药学本科毕业论文浅谈药物不良反应与合理用药

1、【清华大学药学院药学本科论文范文】浅谈药物不良反应与合理用药 目录1.摘要12.关键词13.药物不良反应的临床表现及危害24.引起药物不良反应的因素35.常见药物不良反应的分析46.不合理用药的原因与危害57.怎样做到合理用药68. 合理用药的意义79. 参考文献8 【摘要】近年来关于药物不良反应（adverse drug reaction，adr）的报道和讨论比较多，已引起了各方面的注意。随着社会的发展，如何安全、有效、合理的用药已成为社会关注的热点。临床上对药品的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现adr。【关键词】不良反应 危害 减

2、少 合理用药 1药物不良反应的临床表现及危害药物不良反应是指质量合格药物在正常用法和用量时由于药物引起的有害的和不期望产生的反应。按照who国际药物监测合作中心的规定，药物不良反应系指正常剂量的药物用于预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能时出现的有害的和与用药目的无关的反应。该定义排除有意的或意外的过量用药及用药不当引起的反应。任何药物的药理作用都包括治疗作用和副作用，即药物在发挥治疗作用的同时，不可避免地会出现一定程度非期待的药理作用。其临床表现及危害可表现为如下几点： 1.副作用(side effect)：指药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无关的作用。这是与治疗作用同时发生的药物固有的作用，

3、通常不可避免，可给病人带来不适或痛苦，一般较轻微，大多是可以自行恢复的功能性变化。药物器官选择性愈低，其副作用可能愈多。例如舒喘灵在治疗支气管痉挛时引起的双手震颤，阿托品在治疗胃肠痉挛时可引起口干、心悸、尿闭、视力模糊。不过副作用是可以随着治疗目的而改变的。2.毒性作用(toxic effect)：药物剂量过大或用药时间过长引起的对机体产生的损害性的作用，一般较严重，是可以预知的。药物基本上都有毒性反应可以理解为药理作用的延伸。毒性反应主要是对神经、消化、血液、循环系统及肝、肾等造成功能性或器官性的损害，甚至可危及生命。如利福平所引起的肝损害1，庆大霉素所引起的肾损害。毒性反应可分慢性反应和急

4、性反应。 3变态反应(allergic reaction)：也称过敏反应(hypersensitive reaction)，是机体被药物致敏后，药物再次进入机体时发生的抗原抗体结合反应。该反应通常造成组织结构和生理功能紊乱。药物变态反应可表现为全身反应，如血液样反应、血清病样反应、支气管哮喘及心血管、神经系统、肾脏、呼吸道等变态反应或胶原系统病变等，甚至变态反应性休克2，也可表现为皮肤反应，如皮肤瘙痒、粟粒样疹、荨麻疹3、固定性药疹等，重者出现剥脱性皮炎、大疱表皮松懈萎缩型药疹等。4后遗效应(residual effect)：是指停药后血药浓度已降至阀浓度以下是仍残存的药理效应。如服用巴比妥类

5、催眠药后，次晨仍有困倦、头晕、乏力等反应。5继发反应（secondary reaction）：是指药物发挥治疗作用所引起的不良后果，又称治疗矛盾。如长期服用广谱抗生素后，肠道内一些敏感的细菌被抑制或杀灭，使肠道菌群的公升平衡状态遭到破坏，而一些不敏感的细菌如耐药葡萄球菌、白色念珠菌等大量繁殖，导致葡萄球菌性肠炎或白色念珠菌病等。6.致畸作用（teratogenesis）、致癌作用（carcinogenesis）、致突变作用（mutagenesis）有些药物能影响胚胎正常发育而引起畸胎。目前认为在怀孕的最初三个月内，胚胎发育分化很快，最易受药物的影响，故在怀孕的头三个月内尽量以不用药为宜。某些药

6、物可能有致癌作用、致突变作用，应予警惕。7.药物依赖性（drug dependence）：是指病人连续使用某些药物以后，产生的一种不可停用的渴求现象。根据使人产生的依赖性和危害程度可分为两类，即生理依赖性和精神依赖性。生理依赖性也称躯体依赖性是指反复使用某些药物后造成的一种身体适应状态。其特点是一旦中断用药，即可出现强烈的戒断症状，如剧烈疼痛、严重失眠，并变的身不由己，甚至为获取这些药物而不顾一切，走向严重犯罪。心理依赖性也称精神性依赖性是指使用某些药物后产生快乐满足的感觉，并在精神上形成周期性不可间断使用的欲望。其特点是一旦中断使用，不产生明显的戒断症状，可出现身体多处不舒服的感觉，但可以自

7、制。2.引起药物不良反应的因素导致adr的原因十分复杂，而且难以预测。主要包括药品因素、患者自身的因素和其他方面的因素。 1. 药品因素药物本身的作用：如果一种药有两种以上作用时，其中一种作用可能成为副作用。如：麻黄碱兼有平喘和兴奋作用，当用于防治支气管哮喘时可引起失眠。不良药理作用：有些药物本身对人体某些组织器官有伤害，如长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、黏膜出现瘀点、瘀斑。药物的质量：生产过程中混入杂质或保管不当使药物污染，均可引起药物的不良反应。药物的剂量：用药量过大，可发生中毒反应，甚至死亡。剂型的影响：同一药物的剂型不同，其在体内的吸收也不同，即生物利用度不同，如

8、不掌握剂量也会引起不良反应。 2.患者自身的原因 性别：药物性皮炎男性比女性多，其比率约为3:2；粒细胞减少症则女性比男性多。年龄：老年人、儿童对药物反应与成年人不同，因老年人和儿童对药物的代谢、排泄较慢，易发生不良反应；婴幼儿的机体尚未成熟，对某些药较敏感也易发生不良反应。调查发现，现60岁以下的人，不良反应的发生率为5.9（52/887），而60岁以上的老年人则为15.85（113/713）。个体差异：不同人种对同一药物的敏感性不同，而同一人种的不同个体对同一药物的反应也不同。疾病因素：肝、肾功能减退时，可增强和延长药物作用，易引起不良反应。 3.其他因素 不合理用药：误用、滥用、处方配伍

9、不当等，均可发生不良反应。长期用药：极易发生不良反应，甚至发生蓄积作用而中毒。合并用药：两种以上药物合用，不良反应的发生率为3.5，6种以上药物合用，不良反应发生率为10，15种以上药物合用，不良反应发生率为80。减药或停药：减药或停药也可引起不良反应，例如治疗严重皮疹，当停用糖皮质激素或减药过速时，会产生反跳现象。各种药品都可能存在不良反应，中药也不例外，只是程度不同，或是在不同人身上发生的几率不同。出现药品不良反应时也不必过于惊慌，患者用药时，一定要仔细阅读说明书，如果出现了较严重或说明书上没有标明的不良反应，要及时向医生报告。 3常见药物不良反应的分析1抗生素的药物不良反应分析 1 过敏

10、反应抗生素引起的过敏反应最为常见4,主要原因是药品中可能存在的杂质以及氧化、分解、聚合、降解产物在体过敏性休克 此类反应属型变态反应，所有的给药途径均可引起。如：青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类等可引起此类反应，头孢菌素类与青霉素类之间还可发生交叉过敏反应。因此，在使用此类药物前一定要先做皮试。1.2 溶血性贫血 属于型变态反应,其表现为各种血细胞减少。如:头孢噻吩和氯霉素可引起血小板减少，青霉素类和头孢菌素类可引起溶血性贫血。 2 毒性反应抗生素药物的毒性反应是药物对人体各器官或组织的直接损害，造成机体生理及生化机能的病理变化，通常与给药剂量及持续时间相关。2.1 对神经系统的毒性 如：青霉

11、素g、氨苄西林等可引起中枢神经系统毒性反应，严重者可出现癫痫样发作。青霉素和四环素可引起精神障碍。氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素类和四环素可引起耳和前庭神经的毒性。链霉素、多粘霉素类、氯霉素、利福平、红霉素可造成眼部的调节适应功能障碍，发生视神经炎甚至视神经萎缩。新的大环肾脏毒性 许多抗生素均可引起肾脏的损害，如：氨基糖苷类、多粘菌素类、万古霉素。氨基糖苷类的最主要不良反应是耳肾毒性。在肾功能不全患者中，第3代头孢菌素的半衰期均有不同程度延长，应引起临床医生用药时的高度重视。2.3 肝脏毒性5 如：两性霉素b和林可霉素可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，大环特异性反应特异性反应

12、是少数患者使用药物后发生与药物作用完全不同的反应。其反应与患者的遗传性酶系统的缺乏有关。氯霉素和两性霉素b进入体二重感染在正常情况下，人体表面和腔道黏膜表面有许多细菌及真菌寄生。由于它们的存在，使机体微生态系统在相互制约下保持平衡状态。当大剂量或长期使用抗菌药物后，正常寄生敏感菌被杀死，不敏感菌和耐药菌增殖成为优势菌，外来菌也可乘机侵入，当这类菌为致病菌时，即可引起二重感染。常见二重感染的临床症状有消化道感染、肠炎、肺炎、尿路感染和败血症。5 抗菌药物与其他药物合用时可引发或加重不良反应6在临床治疗过程中，多数情况下是需要联合用药的，如一些慢性病(糖尿病、肿瘤等)合并感染，手术预防用药，严重感

13、染时，伴器官反应症状，需要对症治疗等。由于药物的相互作用，可能引发或加重抗菌药物的不良反应。5.1 与心血管药物合用 红霉素和四环素能抑制地高辛的代谢，合用时可引起后者血药浓度明显升高，发生地高辛中毒。 5.2 与抗凝药合用 头孢菌素类、氯霉素可抑制香豆素抗凝药在肝脏的代谢，使后者半衰期延长，作用增强，凝血时间延长。红霉素可使华法林作用增强，凝血时间延长。四环素类可影响肠道菌群合成维生素k，从而增强抗凝药的作用。 正确诊断分清是否为细菌感染，如利用标本的培养判断认为是细菌感染，才是应用抗菌药物的适应证。熟悉抗生素的药理作用及不良反应特点，掌握药物的临床药理作用、抗菌谱、适应证、禁忌证、不良反应

14、以及制剂、剂量、给药途径与方法等，做到了解病人用药过敏史，使用药有的放矢，避免不良反应发生。在医、护、药三方加强adr监测79。2中药不良反应分析1 超量使用人们普遍存在一种误区，认为中药无毒副作用，中药用量多一点并无大碍。有些医生随便加大方药的用量、剂量，让病人超量服用；有的患者自行加量服药。实际上，由于超剂量用药而引起的不良反应时有发生。2 个体差异患者的体重、性别、体质各不相同，人体对药物的反应，往往因个体的差异而有极大的不同，其中女性药物不良反应比男性多，婴幼儿、老年人不良反应比青壮年多10。3 药物自身因素某些中药本身就含有有毒成分，不良反应出现较多，如附子、川乌、大黄、细辛等，过量

15、服用即可中毒，导致人体人为因素如果药不对证，用药就适得其反。盲目用药，对其药性不详，或未仔细阅读说明书，或迷信偏方、秘方，或盲目长期应用某一味中药，或有些药材未经炮制或炮制不当等，都是人为造成的不良反应，使机体受到不必要的伤害。5 剂型因素中药组成成分复杂，每味中药就含有多种成分，有些中药在其有效成分、药理、毒理不甚明了的情况下轻易改变剂型，加之中药注射剂提纯程度不够或杂质过多常引起不良反应，甚至过敏性休克、死亡等严重不良反应。如清开灵注射液、穿琥宁注射液等引起的不良反应应引起重视。4不合理用药的原因与危害4.1医师因素：医师是疾病诊断和治疗的主要责任者，掌握着是否用药和如何用药的决定权，即只

16、有具有法定资格的医师才有处方权。因此，临床用药不合理，医师有不可推卸的责任。医生个人的医药知识、临床用药经验、药物信息掌握程度、职业道德、工作作风、服务态度，都会影响其药物治疗决策和处方行为，可能导致不合理用药的发生。4.2药师因素：药师在整个临床用药过程中是药品的提供者和合理用药的监督者。药师在不合理用药中的责任主要有：调配处方时审方不严；对患者的正确用药指导不力；缺乏与医护人员的密切协作与信息交流。4.3护士因素11：护理人员负责给药操作，住院患者口服药品由护士发给患者。给药环节发生的问题也会造成不合理用药。例如，未正确执行医嘱，使用了失效的药品，临床观察、监测、报告不及时，给药过程操作不

17、规范等。4.4患者因素：患者积极配合治疗，遵医嘱正确用药是保证合理用药的另一个关键因素。患者不遵守医生制定的药物治疗方案的行为称为患者不依从性（non 一compliance ）。患者不依从的原因主要有对药物疗效期望过高；理解、记忆偏差；不能耐受药物不良反应；经济承受能力不足；滥用药物等。4.5药物因素：药物的一些特性容易造成不合理用药。因药物固有的性质导致的不合理用药往往是错综复杂的，主要有药物作用的个体差异（在剂量相同的情况下获得的疗效及反映出来的药物不良反应有很大差别）、药物间的相互作用使药效、不良反应增加或降低。4.6社会因素：主要是药品营销过程中的促销活动、广告宣传以及经济利益驱动等

18、。危害：药物作为能查明、改变机体生理功能和病理状态,用以防治和诊断疾病的物质,其历史几乎与人类同样的久远,它们对人类的贡献不言而喻。但是，药物也是一把“双刃剑”，在防治疾病的同时，也可引起严重的不良后果。据美国1994年统计,在住院病人中后果严重的药物不良反应(adr) 发生率为6.7%,估计每年有221.6万例,并致10.6万人死亡,致死率0.32%,列为心脏病、癌症、肺病、中风之后主要死因的第五位。因用药原因为主的医疗错误致死人数超过交通事故、艾滋病、乳癌死亡的总数。在我国,每年仅死于抗生素滥用的人就有8万人,并有近3万儿童药物致聋,占7岁以下的聋儿的一半。有的仅仅因为一次普通的感冒、腹泻

19、而引致一生残疾,十分令人痛心。同样病因的听觉残疾人有300 万以上。药害事件的严重由此可见一般12。我国不合理用药形式多样，例如无明确指征、违反禁忌证与慎用症、剂量过大或不足、疗程过长或过短、剂型不适当等，其中以选药不当、用药品种过多、配伍错误最为突出。国家食品药品监督管理局药品评价中心在北京、武汉、重庆、广州的26家医院调查了儿童水样腹泻的药物治疗，用药合理的只有5.4%，肺炎的药物治疗，处理适当的也只有12.3%。5.怎样做到合理用药 1.合理选择药物首先是根据具体适应证纵向选择药物，简单的说就是对症下药，哪一种病就用哪一类药。其次是横向比较选择药物，就是要在许多同类药物中根据病情选择最有

20、效、副作用最少、最经济的药品。这就要求医务人员平时的不断学习和积累，对同类产品进行比较，区分出一线药和二线药，首选药和次选药，以便在应用时可随时作出最佳选择。2.合理用量每个病人由于性别、年龄、种族、遗传、体重等各种原因，对药物的反应性、耐受性等都存在着很大的个体差异。因此必须制定个体化给药方案，特别是一些治疗指数较窄的药物，如地高辛、普鲁卡因酰胺等，可以通过治疗药物监测 (therapeuticdrugmonitoring,tdm)来控制血药浓度，减少毒性反应。3. 合理用法用药方法包括用药途径、用药间隔时间、用药与时间、用药与进食、不同药物应用的先后顺序等,具体药物具体要求,如抗结核药，小

21、剂量长期疗法会产生耐受性，且副作用较大，如改成大剂量间断给药，就会产生比较好的疗效；又如铁剂的吸收率在19：00时最高，上午较低，所以在晚上服用效果较好。4. 合理联合用药各种药物单独作用于人体可产生各自的药理效应。当多种药物联合应用时，由于它们的相互作用，可使药效加强或副作用减轻，例如，多巴脱羧酶抑制剂(甲基多巴肼或苄丝肼)与左旋多巴联合应用，可抑制后者在周围脱羧，增加进入中枢的药量而提高疗效，并减轻不良反应，甲氧苄啶(tmp)可使磺胺药增效等，但联合用药也可使药效减弱或出现不应有的毒副作用，甚至可出现某些奇特的不良反应，危害用药者。例如，同时患有糖尿病和高血压的人，使用降糖药的同时使用血管

22、紧张素转换酶抑制剂(acei)卡托普利或依那普利时则会出现低血糖，又如服用抗凝药的患者，如果同时服用500 mg阿斯匹林，引起出血的可能性将增加3倍5倍。5.药师在促进合理用药中应发挥专业作用，做好药学服务工作5.1 向病人做好指导工作,交待服药时间、用法、用量、次数及服药后可能出现的正常生理反应,特别是对特殊病人、老人、儿童、围产期妇女、肝肾功能不全患者由于心理、生理以及其药物动力学特点,必须特别重视用药指导。5.2 做好医生用药咨询工作,以不同的形式如出版药讯，做好药物信息工作；开展药物不良反应监测、血药浓度监测、对抗生素使用监控，对不合格处方及时通知有关医生等,以督促临床合理用药。6把好

23、用药安全关6.1 不要盲目迷信新药、贵药、进口药6.2 不能轻信药品广告。有些药品广告夸张药品的有效性，而对药品的不良反应却只字不提，容易造成误导。6.3 药品消费者应提高自我保护意识，用药后如出现异常的感觉或症状，应停药就诊，由临床医生诊断治疗。这里需要告诫药品消费者的是，有些人服用药品后出现可疑的不良反应，不要轻易地下结论，要由有经验的专业技术人员认真地进行因果关系的分析评价。6.4 严格按照规定的用法、用量服用药物。用药前应认真阅读说明书，不能自行增加剂量，特别对于传统药，许多人认为多吃少吃没关系，剂量越大越好，这是不合理用药普遍存在的一个重要原因。推动合理用药，避免和减少药物不良反应事

24、件的发生，已成为政府和社会关注的一个重要问题。那么怎样才算是合理用药呢？who与美国卫生管理科学中心共同制定了合理用药的生物医学标准,即:药物正确无误；用药指征适宜；疗效、安全性、使用途径、价格对患者适宜；用药对象适宜；调配无误；剂量、用法、疗程妥当；患者依从性良好13。从而指导我们安全、有效、经济、和适当的用药才是合理用药。6. 合理用药的意义合理用药始终与合理治疗伴行，是一个既古老又新颖的课题，也是医院药学工作者永恒的话题。医院药学工作的宗旨是以服务患者为中心、临床药学为基础，促进临床科学用药，其核心是保障临床治疗中的安全用药。目前公认的合理用药的基本要素：以当代药物和疾病的系统知识和理论

25、为基础，安全、有效、经济及适当的使用药物14。只有加强对药物使用权限、过程和结果的监管，力求应用得当，趋利避害，才是合理用药的意义所在。近20年来，我国的药品管理法规体系不断完善，gmp、gsp、药品流通管理、药品分类管理等法规都陆续出台，对药品的研发、注册、生产、经营等环节制定了详细的法规予以监管。但是，在药品的应用环节如何保障用药的安全，迄今为止仍然缺乏相应的法规，合格药品缺乏合理使用。用药安全有效是药学发展的铁律，只有全面深入开展人性化的药学服务，保证合理用药才是我们药学工作者追求的最高目标。我们每一个药师都应该从我做起，抓住机遇，更新观念，加速转型，不断积累工作经验，完善知识链条，为促

26、进合理用药而不懈地努力。 随着人们对健康和生活质量问题的日益关注，药品不良反应的危害已经越来越引起全社会的重视。国家正在建立、健全药品不良反应监测报告制度，尽量避免和减少药品不良反应给人们造成的各种危害。因此，人们应抱着无病不随便用药，有病要合理用药，正确对待药品的不良反应的态度，正确的服用药物和保管药物，不断提高用药水平，从而达到真正的安全、有效、经济、适当地合理用药。7.参考文献1刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5) 251-253.2 王正春,李秋,王珊.药物不良反应803例分析.医药导报，2004,23(9):695-696.3 吴文臻,刘建慧.

27、药疹220例临床分析.现代中西医结合杂志，2004,137(13):1739.4张紫洞,熊方武.药物导致的变态反应、过敏反应.抗感染药学，2004,1(2):49-52.5刘斌,彭红军.药物性肝炎136例分析.药物流行病学杂志，2004,13(5)：251-253.6 程悦.联合用药致变态反应探析.现代中西医结合杂志，2004,13(13):1793-1794. 7 马冬梅,李净,舒丽伟.如何合理使用抗生素.黑龙江医学，2004,28(12):925.8 吴安华.临床医师处方抗菌药物前需思考的几个问题.中国医院，2004,8(8)：19-22.9 高素华.抗生素滥用的危害.内蒙古医学杂志，20

28、05,37(11):1056-1057.10 薛建来，蔚红华.中药不良反应简析.现代中西医结合杂志，2005，14（18）：2452. 11 魏健,郦柏平,赵永根,等.抗生素合理应用自动监控系统的构建.中华医院管理杂志，2004,20(8)：479-48112 朱国延,姬广伟.不合理用药的危害j.海峡药学，2005,3(3):16416613 朱学慧,颜久兴,田慧敏.合理用药应向深层次发展j.中国临床药学杂志，2002，1(1)：5354.14 唐镜波.合理用药的评价与实践要点.全军临床合理用药研讨班论文摘要汇编，1990，64. 膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅

29、蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿

30、袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄

31、虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈

32、羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅

33、螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿

34、薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃

35、衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈

36、蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂

37、羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆

38、螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃

39、薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇

40、袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂

41、蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆蕿羆莈葿袈羅肈蚅螄肅膀蒈蚀肄芃蚃薆肃莅蒆羅肂膅艿袁肁芇薄螇肀荿莇蚃聿聿薂薈聿膁莅袇膈芄薁螃膇莆莄虿膆肅蕿薅膅芈莂羄膄莀蚇袀膃蒂蒀螆膃膂蚆蚂蝿芄蒈薈螈莇蚄袆袇肆蒇螂袇腿蚂蚈袆莁蒅蚄袅蒃莈羃袄膃薃衿袃芅莆螅袂莈薂蚁羁肇莄薇羁膀薀袅羀节莃螁罿蒄薈螇羈膄蒁蚃羇芆蚆