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文档简介
1、 Company LOGO 上转换纳米颗粒在生物标记上转换纳米颗粒在生物标记 成像及治疗中的应用成像及治疗中的应用 Upconversion nanoparticles in biological labeling, imaging, and therapy Analyst Volume 135 | Number 8 | August 2010 | Pages 17972160 Company LOGO “上转换上转换”现象现象 Company LOGO “上转换上转换”现象现象 l上转换是指把两个或多个低能量泵浦光子转换为一个高上转换是指把两个或多个低能量泵浦光子转换为一个高 能输出光子的非
2、线性光学过程能输出光子的非线性光学过程 l最早发现于上世纪六十年代中期(因量子产率极低且当最早发现于上世纪六十年代中期(因量子产率极低且当 时没有高能激发光源未引起注意;之后激光器的广泛使用时没有高能激发光源未引起注意;之后激光器的广泛使用 引起上转换研究的热潮)引起上转换研究的热潮) l以其独特的光频以其独特的光频“上转换上转换”能力,在能力,在 生物领域具有重要的应用价值生物领域具有重要的应用价值 Company LOGO 简介简介 1 Company LOGO 上转换发光材料上转换发光材料 Vs Vs 传统发光材料传统发光材料 有机荧光染料有机荧光染料量子点量子点上转换纳米颗粒上转换纳米
3、颗粒 l作为生物成像造影剂作为生物成像造影剂 l宽发射谱宽发射谱 l光漂白光漂白 l消光系数大消光系数大 l高量子产率高量子产率 l窄发射带宽窄发射带宽 l发光易调控发光易调控 l高光学稳定性高光学稳定性 l毒性强毒性强 l闪烁发光闪烁发光 lNIRNIR激发得到可见光激发得到可见光 l对组织损伤小对组织损伤小 lNIRNIR组织穿透性强组织穿透性强 l降低本底辐射干扰降低本底辐射干扰 l发射峰窄发射峰窄 l发光易调控发光易调控 l光学稳定性好光学稳定性好 l寿命长寿命长 l毒性低毒性低 l量子产率低量子产率低 Company LOGO 内容概要内容概要 Company LOGO UCNPsU
4、CNPs的性质的性质 2 Company LOGO 2.12.1组成及晶体结构组成及晶体结构 Er3+Tm3+ Yb3+ l上转换纳米颗粒:无机基质上转换纳米颗粒:无机基质+ +稀土掺杂离子稀土掺杂离子 l掺杂离子:发光中心掺杂离子:发光中心+ +敏化剂敏化剂 l基质:基质:“Hold”Hold”住掺杂离子住掺杂离子 ( (卤化物、氧化物、硫化物、硫氧化物卤化物、氧化物、硫化物、硫氧化物) ) l特定波长范围内有较好的透光性特定波长范围内有较好的透光性 l发光中心发光中心: l敏化剂敏化剂: Ho3+ (对激发光吸收能力较强,将能量传给发光中心)(对激发光吸收能力较强,将能量传给发光中心) (
5、均匀分立的能级(均匀分立的能级+较长的亚稳态寿命)较长的亚稳态寿命) l较低的声子能较低的声子能 l较高的光致损伤阈值较高的光致损伤阈值 (常用)(常用) Company LOGO 2.12.1组成及晶体结构组成及晶体结构 l上转换发光机理上转换发光机理 激激 发发 态态 吸吸 收收 能能 量量 转转 移移 合合 作作 敏敏 化化 合合 作作 发发 光光 双双 光光 子子 吸吸 收收 光光 子子 雪雪 崩崩 Company LOGO 2.22.2光学性质光学性质 4f层电子跃迁,受外电子层屏蔽层电子跃迁,受外电子层屏蔽 l光学稳定性好光学稳定性好 l发射峰窄发射峰窄 Company LOGO
6、2.22.2光学性质光学性质 l光色可调:掺杂物种、掺杂比例(浓度)、掺杂位置光色可调:掺杂物种、掺杂比例(浓度)、掺杂位置 基质类型、混色方式基质类型、混色方式 Company LOGO 2.22.2光学性质光学性质 l(整体)无发光闪烁(整体)无发光闪烁 电子跃迁禁阻电子跃迁禁阻 (磷光而非荧光)(磷光而非荧光) l寿命长寿命长 Company LOGO 2.32.3表面化学表面化学 l水水/ /溶剂热法制备溶剂热法制备UCUC纳米颗粒时通过配体控制晶体生纳米颗粒时通过配体控制晶体生 长(尺寸、形貌)长(尺寸、形貌) l改变纳米颗粒的亲疏水油性(主要是亲油变亲水)改变纳米颗粒的亲疏水油性(
7、主要是亲油变亲水) l使表面带有可以连接生物功能分子的使表面带有可以连接生物功能分子的 官能团,如羟基、羧基官能团,如羟基、羧基 l填补表面缺陷;保护颗粒不受外界影响。提高发光效率填补表面缺陷;保护颗粒不受外界影响。提高发光效率 Company LOGO 2.32.3表面化学表面化学 配体加工配体加工 表面聚合表面聚合 配体吸引配体吸引 双电层聚集双电层聚集 具有修饰功能基团的具有修饰功能基团的亲水亲水UCUC纳米颗粒的制备方法和相应表面分子纳米颗粒的制备方法和相应表面分子 其中,硅包覆法因方法成熟、生物相容性好、有大量可以用于其中,硅包覆法因方法成熟、生物相容性好、有大量可以用于 连接生物功
8、能分子的官能团而最常用连接生物功能分子的官能团而最常用 Company LOGO 2.42.4细胞毒性细胞毒性 l在在Yb/ErYb/Er掺杂稀土氟化物颗粒纳米颗粒浓度为掺杂稀土氟化物颗粒纳米颗粒浓度为800ug/ml800ug/ml 的环境下培养人类咽炎上皮癌的环境下培养人类咽炎上皮癌KBKB细胞细胞2020小时后,测得细胞小时后,测得细胞 活性没有根本性的改变活性没有根本性的改变 l目前细胞体外培目前细胞体外培 养、动物活体实验养、动物活体实验 均表明稀土掺杂的均表明稀土掺杂的 UCNPsUCNPs有较好的生有较好的生 物相容性,但仍需物相容性,但仍需 进一步研究以确证进一步研究以确证 B
9、iomaterialsBiomaterials,2010, 31, 32873295,2010, 31, 32873295 Company LOGO 灵敏检测中的灵敏检测中的“发光信使发光信使” 3 Company LOGO 3.13.1非均相检测非均相检测 UCUC纳米颗粒非均相检测模型示意图纳米颗粒非均相检测模型示意图 (a a)竞争检测)竞争检测 (b b)非竞争检测)非竞争检测 目标浓度与磷光强度目标浓度与磷光强度 呈呈负负相关相关 目标浓度与磷光强度目标浓度与磷光强度 呈呈正正相关相关 Company LOGO 3.13.1非均相检测非均相检测 l该实验把发射绿光(该实验把发射绿光(
10、550nm550nm)和蓝光()和蓝光(475nm475nm)的)的UCNPsUCNPs分别接在苯分别接在苯 环己哌啶抗体、安非他命抗体和脱氧麻黄碱抗体、吗啡抗体上,通过对环己哌啶抗体、安非他命抗体和脱氧麻黄碱抗体、吗啡抗体上,通过对 检测带位置检测带位置及其及其磷光强度磷光强度的分析即可做到对药物分子的检测的分析即可做到对药物分子的检测 Anal. Biochem.Anal. Biochem., , 2001,293, 22302001,293, 2230 Company LOGO 3.13.1非均相检测非均相检测 l该实验利用小于该实验利用小于50nm50nm的的(。)(。)颗粒实现了对颗
11、粒实现了对DNADNA分子的分子的“三明三明 治杂交治杂交”红外检测。通过与红外检测。通过与磁性纳米颗粒的分离手段结合磁性纳米颗粒的分离手段结合,这种方法在没,这种方法在没 有有PCRPCR放大过程的情况下检测阈值拓至放大过程的情况下检测阈值拓至10nM10nM NaYF4:Yb/Er Chem. Commun., 2006, 25572559 Company LOGO 3.23.2均相检测均相检测 l上转换均相检测通常基于供体和受体间的发光共振能上转换均相检测通常基于供体和受体间的发光共振能 量转移(量转移(LRETLRET)过程进行。与非均相检测不同的是,均)过程进行。与非均相检测不同的是
12、,均 相检测利用的是相检测利用的是“耦合连接耦合连接”调控的信号,免除了将未调控的信号,免除了将未 耦合的标记物分离的过程耦合的标记物分离的过程 l被检测物起到耦合供体和受体的作用,使得共振能量传递得以实现被检测物起到耦合供体和受体的作用,使得共振能量传递得以实现 LRET检测模型示意图检测模型示意图 Company LOGO 3.23.2均相检测均相检测 l与传统量子点和与传统量子点和 有机染料相比,上有机染料相比,上 转换磷光体作为转换磷光体作为 LRETLRET供体显示出巨供体显示出巨 大的优势,即近红大的优势,即近红 外辐照只被外辐照只被UCUC颗粒颗粒 吸收而不被受体吸吸收而不被受体
13、吸 收,收,从而避免了受从而避免了受 体直接对激发光吸体直接对激发光吸 收发出的干扰信号收发出的干扰信号 l由于稀土掺杂元素的发射峰极其窄和尖由于稀土掺杂元素的发射峰极其窄和尖 锐,锐,在受体发射谱波长范围内没有探测到在受体发射谱波长范围内没有探测到 供体的发射光供体的发射光 Anal. Chem.,Anal. Chem., 2005, 77, 73487355 2005, 77, 73487355 Company LOGO 3.23.2均相检测均相检测 l一旦一旦“三明治化合物三明治化合物”杂交形成,供体的杂交形成,供体的540nm540nm和和653nm653nm的发射的发射 就会分别被就
14、会分别被AF546AF546和和AF700AF700吸收。通过测量不同探针对应的不同发射吸收。通过测量不同探针对应的不同发射 波长(分别是波长(分别是573nm573nm和和723nm723nm)的强度,两种不同的目标核苷酸序)的强度,两种不同的目标核苷酸序 列就可被同时检测列就可被同时检测 AnalystAnalyst, 2009, 134, 17131716, 2009, 134, 17131716 Company LOGO 3.23.2均相检测均相检测 l此为此为基于荧光猝灭原理的酶活检测基于荧光猝灭原理的酶活检测:利用:利用AF680AF680作为荧光体吸收上转作为荧光体吸收上转 换能
15、量而利用换能量而利用BBQ650BBQ650以猝灭以猝灭AF680AF680的荧光。的荧光。AF680AF680和和BBQ650BBQ650分别被分别被 接在一条接在一条DNADNA单链的单链的55和和33端。通过一种端。通过一种benzonasebenzonase核酸内切酶核酸内切酶的催的催 化作用,低聚核苷酸链被切断从而恢复了化作用,低聚核苷酸链被切断从而恢复了AF689AF689的荧光发射的荧光发射 Angew. Chem., Angew. Chem., Int. EdInt. Ed., 2008, 47, ., 2008, 47, 3811381338113813 Company LO
16、GO 光学成像中的造影剂光学成像中的造影剂 4 Company LOGO 4.14.1体外细胞和组织成像体外细胞和组织成像 (a)(a)本底荧光辐射在单独近红外本底荧光辐射在单独近红外 光的激发下被完全避免光的激发下被完全避免 (b)(b)在在980nm980nm激发下,可以清楚激发下,可以清楚 地观察到强上转换发光而没有地观察到强上转换发光而没有 自体荧光的干扰自体荧光的干扰 (c)(c)上转换纳米颗粒几乎没有上转换纳米颗粒几乎没有 光漂白现象光漂白现象 Anal. Biochem.,Anal. Biochem., 1999, 267, 3036. 1999, 267, 3036. Proc
17、. Natl. Acad. Sci. U. S. A.,Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 2009,106, 1091710921 2009,106, 1091710921. . Anal. Chem.,Anal. Chem., 2009, 81, 930935. 2009, 81, 930935. Company LOGO 4.24.2活体动物成像活体动物成像 (a)(a)尺寸范围在尺寸范围在50150nm50150nm范围内范围内 的的(。)(。)纳米颗粒接种入了纳米颗粒接种入了 活的线虫活的线虫C. elegansC. elegans中,接着对中,接着对
18、其消化系统进行成像监测其消化系统进行成像监测 , ,表现出表现出 较好的光学稳定性及生物相容性较好的光学稳定性及生物相容性 Y2O3:Yb/Er (b)(b)利用从利用从近红外到近红外近红外到近红外的上转的上转 换纳米颗粒对换纳米颗粒对BALB-CBALB-C小鼠活体小鼠活体 成像。其明显优势在于其吸收和成像。其明显优势在于其吸收和 发射区间都处于近红外区,使得发射区间都处于近红外区,使得 对成像组织的穿透能力大大加强对成像组织的穿透能力大大加强 Nano Lett.,Nano Lett., 2006, 6, 169174. 2006, 6, 169174. Nano Lett.,Nano L
19、ett., 2008, 8, 38343838. 2008, 8, 38343838. Company LOGO 4.24.2活体动物成像活体动物成像 1h 4h 24h l对对U87MGU87MG肿瘤的目肿瘤的目 标成像。显示出较高标成像。显示出较高 的成像信的成像信/ /噪比;且噪比;且 MCF-7MCF-7肿瘤的存在未肿瘤的存在未 对成像的特异性产生对成像的特异性产生 干扰干扰 Anal. ChemAnal. Chem., 2009, ., 2009, 81, 8687869481, 86878694 Company LOGO 4.34.3扩散光学层析成像扩散光学层析成像 l扩散光学层析
20、成像扩散光学层析成像(DOT)(DOT)是一种生物医学成像技术,利是一种生物医学成像技术,利 用散射光信号的变化来探测组织结构的变化用散射光信号的变化来探测组织结构的变化 。 l通常在实验中,由狭窄的平行光束照射高度散射性的组通常在实验中,由狭窄的平行光束照射高度散射性的组 织媒介,穿出组织的光信号由组织表面的探测阵列接收。织媒介,穿出组织的光信号由组织表面的探测阵列接收。 由于由于肿瘤组织对光有异常的吸收和散射特性肿瘤组织对光有异常的吸收和散射特性,因此可以,因此可以 通过分析光学数据来识别肿瘤或变异组织。通过分析光学数据来识别肿瘤或变异组织。 l为从为从DOTDOT扫描得到高质量的光学数据
21、,降低噪声和组织扫描得到高质量的光学数据,降低噪声和组织 本底辐射强度尤为重要。上转换纳米颗粒吸收近红外光、本底辐射强度尤为重要。上转换纳米颗粒吸收近红外光、 发射反斯托克斯位移光的特性使其得以探测信号而免于发射反斯托克斯位移光的特性使其得以探测信号而免于 本底辐射的干扰,因而被认为是本底辐射的干扰,因而被认为是DOTDOT中一种理想的荧光中一种理想的荧光 体。体。 Company LOGO 4.34.3扩散光学层析成像扩散光学层析成像(DOT)(DOT) l利用利用(。)(。)纳纳 米颗粒对明胶假体组织米颗粒对明胶假体组织 进行进行DOTDOT扫描。实验数扫描。实验数 据表明据表明UCUC纳
22、米颗粒的纳米颗粒的 磷光分布较窄且其强度磷光分布较窄且其强度 有较高的一致性。而有有较高的一致性。而有 机荧光体(若丹明机荧光体(若丹明6G6G) 在目标成像体两端给出在目标成像体两端给出 的光学信号出现严重偏的光学信号出现严重偏 差。上转换过程给出了差。上转换过程给出了 更加清晰的目标形貌,更加清晰的目标形貌, 因而使得区分近距离的因而使得区分近距离的 目标信号成为可能目标信号成为可能 NaYF4:Yb/Tm Appl. Phys. Lett.,Appl. Phys. Lett.,2009, 94, 251107.2009, 94, 251107. Company LOGO l 纳米颗粒在乳
23、腺癌细胞纳米颗粒在乳腺癌细胞 (SK-BR-3)的光学及磁共振成像中的应用)的光学及磁共振成像中的应用 4.44.4多模式成像多模式成像 Gd3+ NaGdF4:Yb/Er l将将 掺入晶体基质掺入晶体基质 晶格中,由于钆被广泛晶格中,由于钆被广泛 用作磁共振成像用作磁共振成像(MRI)(MRI) 造影剂,因而这种颗粒造影剂,因而这种颗粒 可以同时用于光、磁造可以同时用于光、磁造 影影 Gd3+ Adv. MaterAdv. Mater., 2009, ., 2009, 21,44674471.21,44674471. Company LOGO 癌症治疗中的光转化剂癌症治疗中的光转化剂 5 C
24、ompany LOGO 5.15.1癌症的光能疗法癌症的光能疗法 l鉴于癌症细胞在红光照射下易受某些特定的光敏化学物鉴于癌症细胞在红光照射下易受某些特定的光敏化学物 质攻击的发现,人们发明了癌症光能疗法(质攻击的发现,人们发明了癌症光能疗法(PDTPDT),这种),这种 疗法效率高,对正常组织无侵害性,是一种对癌症或癌变疗法效率高,对正常组织无侵害性,是一种对癌症或癌变 前症较为经济的治疗手段。前症较为经济的治疗手段。 l大体上讲,大体上讲,PDTPDT包括三个基本步骤:包括三个基本步骤: (1)(1)光敏物质由表面修饰的功能分子光敏物质由表面修饰的功能分子“导向导向”到特定的肿瘤到特定的肿瘤 细胞或组织中细胞或组织中 (2)(2)用预定的剂量照射癌变部位以激活光敏物质用预定的剂量照射癌变部位以激活光敏物质 (3)(3)光敏物质释放出活性氧杀死临近异常细胞,而对周围正光敏物质释放出活性氧杀死临近异常细胞,而对周围正 常组织没有影响。常组织没有影响。 Company LOGO 5.25.2基于基于UCNPsUCNPs的光能疗法的光能疗法 l传统的传统的PDT疗法疗法中用以中用以 激活光敏物质的光束大约只激活光敏物质的光束大约只 能穿透一厘米的
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