutical Science Department of Pharmaceutics 53 多次给药耐受性试验设计多次给药耐受性试验设计 n考虑接近考虑接近MTDMTD剂量；剂量； n考虑预计的考虑预计的IIII

53、期临床最大给药剂量；期临床最大给药剂量； n考虑药动学的线性范围。考虑药动学的线性范围。 Parameters Nifeiweiluo Dose 200 mg400 mg800 mg Cmax/gL-174.4455.05213.26115.40901.98542.23 t1/2/h3.851.625.993.417.362.62 AUC0-t/ghL-1286.53235.31893.28618.684329.302979.24 MRT0-/h4.491.326.312.796.961.61 Ke/h-10.2160.0980.1690.1250.1040.03 Copyright CZN The