北大基础医学生物化学课件 肝的生化

1、北京大学医学部生物化学与分子生物学系 刘新文，肝的生物化学 3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成酮体生成 1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸 生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋 白白(清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、1-抗胰蛋白酶等抗胰蛋白酶等 )合成合成 、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维 生素加工生素加工 2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：、肝糖原能调节

2、血糖而肌糖原不能调节的原因： 骨骼肌中缺少葡萄糖骨骼肌中缺少葡萄糖6磷酸酶磷酸酶 一、肝在物质代谢中的中心作用一、肝在物质代谢中的中心作用 第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用 刘新文，肝的生物化学 二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因二、肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因 肝功能肝功能 临床表现临床表现 原因原因 糖代谢糖代谢 低血糖低血糖 肝糖原储存下降，糖异生减弱肝糖原储存下降，糖异生减弱 脂类代谢脂类代谢 厌油腻及脂肪泻厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍 脂肪肝脂肪肝 极低密度脂蛋白合成减少极低密度脂蛋白合成减少

3、蛋白质代谢蛋白质代谢 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降 水肿或腹水水肿或腹水清蛋白合成减少清蛋白合成减少 凝血慢及出血倾向凝血慢及出血倾向 凝血酶原、纤维蛋白原合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少 维生素代谢维生素代谢 出血倾向、夜盲症出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍的吸收、转运与代谢障碍 激素代谢激素代谢 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低肝对雌激素的灭活功能降低 刘新文，肝的生物化学 第二节第二节 生物转化作用生物转化作用(biotransformation) 一、生物转化的基本概念及特点一、生物转化的基本概念及特点 v 非营养性物质在肝脏内，经过

4、氧化、还原、水解和非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和 结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加 水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称 为肝脏的生物转化作用为肝脏的生物转化作用 1、原料：非营养性物质、原料：非营养性物质 内源：激素、胆色素、胺，等内源：激素、胆色素、胺，等 外源：药物、毒物、食品添加剂等外源：药物、毒物、食品添加剂等 2、部位：肝（主要）、肠，等、部位：肝（主要）、肠，等 刘新文，肝的生物化学 3、酶促反应类型的特点、酶促反应类型的特点 （1）多样性：氧化、还原

5、、水解、结合）多样性：氧化、还原、水解、结合 （2）连续性：两相反应）连续性：两相反应 4、产物特性（结果、作用、意义）、产物特性（结果、作用、意义） （1）极性加强）极性加强 （2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）双重性：解毒（失活）与致毒（激活） 两相反应两相反应 第一相反应：氧化、还原、水解第一相反应：氧化、还原、水解 第二相反应：结合第二相反应：结合 二、生物转化反应类型二、生物转化反应类型 1、氧化反应、氧化反应 刘新文，肝的生物化学 酶系酶系亚细胞定位亚细胞定位组成组成特点特点 加单氧酶系（混加单氧酶系（混 合功能氧化酶合功能氧化酶 系系 、羟化酶）、羟化酶） 微粒体（滑面内微粒

6、体（滑面内 质网）质网） NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶、细胞色还原酶、细胞色 素素P450、NADPH 可被诱导合成可被诱导合成 （苯巴比妥、（苯巴比妥、 利福平，等）利福平，等） 单胺氧化酶系单胺氧化酶系线粒体线粒体 脱氢酶系脱氢酶系细胞液、线粒体细胞液、线粒体 2、还原反应、还原反应 3、水解反应、水解反应 4、结合反应、结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式：最重要的生物转化方式 极性化合物内源结合物极性化合物内源结合物强极性化合物强极性化合物 刘新文，肝的生物化学 结合基团结合基团 直接供体直接供体 （活性结合物）（活性结合物） 酶类酶类细胞定位细胞定

7、位 葡萄糖醛酸结合葡萄糖醛酸结合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖 醛酸（醛酸（UDPGA） 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶微粒体微粒体 硫酸结合硫酸结合3-磷酸腺苷磷酸腺苷5- 磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPS） 硫酸转移酶硫酸转移酶胞液胞液 甲基化甲基化S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸 （SAM） 甲基转移酶甲基转移酶胞液胞液 乙酰化乙酰化乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰基转移酶乙酰基转移酶胞液胞液 内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、 谷胱甘肽、甘氨酸等谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍 刘新文，肝的生物化学 第三节第三

8、节 胆汁酸代谢胆汁酸代谢 一、胆汁酸的种类一、胆汁酸的种类 游离胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁酸结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内初级胆汁酸（肝内 由胆固醇生成）由胆固醇生成） 胆酸、鹅脱胆酸、鹅脱 氧胆酸氧胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、 甘氨鹅脱氧胆酸、牛甘氨鹅脱氧胆酸、牛 黄鹅脱氧胆酸黄鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初次级胆汁酸（由初 级胆汁酸在肠道菌级胆汁酸在肠道菌 作用下转变而成）作用下转变而成） 脱氧胆酸、脱氧胆酸、 石胆酸石胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄甘氨脱氧胆酸、牛黄 脱氧胆酸、甘氨石胆脱氧胆酸、甘氨石胆 酸、牛黄鹅石胆酸酸、牛黄鹅石胆酸 按按结 结构 构分 分类 类 按按 来来源

9、 源 分 分类 类 刘新文，肝的生物化学 二、胆汁酸的生成二、胆汁酸的生成 1、初级胆汁酸的生成、初级胆汁酸的生成 原料：胆固醇原料：胆固醇 部位：肝（微粒体、细胞液）部位：肝（微粒体、细胞液） 限速酶：限速酶：7羟化酶羟化酶 2、次级胆汁酸的生成：肠、次级胆汁酸的生成：肠 3、胆汁酸的肠肝循环、胆汁酸的肠肝循环（enterohepatic circulation） 由肠重吸收的胆汁酸（初级由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合次级，结合/游离），经游离），经 门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆 汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入

10、肠道汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道 重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动 吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）吸收游离胆汁酸（小肠、大肠） ；几乎不吸收石胆酸几乎不吸收石胆酸 刘新文，肝的生物化学 第四节第四节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸 v 胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代谢的产物，包 括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素括胆红素、胆绿素、胆素原和胆素 v 胆红素是人胆汁的主要色素胆红素是人胆汁的主要色素 一、胆红素的生成与转运一、胆红素的生成与转运 1、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血

11、红蛋白、肌红、胆红素的来源：铁卟啉化合物（血红蛋白、肌红 蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等）蛋白、细胞色素、过氧化氢酶及过氧化物酶等） 2、胆红素的生成过程、胆红素的生成过程 部位：单核吞噬细胞微粒体部位：单核吞噬细胞微粒体 限速酶：血红素加氧酶限速酶：血红素加氧酶 刘新文，肝的生物化学 3、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素、胆红素在血中的转运：清蛋白胆红素 磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子磺胺药、脂肪酸、胆汁酸、水杨酸类等有机阴离子 可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部可与胆红素竞争结合清蛋白分子上的高亲和力结合部 位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状

12、位，使胆红素游离出来，进入脑组织而出现中毒症状 （如核黄疸）（如核黄疸） 主要与清蛋白结合，少量与主要与清蛋白结合，少量与1 1球蛋白结合球蛋白结合 二、胆红素在肝细胞内的代谢二、胆红素在肝细胞内的代谢 1、肝细胞对胆红素的摄取、肝细胞对胆红素的摄取 载体蛋白（配体蛋白，载体蛋白（配体蛋白，ligand）：）：Y （优先结合胆（优先结合胆 红素）、红素）、Z蛋白蛋白 刘新文，肝的生物化学 生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少生理性新生儿非溶血性黄疸的机理：缺少Y蛋白蛋白 苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导苯巴比妥药消除生理性新生儿黄疸的机理：诱导Y 蛋白生成蛋白生成 2、胆红素的结合反

13、应、胆红素的结合反应 主要原料：葡萄糖醛酸主要原料：葡萄糖醛酸 主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖主要产物：双葡萄糖醛酸胆红素（胆红素葡萄糖 醛酸二酯）醛酸二酯） 苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成苯巴比妥类药物可诱导葡萄糖醛酸基转移酶的生成 刘新文，肝的生物化学 间接胆红素与直接胆红素的区别：间接胆红素与直接胆红素的区别： 间接胆红素（游离间接胆红素（游离 胆红素）胆红素） 直接胆红素（结合直接胆红素（结合 胆红素）胆红素） 是否与葡萄糖醛酸是否与葡萄糖醛酸 结合结合 未结合未结合 结合结合 和重氮试剂反应和重氮试剂反应慢或间接反应慢或间接反应 快、直接反应快、直接反应 水

14、中的溶解度水中的溶解度小小 大大 细胞毒性细胞毒性大大 小小 通过肾随尿排出通过肾随尿排出 不能不能 能能 能否与清蛋白结合能否与清蛋白结合 能能 不能不能 刘新文，肝的生物化学 三、胆红素在肠中的变化三、胆红素在肠中的变化 粪便颜色的主要来源：粪胆素粪便颜色的主要来源：粪胆素 尿中主要的色素：尿胆素尿中主要的色素：尿胆素 尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素尿三胆：尿胆素原、尿胆素和尿胆红素 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 四、黄疸形成机制及鉴别四、黄疸形成机制及鉴别 v 溶血性黄疸溶血性黄疸胆红素来源增加胆红素来源增加 v 胆道阻塞性黄疸胆道阻塞性黄疸胆红素去路不畅胆红素去路不畅 v 肝性

15、黄疸肝性黄疸 胆红素加工受阻胆红素加工受阻 刘新文，肝的生物化学 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用 作用：作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织， 尤其是大脑尤其是大脑和红细胞的能量供应。和红细胞的能量供应。 糖异生、糖异生、 肝糖原的合成与分解、肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径糖酵解途径 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？回顾：肝内进行那些糖代谢途径？ 刘新文，肝的生物化学 Metabolic pathways for glucose-6-phosphate in the liver. Here and in the following figure

16、s, anabolic pathways are shown leading upward, catabolic pathways leading downward, and distribution to other organs horizontally; the numbered processes correspond to descriptions in the text. 刘新文，肝的生物化学 血糖血糖 糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解 肝糖原肝糖原 甘油三脂甘油三脂 非糖物质非糖物质 糖异生糖异生 肝细胞肝细胞 血液血液 刘新文，肝的生物化学 不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不

17、同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ 饱食状态饱食状态 肝糖原合成肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出形式输出 空腹状态空腹状态 肝糖原分解肝糖原分解 饥饿状态饥饿状态 以糖异生为主以糖异生为主 脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖 刘新文，肝的生物化学 二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体 的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载 脂蛋白的合成脂

18、蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C)、 脂蛋白的降解脂蛋白的降解 (LDL) 作用：作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运在脂类的消化、吸收、合成、分解与运 输均具有重要作用。输均具有重要作用。 刘新文，肝的生物化学 刘新文，肝的生物化学 肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用 消化吸收消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需 合成合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇胆固醇 、磷脂、磷脂 分解分解 脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、 胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL 的降解的降解 运输运

19、输 合成与分泌合成与分泌 VLDL; HDL; apo C; LCAT 刘新文，肝的生物化学 脂肪肝脂肪肝 刘新文，肝的生物化学 三、肝在蛋白质代谢中的代谢三、肝在蛋白质代谢中的代谢 在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用 合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（ 球蛋白除外）球蛋白除外） 清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外） 在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用中的作用 氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基 等（支链氨基酸除外）。等（支链氨基酸除外）。 清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。 刘新文，肝的生物化学

20、 刘新文，肝的生物化学 四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用 脂溶性维生素的吸收脂溶性维生素的吸收 维生素的储存维生素的储存 是是Vit A、E、K和和B12的主要储存场所的主要储存场所 维生素的运输维生素的运输 视黄醇结合蛋白的合成，视黄醇结合蛋白的合成，Vit D结合蛋白的合成结合蛋白的合成 维生素的转化维生素的转化 Vit D3 25-(OH)-Vit D3 水溶性维生素水溶性维生素辅酶的组成成分辅酶的组成成分 刘新文，肝的生物化学 五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用 激素的灭活激素的灭活 (inactivation of hormone) 激素主要在肝中激

21、素主要在肝中转化，降解或失去活转化，降解或失去活 性性的过程称为激素的灭活。的过程称为激素的灭活。 * * 主要方式：生物转化主要方式：生物转化 表101 生物转化反应的一般类型 反应性质细胞内酶的主要定位 羟化反应微粒体 脱烷反应微粒体 环氧化反应微粒体 脱硫反应微粒体 脱卤反应微粒体 醇氧化反应胞液为主、微粒全少数 醛氧化反应胞液、线粒体 脱氨反应微粒体、线粒体 还原 醛还原反应胞液 偶氮还原反应微粒体 硝基还原反应微粒体、胞液 水解 酯水解反应微粒体、胞液 酰胺水解反应微粒体、胞液 葡萄糖醛酸结合微粒体 甘氨酸结合线粒体 乙酰化反应胞液 甲基化反应胞液 谷胱甘肽反应胞液 硫酸结合胞液 反

22、应类型 结合 第 一 相 反 应 第 二 相 反 应 氧化 刘新文，肝的生物化学 RH + NADPH + HRH + NADPH + H+ + + O + O2 2 NADPNADP+ + H+ H2 2O + ROHO + ROH 加单氧酶系加单氧酶系 （RHRH：作用物；：作用物；ROHROH：氧化产物）：氧化产物） 图图1 1 加单氧酶系的反应过程加单氧酶系的反应过程 Fe3+ 细胞色素细胞色素P450 Fe3+ RH O2- NADPH+H+FADH2 底物底物RH e- e- 2H+ H2O ROH 2H O2 细胞色素细胞色素P450 Fe3+ （氧化型）（氧化型） RH （氧化

23、型）（氧化型） Fe2+ 细胞色素细胞色素P450RH （还原型）（还原型） 细胞色素细胞色素P450RH Fe2+O2 （还原型）（还原型） NADPH-细胞色素还原酶细胞色素还原酶 （氧化型）（氧化型） （产物）（产物） e- 细胞色素细胞色素b5 NADH NADH-细胞色素细胞色素b5还原酶还原酶 ？ 细胞色素细胞色素P450 刘新文，肝的生物化学 刘新文，肝的生物化学 图图2 2 多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程 O OH OH OH H H SG OH 多环芳烃多环芳烃 环氧化物环氧化物 加加 单单 氧氧 酶酶 系系 加加 氧氧 酚类酚类谷胱甘肽结合物谷胱甘肽结合物二氢

24、二醇衍生物二氢二醇衍生物 加加 水水 水水 化化 酶酶 谷胱甘肽转移酶谷胱甘肽转移酶 分子重排分子重排 非酶促反应非酶促反应结合反应结合反应 谷胱甘肽（谷胱甘肽（GSH） 刘新文，肝的生物化学 RCHRCH2 2NHNH2 2 + O + O2 2 + H + H2 2O ORCHO + NHRCHO + NH3 3 +H +H2 20 02 2 单胺氧化酶单胺氧化酶 苯甲醇苯甲醇苯甲醛苯甲醛苯甲酸苯甲酸 CH2OHCHO 醇脱氢酶醇脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶 COOH NAD+NADH+H+NAD+ NADH+H+ 刘新文，肝的生物化学 硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯 NO2NO

25、硝基还原酶硝基还原酶 硝基还原酶硝基还原酶 NHOH H2O 2H H2O 2H NH2 硝基还原酶硝基还原酶 H2O 2H 苯胺苯胺 NN H H NH2 偶氮还原酶偶氮还原酶 H2O 2H 偶氮还原酶偶氮还原酶 H2O 2H 偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺 N= N 刘新文，肝的生物化学 H2N C-O(CH2)2N(C2H5)2 O H2NCOOH+ HO(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇 酯酶（快）酯酶（快） + H2O 普鲁卡因普鲁卡因 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 H2N C-N H(CH2)2N(C2H5)2 O + H2N(CH2)2N(C2H5)2 二乙氨基乙胺二乙氨基

26、乙胺 酰氨酶（慢）酰氨酶（慢） 普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺 H2NCOOH 对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸 + H2O 刘新文，肝的生物化学 1. 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸 (UDPGA) 2NAD+ 2NADH + 2H+ UDPG脱氢酶脱氢酶 刘新文，肝的生物化学 糖原糖原 尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP） 1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖 尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP） ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶 二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG） +PPi

27、UDPG脱氢酶脱氢酶 二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA） 结合作用底物结合作用底物 UDP 葡萄糖醛酸苷结合产物葡萄糖醛酸苷结合产物 NAD+ NADH + H+ ATP 刘新文，肝的生物化学 OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基转转移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） OH UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i U MP H O

28、 O H O H H O HH O H C O O H H UDP 苯苯酚酚 葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸基基转转移移酶酶 苯苯葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸苷苷 （醚醚型型） + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P UDP 葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 UDPGA + H O O H O H H O HH O H C O O H H P i UM P 苯甲酸苯甲酸 葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶 H O OH O H H OHH OH COOH H C=O C=O OH 苯 甲 酰苯 甲 酰 葡葡 萄糖醛酸苷萄糖醛酸苷 （酯型）（酯型） 刘新文，肝

29、的生物化学 雌酮雌酮 O OH 2. 硫酸结合反应硫酸结合反应 * 硫酸供体硫酸供体 3 磷酸腺苷磷酸腺苷5 磷酸硫酸磷酸硫酸( PAPS) * 催化酶催化酶 硫酸转移酶硫酸转移酶 (sulfate transferase ) 举例举例 PAPS +PAP 雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯 O HO3SO 刘新文，肝的生物化学 N N N N NH2 O OHO HH HH OPO O- O P SO3- O O- HO N N N N NH2 O OHO HH HH OPHO O- O PO O- HO 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸 （PAPS） 3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸磷酸 （PAP） 刘新文

30、，肝的生物化学 SO2NH2 NH2 SO2NH2 HNC O CH3 H3COSCoA HSCoA 氨苯磺胺氨苯磺胺 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺 辅酶辅酶A 乙酰转移酶乙酰转移酶 3. 酰基化反应酰基化反应 N OCNHNH2 + CH3COCoA N OCNHNHCOCH3 + HS-CoA 异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A 刘新文，肝的生物化学 4. 谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应 环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽 5. 甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应 胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸 刘新文

31、，肝的生物化学 6. 甲基化反应甲基化反应 N CONH2 + S-腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶 N CONH2 CH3 + + S-腺苷同型半胱氨酸 尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺 甲基的供体：甲基的供体：S - 腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM) 刘新文，肝的生物化学 影响生物转化作用的因素影响生物转化作用的因素 “轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导” 1、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转、新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转 移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用移酶少）；老年人的生物转化能力下降，用 药需谨慎。药需谨慎。 2、女

32、性的转化能力一般高于男性、女性的转化能力一般高于男性 3、长期服用某一药物会出现耐药性。、长期服用某一药物会出现耐药性。 刘新文，肝的生物化学 胆固醇胆固醇 游离胆汁酸游离胆汁酸 H COOH OH O H O H 3 12 7 24 例：胆酸例：胆酸 刘新文，肝的生物化学 脱氧胆酸脱氧胆酸 H COOH HO OH H COOH HO 石胆酸石胆酸 COOH H OH OH 37 12 例：鹅脱氧胆酸例：鹅脱氧胆酸 刘新文，肝的生物化学 结合胆汁酸结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO3H H OH OH OH 3 12 7 例：牛磺胆酸例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸例：甘氨胆酸 CONHCH2C

33、OOH H OH OH OH 3 12 7 刘新文，肝的生物化学 刘新文，肝的生物化学 胆固醇胆固醇 7- 羟胆固醇羟胆固醇 7- 羟化酶羟化酶 胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A 胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 羟化，加氢还原，羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅酶A结合结合 H2O COASH H2O COASH 刘新文，肝的生物化学 OHOOHO OH OHHO HO 胆固醇胆固醇 7羟胆固醇羟胆固醇 7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮7,12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮 7羟化酶羟化酶 （限速步骤）（限速步骤） 转位转位 羟化羟化 转位转位 侧链氧化侧链氧化 转位转

34、位 侧链氧化侧链氧化 刘新文，肝的生物化学 COSCoA OHHO H COSCoA OHHO H OH OHHO H OH COOH OHHO H COOH 3,7,12三羟三羟5胆烷酸胆烷酸 3,7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸 胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A 链断裂链断裂 水解水解 2 HSCoA HSCoA CH3COCoA 链断裂链断裂 2 HSCoA CH3COCoA 水解水解 HSCoA 刘新文，肝的生物化学 COOH OHHO OH H COOH OHHO H 胆酸胆酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 图图4 游离型初级胆汁酸的合成游离型初级胆汁酸的合成 刘新文，肝的生物化学

35、COSCoA OHHO H OH CONHCH2COOH OHHO H OH CONHCH2CH2SO3H OHHO H OH 牛磺酸牛磺酸 HSCoAHSCoA 甘氨酸甘氨酸 HSCoAHSCoA 胆酰辅酶胆酰辅酶A A 牛磺胆酸牛磺胆酸 甘氨胆酸甘氨胆酸 图图5 结合胆汁酸的生成结合胆汁酸的生成 刘新文，肝的生物化学 H OH CONHCH2CH2SO3H HO OH 肠菌肠菌 水解、脱羟水解、脱羟 牛磺胆酸牛磺胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸 H COOH HO OH H COOH HO H CONHCH2COOH HOOH 肠菌肠菌 水解、脱羟水解、脱羟 甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸

36、图图6 6 次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成 刘新文，肝的生物化学 图图7 7 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 胆固醇胆固醇 结合胆汁酸结合胆汁酸 游离胆汁酸游离胆汁酸 0.40.6g/day 2030g/day 小肠小肠 肝脏肝脏 （代谢池（代谢池35g） 门静脉门静脉 大肠大肠 排泄排泄 0.40.6g/day 肠菌作用肠菌作用 重吸收重吸收95% 刘新文，肝的生物化学 胆汁酸的代谢调节胆汁酸的代谢调节 7- 羟胆固醇羟胆固醇 7- 羟化酶羟化酶 羟化，加氢还原，羟化，加氢还原， 侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅酶A结合结合 胆固醇胆固醇 初级胆汁酸初级胆汁酸 （） 维生素维生素C （

37、+） 甲状腺素甲状腺素 （+） 刘新文，肝的生物化学 胆红素的来源胆红素的来源 血红蛋白血红蛋白 非血红蛋白非血红蛋白 肌红蛋白肌红蛋白 细胞色素细胞色素 过氧化氢酶过氧化氢酶 过氧化物酶过氧化物酶 含铁卟啉化合物含铁卟啉化合物 衰老红细胞衰老红细胞 无效造血无效造血 刘新文，肝的生物化学 图图8 血红素的结构血红素的结构 N N N N Fe2+ H3C C H2 CH3 H C CH3 CH H2 C H3C H2 C CH2 CH2 H2 CHOOC HOOC 血红素分解代谢血红素分解代谢 刘新文，肝的生物化学 血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素 胆红素胆红素 珠蛋白珠蛋白 O2

38、Fe2 CO 2H 血红素加氧酶血红素加氧酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶 N N N N Fe2+ V M V M M P P M 血红素血红素 N H N H NN H OO M VM PP M M V O2 NADPHNADP COFe2+ 胆绿素胆绿素 加氧酶加氧酶 胆红素胆红素 N H N H NN H OO M VM PP MMV NADPHNADP 胆绿素胆绿素 还原酶还原酶 N H N H NN H OO H H M VM PP MM V (M：-CH3 P：-CH2CH2COOH V：-CH=CH2) 刘新文，肝的生物化学 刘新文，肝的生物化学 胆红素的转运胆红素的转运 网状内皮系

39、统网状内皮系统 细胞膜细胞膜 清蛋白清蛋白 胆红素胆红素 胆红素清蛋白复合物胆红素清蛋白复合物 血液血液 细胞膜细胞膜 组织细胞组织细胞 胆红素胆红素 有机阴离子有机阴离子 （） 肝细胞肝细胞 刘新文，肝的生物化学 肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取 胆红素胆红素清蛋白清蛋白 清蛋白清蛋白 胆红素胆红素 Y和和Z 胆红素胆红素Y 胆红素胆红素Z 葡萄糖醛葡萄糖醛 基转移酶基转移酶 胆红素胆红素 Y和和Z 葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素 肝细胞肝细胞 肝细胞肝细胞 肝血窦肝血窦 内质网内质网 UDPG 胆汁胆汁 主动转运主动转运 刘新文，肝的生物化学 胆红素葡萄糖醛酸酯的合成胆红素葡萄糖

40、醛酸酯的合成 胆红素葡萄糖醛酸二酯胆红素葡萄糖醛酸二酯 刘新文，肝的生物化学 清蛋白清蛋白-间接胆红素间接胆红素 清蛋白清蛋白 间接胆红素间接胆红素 直接胆红素直接胆红素 连接蛋白连接蛋白Y和和Z 2UDP葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸2UDP 血液血液胆汁胆汁 摄取摄取结合结合排泄排泄 图图11 胆红素在肝脏内的代谢过程胆红素在肝脏内的代谢过程 葡萄糖醛酸转移酶葡萄糖醛酸转移酶 直接胆红素直接胆红素 肝细胞肝细胞 连接蛋白连接蛋白-间接胆红素间接胆红素 （滑面内质网）（滑面内质网） 连接蛋白连接蛋白 刘新文，肝的生物化学 胆红素在肠中的变化胆红素在肠中的变化 直接胆红素直接胆红素 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸

41、 胆红素胆红素 肠道细菌肠道细菌 胆素原胆素原 还原还原 重吸收重吸收 肝肝 门静脉门静脉 体循环体循环 肾肾 胆汁胆汁 胆汁胆汁 粪胆素原粪胆素原 粪粪 氧化氧化 粪胆素粪胆素 尿胆素原尿胆素原 尿胆素尿胆素 氧化氧化 尿尿 刘新文，肝的生物化学 NN H N H N C H C H2 C H MC HMPPMMC H H OO H C H2C H2 NN H N H N C H C H2 C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 NN H N H N C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N

42、H N H C H2 C H2 C H2 MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 N H N H N H N H C H2 C H C H MC H2MPPMMC H2 H OO H C H3C H3 胆红素胆红素 中胆红素中胆红素 中胆素原中胆素原 粪胆素原粪胆素原 （尿胆素原）（尿胆素原） 粪胆素粪胆素 （尿胆素）（尿胆素） 胆素原与胆素的生成胆素原与胆素的生成 血红蛋白 珠蛋白 血红素 NADPH+H+ NADP+ 胆绿素 胆红素 2O2 H2O Fe3+ +CO NADPH+H+ NADP+ 胆红素-清蛋白 复合物 胆红素 配体蛋白 胆红素-配体蛋白 复合物 葡糖醛酸胆红素 UDPGA UDP 内质网 胞液 肝细胞单核-吞噬细胞血液 肠管 葡糖醛酸胆红素 葡糖醛酸 胆红素 胆素原 胆素原（少量） 胆素 粪便 肾 小部分 大部分 胆素原O2 O2 胆素 尿 胆素原肠肝循环的胆素原肠肝循环的过程过程 刘新文，肝的生物化学 影响尿胆素原排泄的因素影响尿胆素原