早期NSCLC术后辅助治疗规范与展望

1、目录 辅助化疗的回顾 2015辅助治疗新进展及展望 IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015 ASCO 7520) 辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015 WCLC PLEN04.03) EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015 ASCO 7540) 目录 辅助化疗的回顾 2015辅助治疗新进展及展望 IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015 ASCO 7520) 辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015 WCLC PLEN04.03) EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015 ASCO 7540) 外科治疗NSCLC 5年生存率（1997年） 分期临床分期(%)病理分期(%) 早期

2、IA(T1N0M0)6167 IB(T2N0M0)3857 IIA(T1N0M0)3455 IIB(T2N1M0) (T3N0M0) 22-2438-39 III期IIIA(T3N1M0) (T1-3N2M0) 9-1323-25 IIIB(T4N0-2M0) (T1-3N3M0) 3-7NA Mountain CF. Chest 1997;111:1710-7. 手术治疗NSCLC的术后复发率 淋巴结状态局部复发远处复发 N06-17%18-30% N19-28%22-64% cN2 14-54%38-55% pN2 17-41%70% 远处复发较局部复发多 Bogart JA. Clin

3、Cancer Res. 2005;11(13 Pt 2):5004s-5010s. 分期患者数5年复发% Ia56026.4 Ib64431.2 IIa41542.0 IIb29246.6 IIIa49970.1 IIIb3971.2 Peters S, et al. 2013 ASCO, Poster Discussion, Abstract 7514. 外科治疗NSCLC 5年生存率（2013年） 局部+全身综合治疗是提高疗效的根本 早期NSCLC治疗：辅助化疗的关键临床 ALPI HR=0.96 N=1207 NSCLCCG- Meta- analysis 1995年2003年 2004

4、年 IALT HR=0.86 N=467 BLT HR=1.02 N=1207 2005年 JBR.10 HR=0.69 N=482 CALGB 9633 HR=0.83 N=344 2008年 2008年 LACE- Pooled Analysis 2010年 NSCLCCG- Adjuvant Meta-analysis 2006年 ANITA HR=0.76 N=840 2009年 CALGB9633 HR=0.8 N=344 NSCLC术后辅助化疗得到确认 n1995年：NSCLC合作组荟萃分析：52项研究，9387例患者 顺铂 为基础的方案有获益趋势 药物 (研究数/例数) HR 9

5、5%CI P 5YS (%) 烷化剂 (5/2145) 1.15 1.04-1.27 0.0055 其他药物 (3/818) 0.89 0.72-1.11 0.304 顺铂为基础 (8/1394) 0.87 0.74-1.02 0.085 生存概率 (%) 100 80 60 40 20 0 012 24364860 手术手术+化疗化疗 单纯手术单纯手术 时间时间 (月月) 顺铂为基础的辅助化疗顺铂为基础的辅助化疗 HR=0.87 95%CI 0.74-1.02 P=0.08 NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909. NSCLC辅助化疗

6、可延长患者生存 研究n分期化疗方案 5年生存率 化疗组观察组p值 ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%-0.59 IALT1867I, II,IIICBC44%40%0.03 BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90 JBR.10482IB, IICV69%54%0.002 ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013 Belani C.P., Semin Oncol 32(suppl 2):S9-S15 MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛 CBC：顺铂为基础的化疗 CV：顺铂/长春瑞滨 CbP：卡铂/紫杉醇 Arriagada R,

7、et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360. IALT：总生存的获益主要来自III期患者 I期 II期 III期 全组 化疗更优 对照组更优1.000.86 HR JBR.10长期随访：II期患者获益更大 n长期生存数据显示，患者接受辅助化疗后生存获益 Butts CA, et al. J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34. OS (辅助化疗 vs. 对照) HR=0.78 95%CI=0.61-0.99 P=0.04 绝对获益：11% HR=1.03 95%CI=0.70-1.52 P=0.87 (11年 vs. 9.8年) II期 I

8、B期 HR=0.68 95%CI=0.50-0.92 P=0.01 (6.8年 vs. 3.6年) 交互检验 P=0.09 中位随访9.3年 (N=482) JBR.10：IB期肿瘤直径4cm的患者 辅助化疗有获益趋势 IB期肿瘤直径 4cm Survival rate (%) 100 80 60 40 20 Log rank: P=.056 HR 1.73 (95% CI,0.98-3.04) Survival rate (%) 100 80 60 40 20 03691215 Log rank: P=.133 HR 0.66 (95% CI,0.39-1.14) Time (y) IB期肿

9、瘤直径 4cm 03691215 Time (y) Observation Treatment Observation Treatment Butts CA, et al. J Clin Oncol 2010; 28(1):29-34. CALGB 9633：肿瘤4cm的IB期患者 可从辅助化疗获益 Strauss GM, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5043-5051. 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 020406080100120 时间 (月) 生存概率 (%) 化疗 (n=99) 不化疗 (n=97) HR=0.69 90%CI=0.48-0.99

10、P=0.043 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 020406080100120 时间 (月) 生存概率 (%) 化疗 (n=63) 不化疗 (n=71) HR=1.12 90%CI=0.75-1.07 P=0.32 肿瘤4cm的IB期亚组肿瘤4cm的IB期亚组 LACE荟萃分析：辅助化疗 显著延长总生存期与无病生存期 Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559. HR=0.89 95%CI=0.82-0.96 P=0.005 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0123456 随机入组后时间 (年) 总体生存 (%) 随机入

11、组后时间 (年) 10 0 8 0 6 0 4 0 2 0 0123456 无病生存 (%) HR=0.84 95%CI=0.78-0.91 P4cm、楔形切除等 目录 辅助化疗的回顾 2015辅助治疗新进展及展望 IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015 ASCO 7520) 辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015 WCLC PLEN04.03) EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015 ASCO 7540) T2N0M0期NSCLC患者的辅助化疗 n研究背景与目的： 辅助化疗能改善完全切除的II-III期NSCLC患者OS，但对IB期患者的作用仍不明确 本研究旨在评价辅助化疗对完全切

12、除的T2N0M0期NSCLC患者的作用 n研究设计 n运用Cox比例风险模型评价辅助化疗能否独立预测每个肿瘤体积组患者的生存 校正性别，年龄、种族、组织学及手术类型 Morgenszttern D, et al. 2015 ASCO Abstract 7520. NCDB：美国国家癌症数据库 根据化疗状态进行根据化疗状态进行 Kaplan-Meier生存分析生存分析 log-rank检验比较检验比较 肿瘤体积分组肿瘤体积分组 3-3.9 cm 4-4.9 cm 5-5.9 cm 6-7 cm 化疗组化疗组 N=5209 (17.4%) 观察组观察组 N=24699 (82.6%) (NCDB数

13、据库筛选数据库筛选) 2003-2010 经经R0切除切除 T2N0M0 NSCLC患者患者 N=29908 T2N0M0期NSCLC患者 无论肿瘤体积，辅助化疗均能改善患者OS Morgenszttern D, et al. 2015 ASCO Abstract 7520. 1.0 0.0 24 0.8 0.6 0.4 0.2 0487296120 1.0 0.0 24 0.8 0.6 0.4 0.2 0487296120 OS 时间 (月) OS 时间 (月) 无化疗 化疗后 无化疗 化疗后 肿瘤大小3-3.9cm P0.0001 肿瘤大小4-4.9cm P0.0001 1.0 0.0 2

14、4 0.8 0.6 0.4 0.2 0487296120 OS 时间 (月) 无化疗 化疗后 肿瘤大小6-7cm P0.0001 1.0 0.0 24 0.8 0.6 0.4 0.2 0487296120 OS 时间 (月) 无化疗 化疗后 肿瘤大小5-5.9cm P0.0001 辅助化疗联合或不联合贝伐珠单抗治疗 术后NSCLC的随机III期临床研究：E1505 主要入组标准 完全切除 足够的淋巴结取样 术后6-12周(42+天) ECOG PS 0-1 可抗凝(INR3) 足够的器官功能(实验室检查) 既往未化疗 5年内无其他肿瘤病史 12个月内无动脉血栓栓塞 既往无CVA、TIA 无未控

15、制的HTN(150/90) 无活动性出血 无计划性术后放疗 主要终点：总生存期 85%权重检出OS HR为0.79(单侧，显著性水平2.5%) 中位OS从66个月提到高83.5个月 次要终点 无病生存期(DFS) CTCAE4.0版本评估的毒性(2011) 入组标准： 手术切除IB(4cm)-IIIA期 术后6-12周(AJCC第6版) 分层因素： 1)顺铂双药 2)分期 3)组织学 4)性别 A组： 化疗4周期 B组： 化疗4周期+贝伐珠单抗1年 每21天为一周期，均含顺铂，75mg/m2，第1天给药 贝伐珠单抗，15mg/kg，IV，每3周给药达1年 生存/复发随访 2年内每3个月CXR/

16、体检， 之后每6个月直到5年， 之后每年直到10年 随 机 Wakelee HA, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.03. E1505：化疗+贝伐辅助治疗，患者依从性差 化疗 (%)化疗+贝伐珠单抗 (%) 按研究方案完成治疗 8237 不良事件 828 退出/拒绝 724 研究期间死亡 11 进展 15 其他 26 Wakelee HA, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.03. E1505 辅助化疗联合贝伐未改善早期NSCLC术后总生存 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0122436 4860 7284 时间

17、 (月) OS 化疗 (n=749) 化疗+贝伐珠单抗 (n=752) OS HR*：0.99 95% CI：(0.81-1.21) P=0.93 OSDFS 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0122436 4860 7284 时间 (月) DFS DFS HR*：0.98 95% CI：(0.84-1.14) P=0.75 化疗 (n=749) 化疗+贝伐珠单抗 (n=752) *HR为贝伐珠单抗vs.对照组的数值 结论：对于手术切除的早期NSCLC，辅助化疗联合贝伐珠单抗未改善生存 Wakelee HA, et al. 2015 WCLC Abstract PLEN04.0

18、3. 前瞻性BR19 辅助靶向治疗未延长DFS和OS DFS OS Goss GD, et al. J Clin Oncol. 2013; 31: 3320-6. RADIANT：研究设计 Kelly K, et al. 2014 ASCO Abstract 7501. n影像学评估：治疗期间每三个月一次，长期随访中每年一次 n主要终点：DFS n次要终点：OS；del19/L858R(EGFR阳性)患者的DFS和OS 肿瘤样本 EGFRIHC + 和/或 EGFR FISH + IB-IIIA期 NSCLC 完全手术切 除 无辅助化疗 4周含铂两药 化疗方案 (n=973) 分层因素： 组织

19、学 疾病分期 既往辅助化疗 EGFR FISH状态 吸烟史 国家 (n=350) 安慰剂 (n=623) 厄洛替尼 150mg/天 90天 180 天 2：1 治疗2年 OBrien MER, et al. 2015 ASCO Abstract 7540. 1.0 120 0.8 0.6 0.4 0.2 2436486072 0.0 84 DFS DFS(月) 安慰剂 (168个事件) 中位值：56.2 m 厄洛替尼 (280个事件) 中位值：55.0 m Log-rank检验 P值：0.5620 HR: 0.94 95%CI:0.780,1.144 1.0 120 0.8 0.6 0.4 0

20、.2 2436486072 0.0 84 安慰剂 (n=350) 厄洛替尼 (n=623) 安慰剂 (n=350) 厄洛替尼 (n=623) OS OS(月) 安慰剂 (110个事件) 中位值：未达到 厄洛替尼 (209个事件) 中位值：未达到 Log-rank检验 P值：0.3306 HR: 1.12 95%CI:0.890,1.413 手术切除或辅助化疗后给予厄洛替尼治疗并未延长总体人群的DFS及OS RADIANT 辅助靶向治疗并未延长总体人群的OS 总体人群 OBrien MER, et al. 2015 ASCO Abstract 7540. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6

21、0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0612182430364248546066727884 DFS DFS (月) 安慰剂 中位值：28.5 m 厄洛替尼 中位值：47.8 m Log-rank检验 P值：0.1906 HR: 0.75 95%CI:0.482,1.158 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0.0 0612182430364248546066727884 安慰剂 中位值：未达到 厄洛替尼 中位值：未达到 Log-rank检验 P值：0.6142 HR: 1.19 95%CI:0.609,2.310 OS OS (月)

22、安慰剂 (n=59) 厄洛替尼 (n=102) 安慰剂 (n=59) 厄洛替尼 (n=102) del19和L858R突变亚组人群中，以往观察到的获益趋势不再明显。 RADIANT 辅助靶向治疗并未延长EGFR突变阳性亚组人群的OS EGFR突变阳性亚组人群 合适的人群 突变、II-III期 治疗手段的优化 疗程、剂量、与化疗的 关系？ 不规范治疗的普遍存在 需要更多设计更好的前瞻性期随机对照研究来进一步 评估临床获益与治疗风险，尤其是与标准化疗的对照。 ADJUVANT (C-TONG1104 )中国 长春瑞滨25mg/m2 顺铂75mg/m2*4周期 吉非替尼250mg PO*2年 主要终

23、点 DFS 次要终点 OS IMPACT (WJOG6401L)日本 R 1:1随机 II-IIIA期EGFR敏感突变 阳性且无T790M突 变的 NSCLC 230例 II-IIIA（N1-N2）期 EGFR敏感突变的 NSCLC 220例 吉非替尼250mg PO*2年 长春瑞滨25mg/m2 顺铂75mg/m2*4周期 R 1:1随机 基于高选择人群EGFR-TKI辅助治疗的中国AJUVANT研究和日本 IMPACT研究设计相似，这两项研究竞争入组，但最终数据共享合并分析。 Aleksandar M, et al. Onco Targets and Therapy 2015:8 2915

24、-2921 2015NSCLC术后辅助治疗：规范与展望 含铂双药化疗仍然是II-IIIA期NSCLC术后辅助治疗的标准方案 IB期(4cm)患者能否从辅助化疗中获益有待前瞻性研究进一步证实 辅助化疗联合贝伐未改善患者生存 EGFR-TKI辅助治疗目前仍只限于临床试验 目录 辅助化疗的回顾 2015辅助治疗新进展及展望 IB期患者是否需要接受辅助治疗(2015 ASCO 7520) 辅助化疗是否需要联合抗血管生成药物(2015 WCLC PLEN04.03) EGFR-TKI辅助治疗的价值(2015 ASCO 7540) NSCLC辅助化疗可延长患者生存 研究n分期化疗方案 5年生存率 化疗组观

25、察组p值 ALPI1088I,II,IIIAMVP+1%-0.59 IALT1867I, II,IIICBC44%40%0.03 BLT381I,II,IIIACBC58%(2年)60%(2年)0.90 JBR.10482IB, IICV69%54%0.002 ANITA840IB,II,IIIACV51%43%0.013 Belani C.P., Semin Oncol 32(suppl 2):S9-S15 MVP：顺铂/丝裂霉素/长春地辛 CBC：顺铂为基础的化疗 CV：顺铂/长春瑞滨 CbP：卡铂/紫杉醇 Arriagada R, et al. N Engl J Med. 2004;350:351-360. IALT：总生存的获益主要来自III期患者 I期 II期 III期 全组 化疗更优 对照组更优1.000.86 HR OBrien MER, et al. 2015 ASCO Abstract 7540. 1.0 120 0.8 0.6 0.4 0.2 2436486072 0.0 84 DFS DFS(月) 安慰剂 (168个事件) 中位值：56.2 m 厄洛替尼 (280个事件) 中位值：55.0 m Log-rank检验 P值：0.5620 HR: 0.94 95%CI:0.780,1.144 1.0 120 0.8 0.