滴眼液实用工艺验证方案设计

1、实用文档工艺验证方案品名：XXXX滴眼液规格：5ml:5mg剂型：滴眼剂起草人：制定日期：研发审核人：审核日期：审核人：审核日期：批准人：批准日期：文件编号：生效日期：XXXX制药有限公司目录1目的 错误！未定义书签。2范围 错误！未定义书签。3职责 44验证对象 45验证时间与批次 错误！未定义书签。6验证准备 错误！未定义书签。6.1验证相关确认 错误！未定义书签。6.2验证文件的确认 56.3相关验证设备 66.4人员培训情况确认 66.5验证所需主要原材料 错误！未定义书签。6.6产品处方及工艺流程 错误！未定义书签。7.生产系统要素的评价 97.1生产准备间和设备的确认 97.2服务

2、设施准备的确认 97.3公用及服务系统准备的确认 107.4洁净区空气净化系统准备的确认 107.5注射用水系统 117.6生产人员 118生产工艺过程验证 118.1瓶（塞）盖灭菌岗位 118.2称量岗位 128.3配液岗位 138.4灌装岗位 148.5灯检岗位 159验证结果与评价 1610再验证周期确认 1611各种验证空白记录 错误！未定义书签1目的xxxx滴眼液（规格5ml:5mg）,为我公司拟注册申报的仿制药品，根据注册要求对该 产品进行中试生产和工艺验证。此次验证包括3个批次xxxx滴眼液，按照规范要求提供验证用的生产工艺规程、 批生产记录、岗位SOP连续生产3个批次，并按标准

3、取样原则进行取样、检测，按法定或 经验证的质量标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进 行确认和必要的调整。2范围本验证方案使用于在本方案指定的厂房、设施、设备、工艺条件下xxxx滴眼液的生产，当上述条件改变时，应重新验证。xxxx滴眼液的制备工艺由称量、配液、瓶（塞）灭菌、灌装、灯检、包装组成，其中 每一工序的操作环境、设备、人员、物料、操作规程等都直接影响最终产品的质量。通过 对xxxx滴眼液生产工艺及各岗位标准操作程序进行验证，考察生产过程中可能影响产品 质量的各种因素，确认生产工艺及质量保证系统的可靠性，即现有的设备及所定的工艺条 件能够保证稳定生产、确保产品

4、质量。3.职责职务所属部门姓名职责组长质量部根据验证总计划安排，负责项目验证立项提出，组 织验证小组人员起草验证方案并按方案要求实施验 证。起草验证报告，对整个项目验证负责。组员生产技术部对验证过程进行组织、协调。研发负责人对验证过程中的工乙执仃情况进仃指导、监督。质量部QA对验证过程进行全面监控，保证按要求进行生产对验证过程中关键岗位及检测点进行检测、取样。质量部QC对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。对验证过程中样品进行检验，负责提供数据结果。供销部保证工艺验证过程中所需物料的供应。设备动力部保证验证过程设备正常运行及能源供应。4 验证对象此次验证包括三批XXXX滴眼液，按照要求提

5、供验证用的生产工艺规程、批生产记录、 岗位SOPS续生产三个批次，并按标准取样原则进行取样、监测，按法定或经验证的质量 标准、分析方法进行测定。验证完毕，根据实际情况对生产规程相关参数进行确认和必要 的调整。5.验证时间与批次从xx年x月x日连续进行三批工艺验证，批量：2万支/批，批号：x、x、x6.验证准备 6.1验证相关确认检查技术和管理文件、检查和认定厂房与公用设施是否在验证周期内、检查和认定空 调净化系统是否在验证周期内、检查和认定工艺用水系统是否在验证周期内、检查并确定 生产设备是否在验证周期内、检查并确定计量器具是否在检定周期内、检查参加验证的物 料、检查质量检验系统验证和准备情况

6、、检查并确定检验仪器、检查并确定检验试剂。文件名称文件编号存放地点人员进出一般生产区标准操作规程生产技术部人员进出洁净区标准操作规程生产技术部物料进入一般生产区标准操作规程生产技术部1物料进入洁净区标准操作规程生产技术部一般生产区工作服清洁标准操作规程生产技术部洁净区工作服清洁标准操作规程生产技术部xxxx滴眼液工艺规程生产技术部滴眼剂车间前处理岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间称量岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间配液岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间盖塞火菌岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间灌装岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间灯检岗位标准操作规程生产技术部滴眼剂车间包装岗位标准

7、操作规程生产技术部电子秤标准操作规程生产技术部电子秤维护、保养标准操作规程生产技术部配液系统标准操作规程生产技术部配液系统维护、保养标准操作规程生产技术部LP-100全自动理瓶机操作规程生产技术部CPJ全自动气洗机操作规程生产技术部YGX-A全自动灌装加塞旋盖机操作规程生产技术部过氧化氢火菌柜操作规程生产技术部脉动真空火菌柜操作规程生产技术部喷码机操作规程生产技术部自动贴标机操作规程生产技术部铝塑包装机操作规程生产技术部完整性测试仪操作规程生产技术部超声波清洗机操作规程生产技术部传递窗使用标准操作规程生产技术部传递窗使用维护、保养标准操作规程生产技术部洗衣机标准操作规程生产技术部洗衣机维护、保

8、养标准操作规程生产技术部澄明度检测仪标准操作规程生产技术部澄明度检测仪维护、保养标准操作规程生产技术部XXXX滴眼液中间产品检验标准操作规程质量管理部XXXX滴眼液检验标准操作规程质量管理部XXXX滴眼液中间产品质量标准质量管理部XXXX滴眼液质量标准质量管理部6.2相关验证文件的确认本方案所描述的工艺验证应在下述所批准的有关验证的基础上进行文件名称文件编号存放地点厂房设施验证管理规程质量管理部滴眼剂车间厂房设施验证方案及验证报告质量管理部滴眼剂车间空调系统验证方案及验证报告质量管理部压缩空气系统验证方案及验证报告质量管理部纯化水系统验证方案及验证报告质量管理部注射用水系统验证方案及验证报告质

9、量管理部液体制剂车间纯蒸汽系统验证方案及验证报告质量管理部LP-100全自动理瓶机验证方案及验证报告质量管理部CPJ全自动气洗机验证方案及验证报告质量管理部YGX-A全自动灌装加塞旋盖机验证方案及验证报口质量管理部过氧化氢火困柜验证方案及验证报告质量管理部脉动真空灭菌柜验证方案及验证报告质量管理部喷码机验证方案及验证报告质量管理部自动贴标机验证方案及验证报告质量管理部铝塑包装机验证方案及验证报告质量管理部完整性测试仪验证方案及验证报告质量管理部超声波清洗机验证方案及验证报告质量管理部6.3相关验证设备主要设备一览表设备编号设备名称规格型号生产厂家浓配灌稀配罐储罐高位储罐全自动理瓶机全自动气洗机

10、全自动灌装加塞旋盖机过氧化氢火菌柜脉动真空火菌柜自动贴标机铝塑包装机完整性测试仪超声波清洗机6.4人员培训情况确认确认项目评价方法结果生产人员培训查阅操作者培训档案，确认是否已对操 作者进行了规程及操作技能培训。 培训内容：GMF及药品管理法培训、 安全防 护规程、微生物基础知识及微生物污染的 防范培训、所在岗位相关设备的操作、清 洗、维修保养规程、进出洁净区更衣技术 培训、灌封生产过程质量控制规程培训 生产区操作准则培训操作者均已接受了所要求的规程及操作技能培训验证培训见表1。6.5验证所需主要原材料物料名称生产商批准文号质量标准XXXX （眼用原山东华熙福瑞达药业有限公国药准字YBH038

11、82011料级别）司H20113379氯化钠江苏省勤奋药业有限公司国药准字H320207182010年版CP二部氯化钾自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字H510212652010年版CP二部依地酸二钠湖南华日制药有限公司湘食药辅准字F200900512010年版CP二部氨基己酸江苏永安制药股份有限公司国药准字H201035502010年版CP二部硼酸自贡鸿鹤制药有限责任公司国药准字H510212682010年版CP二部硼砂广州康乔汉普药业有限公司国药准字H440226162010年版CP二部葡萄糖酸氯 己定溶液锦州九泰药业有限责任公司国药准字H210219772010年版CP二部6.6产品处方及

12、工艺流程处方见下表，产品规格：5ml: 5mg原辅料名称处方理论用量（200 支）g处方理论用量（2万支）g处方理论用量（6万支）g备注XXXX1100300XXXX 和葡萄糖 酸氯己 定分别 按实际 含量折 算后投 料氯化钠6.06001800氯化钾1.5150450依地酸二钠0.11030氨基己酸1100300硼酸2200600硼砂0.11030葡萄糖酸氯己定0.0252.57.5加注射用水至1000ml100L300L工艺流程图:1、注射用水3、 xxxx溶胀完全称量备料5、硼酸或硼砂溶 液调 pH降温到依次加入溶2、依地酸二钠、 葡萄糖酸氯己定依次加入溶解加水至全中间产 品检测0.45

13、 m、0.22 m 聚醚砜过滤储液罐0.22 m聚醚砜精滤高位罐外包装经VHP灭瓶、塞、盖*灌装、旋塞灯检装量检查 封口检查4、氨基己酸、氯 化钠、氯化钾、硼 酸、硼砂一般生产C级区A/B级区7.生产系统要素的评价生产前检查确认记录见表2 8。7.1生产准备间和设备的确认生产前的准备是生产所使用的器具、设备、各种物料符合规定的质量标准，能够满足 产品生产的需要。生产系统要素的评价：证明生产系统要素符合生产工艺条件，从而保证用此系统生产 的产品符合质量标准。系统要素操作间和设备（1）项目 评价方法判断标准操作间清场在每批产品的生产准备开始前，按照生产准备、灭菌操作和验证规则分别检 查更衣室、原料

14、暂存间、称量室、配料间、灌封间、灭菌间、灯检间、包装 间等，对其进行清场。生产前所有的房间内应无任何与本批生产无关的物料和文件。生产操作间处于“已清场”状态。所生产药品的品名、规格、批号、数量应与生产指令相符。（2）项目 评价方法判断标准操作间清洁在每批产品的生产准备开始前，检查原料暂存间、称量室、配料间、灌封间、 灭菌间、灯检间、包装间等，并对其进行清洁。所有的房间内应清洁，状态明确，没有任何前一批生产的污染物。（3）项目 评价方法 判断标准设备清洁在每批产品的生产准备开始前，检查生产线及火菌柜。 设备应有完好标识并在清洁效期内。容器完好并在清洁效期内。7.2服务设施准备的确认系统要素服务设

15、施（1）项目空气质量（粒子计数）评价方法判断标准按洁净区悬浮粒子监测规程检测操作间的悬浮粒子数。在生产准备操作的持续过程中，配液间的空气质量须符合C级要求灌封间的空气质量须符合 B级要求（2）项目评价方法判断标准空气压力在生产准备操作过程中，检查并记录玻瓶精洗室相对于初洗室、外部走廊和物流通道的空气压力在生产准备操作过程中，配液、灌封间保持正压。7.3公用及服务系统准备的确认系统要素公用及服务系统（1）项目注射用水（WFI）质量（化学、微生物数和粒子数）评价方法记录各使用点的注射用水质量（化学、微生物数和粒子数）。判断标准符合注射用水标准要求。（2）项目注射用水质量（0.2 口 m终端过滤器）

16、评价方法注射用水0.2 口 m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签在生产准备操作过程中，精洗室保持正压。判断标准过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。（3）项目压缩空气质量（0.2 口 m终端过滤器评价方法压缩空气0.2 口 m终端过滤器的完整性试验检测记录，并检查封口标签。判断标准过滤器完整性试验符合要求，封口标签完好无损。7.4洁净区空气净化系统准备的确认系统要素洁净区空气净化系统（1）项目环境空气质量（温度和相对湿度）。评价方法检查并记录洁净区主要岗位的温度、压差判断标准温度：18C26C、压差10Pa（2）项目环境空气微生物质量评价方法在生产操作过程中，按洁净区沉降菌监

17、测规程规定的取样方案及检验方法，检测空气中的微生物数（沉降菌数）。判断标准按规定的取样方案及检验方法，动态检测空气中的沉降菌数。（2）项目环境空气质量（空气压力）评价方法在生产准备操作过程中，检查并记录洁净区相对于一般生产区的空气压力。判断标准在生产过程中，洁净区相对外界压差10Pa,不同洁净级别压差5Pa,有压差记录。洁净区悬浮粒子标准洁净度级别悬浮粒了最大允许数/立方米静态动态1 0.5 卩 m1 5 1 m 0.5 i m 51 mA级352020352020B级3520293520002900C级3520002900352000029000D级352000029000不作规定n不作规定

18、洁净区洁净区微生物监测的动态标准洁净度 级别浮游菌cfu/m3沉降困（90mmcfu /4小时表面微生物接触（帖5mm cfu / 碟5指手套cfu /手套A级111 5卩m 0.5 卩 mA级203520B级293520C级2900352000D级290003520000含油量 0.1mg/m3水分滴眼剂 89 mg/m3微生物限度C D级ioocFU/m无菌检杳A/B级应符合规定测试点检测结果结果判定测试点检测结果结果判定检测人复核人结论:原辅料、包材贮存条件检查记录物料名称贮存条件贮存条件是否合格XXXX低温干燥处合格口 不合格口氯化钠密封保存合格口 不合格口氯化钾密封保存合格口 不合格

19、口依地酸二钠密封保存合格口 不合格口氨基己酸密封保存合格口 不合格口硼酸密封保存合格口 不合格口硼砂密封保存合格口 不合格口葡萄糖酸氯己定密封保存合格口 不合格口塑瓶搬运时轻拿轻放，贮存场所应干燥、清洁合格口 不合格口铝、塑板置干燥处保存合格口 不合格口纸盒遮光，干燥处保存合格口 不合格口纸箱遮光，干燥处保存合格口 不合格口结论：检杳人日期复核人日期清洁、清场检查记录品名：批号：项目评价方法结果操作间清场生产前根据清场标准检查各操作间、更衣间是否清场， 是否有与本批生产无关的物料及文件，是否有清场合格 证。操作间清洁依据清洁规程检查各操作间是否清洁，清洁记录是否完 整。设备清洁根据设备清洁规程

20、检查天平，灌装机，洗瓶机，隧道烘箱，火菌柜等设备是否清洁，清洁记录是否完整。工艺文件核对生产处方和生产规程是否为现行文件。生产指令是 否明确，操作人员是否能正确执行，是否会引起误操 作。注：检查结果是否符合规定（符合规定打2,不符合规定打X）检杳人日期复核人日期结果评价：评价人日期瓶、塞、盖火困岗位工艺验证批号:日期批号检验样品检验项目评定标准检查结果检查人复核人塑瓶微生物限度内塞外盖塑瓶微生物限度内塞外盖塑瓶微生物限度内塞外盖结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间瓶塞灭菌岗位生产环境符合GMP时，在设备及 工艺条件满足生产条件情况下，灭菌后的塑瓶、内塞及外盖质量是否符合工艺设定的对塑 瓶的

21、质量要求？是否理瓶验证记录日期批号验证项目评定标准计算结果检查人复核人塑瓶内塞外盖物料平衡98% 100%物料平衡98% 100%物料平衡98%- 100%结论：通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间瓶塞灭菌岗位生产环境符合GMP时，在设备及工艺条件满足生产条件情况下，理洗瓶岗位物料平衡计算能够达到工艺要求? 是 否表10过滤器完整性试验报告过滤器名称项目标准规疋批号：L 、Z. 火困刖过滤刖过滤后气泡点实验0.45(1 m应大于0.31MPa变化w 0.02 MPa滤膜外观应无变形、变色、塌陷气泡点实验0.22 i m应大于0.31MPa变化w 0.02 MPa滤膜外观应无变形、变色、塌陷气泡点

22、实验0.22 i m应大于0.31MPa变化w 0.02 MPa滤膜外观应无变形、变色、塌陷结论:表11配制过程检查监测情况批号备注检测项目过程控制情况过程控制情况过程控制情况溶胀水温初次加水量溶胀时间冷却后水温第一次搅拌时间补加水量总配量二次搅拌时间循环精滤时间精滤前含量主药抑菌剂精滤后含量主药抑菌剂过滤前微生物负荷性状pH值渗透压可见异物操作日期年 月曰年 月曰年 月曰结论:通过验证可以得出结论，当滴眼剂车间配液岗位生产环境符合GMP时，在环境条件符合要求及检验仪器合格条件下，按操作程序进行配液，其配液结果是否准确无误？是 否表12药液放置时间验证记录产品名称：xxxx滴眼液中间体生产日期：批号：项目pH值微生物负荷检查人复核人时间6.0-6.50小时4小时8小时12小时生产日期：批号：项目pH值微生物负荷检查人复核人时间6.0-6.50小时4小时8小时12小时生产日期：批号：项目pH值微生物负荷检查人复核人时间6.0-6.50小时4小时8小时12小时结论：通过验证可以得出结论，在环境符合要求及检验仪器合格条件下，在规定时间内储存药 液，其稳定性是否满足中间体质量