慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常

1、慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 传统用语：传统用语： “肾性骨病肾性骨病” “肾性骨营养不良肾性骨营养不良” 不足：未能完全包括不足：未能完全包括 广义的骨和矿物质广义的骨和矿物质 代谢紊乱，现将代谢紊乱，现将肾性骨营养肾性骨营养 不良定义为与不良定义为与CKD相关的骨相关的骨 骼骼病变病变 统一用语：统一用语： “慢性肾脏病的矿物慢性肾脏病的矿物 质和骨代谢异常质和骨代谢异

2、常” 意义：是对患者病情意义：是对患者病情 的总体评价，的总体评价，是范围是范围 更广更广的临床综合征的临床综合征 从从KDOQIKDOQIKDIGOKDIGO概念的变迁概念的变迁 2021-6-9 CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢 异常的系统性病变。可有： 1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。 2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的 异常。 3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。 Moe S, et al. Kidney Int. 2006;69:1945-1953.2021-6-9 骨骨 病病生化异常生化异常钙钙 化化 慢性肾脏病矿物质和骨代

3、谢异常慢性肾脏病矿物质和骨代谢异常 临床综合征临床综合征 钙、磷、钙、磷、PTH或维或维 生素生素D代谢异常代谢异常 骨转化、骨矿化、骨容量、骨转化、骨矿化、骨容量、 骨胳线性生长或骨强度异常骨胳线性生长或骨强度异常 血管或其他软组织血管或其他软组织 2021-6-9 Type*生化指标异常骨病血管或其他组织钙化 L +- LB+- LC +-+ LBC+ Kidney International June 2006 CKD-MBDCKD-MBD的分类的分类 * L =生化指标异常(钙、磷、PTH、碱性磷酸酶、维生素D代 谢); B = 骨病 (骨转化、矿化、骨容量、骨骼线性生长或骨强度的异常

4、); C =血管或软组织钙化. 2021-6-9 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 体内钙磷代谢的失衡机制体内钙磷代谢的失衡机制 促进骨中钙和 磷释放入血 甲状旁腺激素(PTH) 维生素D 血清磷浓度持续升 高，钙浓度降低 排磷减少 钙的重吸收减少 钙磷吸收减少 骨中钙和磷 释放入血 1.Goodman WG. Med Clin North Am 2005;89:631-647

5、. 2.Levine MA. Endocr Dev 2003;6:14-33. 3.Moe S, et al.Kidney Int 2006;69:1945-1953. 活化减少 抑制减少 无应答或应答减少 持续刺激 PTH分泌 肾调节功能 降低 1，25-二羟维生 素D3生成减少 肾功能损伤 CKD-MBD发病机制发病机制 这种疾病的病理生理机制复杂，涉及一系列在肾、骨、这种疾病的病理生理机制复杂，涉及一系列在肾、骨、 肠道和脉管系统之间的反馈回路。主要目的是维持钙磷肠道和脉管系统之间的反馈回路。主要目的是维持钙磷 平衡，并且经常需要以系统的其他成分异常为代价。平衡，并且经常需要以系统的其他

6、成分异常为代价。 2021-6-9 概述概述 磷酸盐潴留和继发性甲状旁腺功能亢进是CKD- MBD特征性生化异常的基础。 2021-6-9 CKD钙磷代谢紊乱及甲旁亢钙磷代谢紊乱及甲旁亢 从CKD第3期即需监测iPTH及血清钙、磷变化 K/DOQI Clinical Practice Guidelines for Bone Metabolism and Disease in CKD，2002 2021-6-9 CKD-MBD生物化学改变之一 磷代谢磷代谢 2021-6-9 正常磷代谢正常磷代谢 正常成人体内磷储备为400-800g 85%在骨骼中以羟磷灰石的形式存在 14%在细胞内存在 1%存

7、在于细胞外 血磷正常值范围，（0.97-1.61 mmol/L)。婴儿磷水平 最高，年龄增长血磷水平逐渐下降，至成年后稳 定。 血液中磷 200mg左右 2021-6-9 磷的摄入磷的摄入 磷几乎存在于所有食物中。以美国饮食为例，平均 每日饮食中含有磷酸盐1000 1400mg 食物当中只有60%70%的磷被吸收，每日800mg 左右，即每周约有5000mg的磷进入到细胞外液中。 2021-6-9 磷的排泄磷的排泄 几乎2/3吸收的磷由尿液中排出，其余1/3由粪便排出。 绝大多数无机磷能够自由被肾小球滤过，约8095%会 被近曲小管重吸收，这里是肾脏磷排泄的最基本的调节 点，其余515%在远曲

8、小管重吸收。 当肾脏排磷减少时粪便排磷就会增加。 2021-6-9 葡萄糖、氨基酸 H 2021-6-9 慢性肾脏病磷代谢异常慢性肾脏病磷代谢异常 当肾小球滤过率下降至5060ml/min/1.73m2时，肾脏对磷 的清除功能开始下降,PTH浓度增加最先变得明显。 当GFR 在50和30ml/min/1.73m2之间维持血磷水平正常 （尽管可能在上升过程中）是以持续增高的PTH水平为代 价的。 2021-6-9 高磷血症及其调节高磷血症及其调节 血磷升高血磷升高 1羟化酶活性羟化酶活性 PTH FGF-23 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D降低降低 减少肾磷酸盐重吸收，排出增加减少

9、肾磷酸盐重吸收，排出增加 GFR下降 血钙降低 软组织钙化危险增加 PTH 进行性肾功能障碍导致骨化三醇降低和高磷血症，这两者都导致低钙血症。这进行性肾功能障碍导致骨化三醇降低和高磷血症，这两者都导致低钙血症。这 些异常通过不同的机制直接导致些异常通过不同的机制直接导致PTH浓度升高。浓度升高。 2021-6-9 根据GFR的降低情况相应的限制磷酸盐摄入来 预防磷酸盐潴留，可以预防血浆PTH浓度的增加。 2021-6-9 CKD-MBD生物化学改变之二 甲状旁腺素 2021-6-9 继发性甲状旁腺亢进及其调节继发性甲状旁腺亢进及其调节 PTH升高升高 1羟化酶活性羟化酶活性 增加骨吸收，释增加

10、骨吸收，释 放钙和磷放钙和磷 肾脏对钙的重吸收和磷肾脏对钙的重吸收和磷 的排泄的排泄 1,25(OH)1,25(OH)2 2D D升高升高 维持维持血钙血钙稳态稳态 胃肠对钙和磷的吸收增加胃肠对钙和磷的吸收增加 从远期来说，甲状旁腺功能亢进是适应不良的，从远期来说，甲状旁腺功能亢进是适应不良的，PTH对磷酸盐平衡的作用也会对磷酸盐平衡的作用也会 随着随着GFR的下降而改变，最终加重高磷血症。的下降而改变，最终加重高磷血症。 2021-6-9 CKD-MBD生物化学改变之三 钙钙代谢代谢 2021-6-9 正常钙代谢正常钙代谢 成年人体内钙主要存在于骨骼（99%）、软组织（0.6%）及 细胞外液

11、中（0.1%） 正常人血清钙包括 结合钙，蛋白结合钙，占4045% 离子钙，占40-50%，生理学活性部分， 正常人离子钙浓度1.251.5mmol/L 络合钙，如碳酸钙、磷酸钙、枸橼酸钙 等，占510% 2021-6-9 慢性肾脏病钙代谢异常慢性肾脏病钙代谢异常 与 磷 相 似 ， 在 整 个 C K D 过 程 至 G F R 降 到 3 0 m l / min/1.73m2时，血钙水平一般维持在正常水平(总钙是 2.25-2.58mmol/L,离子钙1.10-1.34mmol/L）但是代价是 甲状旁腺亢进。 在CKD期，活性维生素D水平不足以维持肠道对钙的吸收， 即钙吸收减少。此时，多数

12、CKD3-4期的患者，肾小管会 最大程度重吸收钙，尿钙排出量很低。 2021-6-9 钙离子是钙离子是PTH分泌的主要调节因子。特异的膜受体分泌的主要调节因子。特异的膜受体 CaSR可感知血清钙离子的轻微变化可感知血清钙离子的轻微变化 该受体高度表达于甲状旁腺主细胞表面。该受体高度表达于甲状旁腺主细胞表面。 PTH分泌分泌随血清钙浓度的变化受随血清钙浓度的变化受CaSR的严格调节。的严格调节。 在CKD中，CaSR数量在肥大的甲状旁腺中， 尤其是结节样肥大区域中可能减少。受体数量 的改变可导致钙离子对PTH分泌的抑制不充分， 导致在正常或高钙浓度的情况下，PTH仍为高 水平。 CaSR在调节甲

13、状旁腺功能中的作用有着直接 的治疗意义。给予拟钙剂可以增加受体对胞外 钙离子的敏感性，并可以降低甲状旁腺的PTH 分泌。 CKD-MBD生物化学改变之四 维生素维生素D代谢代谢 2021-6-9 肾脏病与维生素肾脏病与维生素D代谢代谢 概念 前体及活性维生素D 来源 皮肤 食物 VitD 1,25(OH)2D 活性维生素D类似物 1-a羟化酶主要由肾脏近曲小管产生，因此慢性肾脏病患 者会出现1-a羟化酶的缺乏，进而导致活性维生素D的缺 乏 2021-6-9 活性维生素活性维生素D降低原因降低原因 最初 晚期CKD FGF-23升高 骨化三醇浓度降低 功能性肾实质丢失 功能性肾实质丢失 FGF-

14、23升高 高磷血症 骨化三醇浓度降低 2021-6-9 活性维生素活性维生素D异常及其调节异常及其调节 1,25(OH)2D31,25(OH)2D3 骨骼，使抵抗骨骼，使抵抗 胃肠道吸收钙和胃肠道吸收钙和 磷磷 促进肾脏对钙促进肾脏对钙和磷和磷的的 重吸收重吸收 抑制骨骼对抑制骨骼对PTH 作用作用 维持钙磷稳态维持钙磷稳态 刺激 1,25(OH)2D1,25(OH)2D 减少胃肠道吸收减少胃肠道吸收 钙和磷钙和磷 抑制肾脏对钙抑制肾脏对钙和磷和磷的的 重吸收重吸收 维持钙磷稳态维持钙磷稳态 刺激 减少甲状旁腺细胞上的减少甲状旁腺细胞上的VDR受体受体 数量。骨化三醇和数量。骨化三醇和VDR的

15、双双降的双双降 低直接促进甲状旁腺细胞增殖，低直接促进甲状旁腺细胞增殖， 骨化三醇通过作用于甲状旁腺中的骨化三醇通过作用于甲状旁腺中的VDR来抑制来抑制PTH转录合成，转录合成， 低骨化三醇浓度可以通过间接和直接机制来增加低骨化三醇浓度可以通过间接和直接机制来增加PTH的分泌。的分泌。 2021-6-9 目标范围 分期分期 PTH目标范围目标范围钙、磷维持水平钙、磷维持水平 Ca*P 3期期 35-70pg/ml (3.85-7.7pmol/L) 8.4-9.6mg/dl (2.10-2.37mmol/L) 2.7-4.6mg/dl (0.87-1.49mmol/L) 4期期 70-110pg

16、/ml (7.7-12.1pmol/L) 同同 上上 5期期 150-300pg/ml (16.5-33pmol/L) 8.4-10.2mg/dl* (2.10-2.54mmol/L) 3.5-5.5mg/dl (1.13-1.78mmol/L) 根据根据CKD的不同分期，要求的不同分期，要求PTH维持相应目标范围，同时血维持相应目标范围，同时血Ca、 P维持相应的正常水平维持相应的正常水平 * 血钙应以矫正钙浓度为标准血钙应以矫正钙浓度为标准 矫正钙血清总矫正钙血清总Ca 0.8(0.4-白蛋白浓度白蛋白浓度g/dl) * CKD5期患者期患者 血血Ca. P. 浓度应尽量接近目标值的低限为

17、佳。浓度应尽量接近目标值的低限为佳。 钙磷乘积：钙磷乘积： CaP450pg/ml） PTH水平中度升高预示正常转换骨病水平中度升高预示正常转换骨病 PTH低于目标值预示低转换骨病低于目标值预示低转换骨病 （透析病人（透析病人PTH65pg/ml） 2021-6-9 监测频率更合理化、更具体化监测频率更合理化、更具体化 CKD分期分期钙磷钙磷PTH骨化二醇骨化二醇 碱性磷酸碱性磷酸 酶活性酶活性 CKD3期期每每6-12个月个月 根据基线水平和根据基线水平和 CKD进展决定进展决定 根据基线水根据基线水 平和干预措平和干预措 施决定重复施决定重复 检查频率检查频率 / CKD4期期每每3-6个

18、月个月每每6-12个月个月/ CKD55D期期每每1-3个月个月每每3-6个月个月/ CKD45D期期/ PTH水平升高时水平升高时 要增加检测频率要增加检测频率 每每12个月个月 对于接受针对对于接受针对CKD-MBDCKD-MBD治疗或已经出现血清生化检查异常的治疗或已经出现血清生化检查异常的CKDCKD患者，可患者，可 以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用以合理地增加检测频率，从而监测病情变化趋势、疗效以及药物副作用 （证据未分级）。（证据未分级）。 不建议使用血清钙磷乘积不建议使用血清钙磷乘积 建议建议对对CKD3-5DCKD3-5D期患者分别独立分析血清钙、

19、磷测定结果，期患者分别独立分析血清钙、磷测定结果， 共同指导临床实践。不建议使用钙共同指导临床实践。不建议使用钙- -磷乘积（磷乘积（CaCaP P）（）（2D2D） 血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模血清磷的波动要高于血钙，因此钙磷乘积这一数学模 型主要取决于血磷，其临床实用性不大。型主要取决于血磷，其临床实用性不大。 2021-6-9 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-

20、6-9 肾性骨营养不良的定义肾性骨营养不良的定义 “肾性骨营养不良肾性骨营养不良”（renal steodystrophy） 是经骨活检即骨组织形态学检查，在测定骨转换是经骨活检即骨组织形态学检查，在测定骨转换 （T） 、骨矿化（、骨矿化（ M）及骨容量（）及骨容量（V）指标基础上，）指标基础上， 对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断对慢性肾脏病骨病变进行的病理诊断 TWV分类系统旨在强调骨矿化、骨量和骨转换对骨质量分类系统旨在强调骨矿化、骨量和骨转换对骨质量 的影响，的影响， 2021-6-9 肾性骨营养不良的分类肾性骨营养不良的分类 分类原则分类原则 疾病名称疾病名称 病理生理分类病理生理分类

21、高转换骨病高转换骨病低转换骨病低转换骨病 病理解剖分类病理解剖分类纤维囊性骨纤维囊性骨 炎炎 无动力骨病无动力骨病 软骨病软骨病 病因学分类病因学分类甲旁亢甲旁亢甲旁低等甲旁低等 活性活性VD缺乏缺乏 铝中毒铝中毒 一：高转化性骨病（纤维囊性骨炎Osteitis fibrosa）以甲状旁腺机能亢进，成骨细胞和破骨细 胞增殖活跃及骨小梁周围纤维化为特征。 生化改变：血钙降低，血磷骨特异性碱性磷酸酶升高和 血iPTH水平显著升高。 X线检查发现骨膜下吸收骨硬化等特征性表现。 骨活检可见破骨细胞和成骨细胞数目增加，骨的吸收和 生成活跃，骨小梁出现大小不等的腔隙周围骨小梁纤维 化面积0.5，骨矿化缺陷

22、。 二：低转化型肾性骨病： 骨软化指新形成类骨质矿化缺陷，常由铝沉积所致。 生化检查：血钙正常，血磷升高，血铝通常也升高，而血清 特异性碱性磷酸酶及iPTH水平常降低。 X线主要表现为假性骨折。 在关节处沉积引起疼痛和骨折 骨活检特征是骨的形成率降低，成骨细胞和破骨细胞数目和 活性降低，类骨质覆盖面积，总骨量变化不定 动力缺失性骨病动力缺失性骨病指破骨和成骨活性及骨形成率均指破骨和成骨活性及骨形成率均 降低，多与高钙血症，维生素降低，多与高钙血症，维生素D D过度抑制过度抑制PTHPTH分泌等分泌等 有关。有关。 生化检查表现为血清特异性碱性磷酸酶及生化检查表现为血清特异性碱性磷酸酶及iPTH

23、iPTH水平水平 大多正常或偏低。大多正常或偏低。 骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，类骨质骨组织学改变主要为骨细胞活性明显降低，类骨质 覆盖面积不增加，总骨量减少，骨形成率低于正覆盖面积不增加，总骨量减少，骨形成率低于正 常常 动力缺失性骨病能增加骨折和转移性钙化的风险。动力缺失性骨病能增加骨折和转移性钙化的风险。 低转化低转化 高转化高转化 KDIGO-2009 3.2章：章：CKD-MBD的诊断：骨的诊断：骨 3.2.1. 在在CKD3期期5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，的患者，存在如下但不限于以下各种情况下， 进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙

24、进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙 血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二患者接受二 膦酸盐治疗前（未分级）。（膦酸盐治疗前（未分级）。（生化等检查可以明确的骨病不行骨活检生化等检查可以明确的骨病不行骨活检） 3.2.2. 有有CKD-MBD证据的证据的CKD3期期5D患者，我们不建议常规进行患者，我们不建议常规进行 BMD测定，因为不同于普通人群，测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且不能预测骨折风险，而且 BMD不能预测肾性骨营养不良的类型不能预测肾性骨营养不良的类型。 3.2.3.

25、 在在CKD3期期5D的患者，血清的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定或骨特异性碱性磷酸酶测定 可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转 化水平（化水平（2B）。）。 2021-6-9 CKD3-5DCKD3-5D期不建议常规检测骨密度期不建议常规检测骨密度 理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨理由：特发性骨质疏松和肾性骨性营养不良均可导致骨 骼的脆性增加和骨折，而但两者病理生理机制不骼的脆性增加和骨折，而但两者病理生理机制不 同。同。CKD-MBDCKD-MBD可导致骨骼质量异常，而骨密度可可导

26、致骨骼质量异常，而骨密度可 正常甚至升高正常甚至升高 骨吸收骨吸收 2021-6-9 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 CKD-MBD的血管钙化的血管钙化 慢性肾病病人的骨外钙化可发生于很多部位， 如角膜、关节周围部位、呼吸系统、心脏系 统，但表现最为明显的是血管系统的钙化 2021-6-9 血管钙化的定义血管钙化的定义 血管钙化是矿物质以钙磷酸盐的形式，不恰当地病理性 沉积于

27、血管组织。 可随正常衰老发生，在某些疾病状态，包括糖尿病、心 血管疾病，以及特殊的遗传性疾病等，可加速出现。 慢性肾脏病(CKD)是血管钙化最常见的病因之一。 Paloian NJ, et al. Am J Physiol Renal Physiol. 2014;307:F891-F900. 血管钙化的机制 高磷血症高磷血症 高钙血症高钙血症 Elevated Ca x P 骨代谢异常骨代谢异常 基质沉积基质沉积 尿毒症毒素尿毒症毒素 血管平滑肌细胞血管平滑肌细胞 成骨样细胞成骨样细胞 刺激因子刺激因子 Cbfa-1 BMP-2 钙化抑制因子的缺失钙化抑制因子的缺失 Fetuin-A Matr

28、ix Gla Protein 血管钙化血管钙化 骨丧失了对钙磷缓冲的能力骨丧失了对钙磷缓冲的能力 GRFGRF下降下降 2021-6-9 血磷升高通过多个途径导致血管钙化血磷升高通过多个途径导致血管钙化 1.Kendrick J et al. Am J Kidney Dis. 2011;58(5):826-834. 2.Lau WL et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2011 March;18(2):105-112. 血磷升高1 血管平滑肌细胞转 化为软骨原性细胞 血管平滑肌细 胞凋亡 抑制单核/巨噬细胞 分化为破骨样细胞 FGF-23升高 血管钙化 另外，血磷升高

29、导致血管内皮细胞间基质降解，同时刺激血管平滑肌细胞收 缩，导致细胞间隙增加，促进使含钙的脂质小泡在在血管下沉积，最终导致 血管钙化2。 透析患者普遍存在血管钙化透析患者普遍存在血管钙化 1. Sharon M. Moe, Neal X. Chen. Circulation Research. 2004; 95: 560-567 2. Salgueira M, del Toro N, Moreno-Alba R, et al. Kidney Int Suppl. 2003 Jun;(85):S119-21. 有研究发现，54%-100%（平均83%）的透析患者存在冠状动脉钙化1 有研究发现，合并

30、心衰的透析患者中80.6%存在血管钙化2 有研究发现，死于心源性事件的患者中100%存在血管钙化2 83% 81% 100% 2021-6-9 CKD患者血管钙化类型患者血管钙化类型 冠脉钙化主动脉钙化瓣膜钙化钙化防御 冠状动脉钙化是反映冠状动脉硬化的标志之一。冠状动脉钙化致心肌灌注减少，引起心律失常、 传导阻滞和猝死。 主动脉钙化主要引起血管僵硬度增加和顺应性下降，导致脉压增大，左心室后负荷增加、左心室 肥厚和冠状动脉缺血加重，是CKD患者心血管死亡的高危因素。 CKD患者心脏瓣膜钙化不同于老年性退行性心瓣膜病或风湿性心瓣膜病，主动脉瓣受累多于二尖 瓣。 钙化防御，即钙化性尿毒症性小血管病，

31、临床表现为孤立或多发皮损，进展迅速，常发红，类似 于蜂窝组织炎。 魏培丹等. 中华临床医师杂志（电子版）. 2013;7(6):2310-2313. 无论是否透析，无论是否透析， 随随CKD进展，血管钙化比例进展，血管钙化比例越来越高越来越高 血管钙化患者比例(%) CKD5期肾功能正常持续透析CKD4期 1.Sigrist et al. Nephrol Dial Transplant 2006; 2.Raggi et al. J Am Coll Cardiol 2002; 3.Block et al. Kidney Int 2005. 其他导致血管钙化的原因其他导致血管钙化的原因 与心血管相

32、关的原因：与心血管相关的原因： n 高血压 n 糖尿病 n 高脂血症 n 贫血 n 营养不良 n 肥胖 n 吸烟 与CKD相关的其他因素： n 高磷血症 n 高钙血症 n 磷结合剂使用不当 n 大剂量使用活性维生素D n 骨化三醇水平过低 n iPTH水平降低或升高 n 炎症反应 n 尿毒症毒素 慢性肾脏病矿物质与骨异常诊治指导. 2013. 血磷每升高血磷每升高1mg/dL， 使各部位血管钙化风险显著增加使各部位血管钙化风险显著增加 胸主动脉钙化风险 33% P=0.001 二尖瓣钙化风险 61% P=0.008 共纳入439例无心血管疾病的CKD患者，旨在探究血磷浓度与心血管钙化的相关性。

33、 冠状动脉钙化风险 22% P=0.001 血磷浓度每上升1mg/dL，心血管各部位钙化风险均显著上升 Adeney KL, et al. J Am Soc Nephrol. 2009;20(2):381-387. 血管钙化导致心血管事件发生机制血管钙化导致心血管事件发生机制 Hruska KA, et al. Kidney Int. 2008 July ; 74(2): 148157 血管钙化 血管僵直 脉搏波速度增加脉压增加 冠状动脉灌注降低后负荷增加 左心室肥厚 导致心血管事件 血管钙化数量越多，死亡率越高血管钙化数量越多，死亡率越高 全因死亡风险(%) 0处1处2处3处4处血管钙化数

34、Blacher J, et al. Hypertension. 2001;38:938-942. 共纳入110例持续血透患者，平均随访53个月，评估血管钙化与心血管死亡之间的关 系 导致导致CKD-MBD血管钙化的危险因素血管钙化的危险因素 所有的研究中共有的危险因素是患者年龄和透析龄 绝大多数研究证实矿物质代谢紊乱包括高磷血症、钙磷 乘积升高及磷结合剂导致的钙负荷过重是冠状动脉钙化 的危险因子。 2021-6-9 冠状动脉钙化与血透时间 Goodman WG et al. N Engl J Med. 2000;343:1478. 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 Proport

35、ion with calcification 04812162024 Duration of dialysis (yrs) 2021-6-9 KDIGO-2009 ：血管钙化 3.3.1. 对于CKD 3期-5D患者，建议可以使用侧位腹部X线 片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在 瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查的合理选择 （2C）。 3.3.2.建议将已知存在血管/瓣膜钙化的CKD 3期-5D患者视 为心血管的最高危人群（2A）。应用这一信息指导CKD- MBD的治疗。 2021-6-9 X-线平片椎旁动脉钙化积分 Abdominal Aorta calcificatio

36、n were measured by Plain X-Ray film via the Kauppilas method (Kauppila et al Atherosclerosis 1997;132:235-240) Raggi et al. Kidney International 2007 2021-6-9 指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升 Bi-dimensional echocardiographic studies were performed utilizing Sequoia 512 (Siemens, Erlangen, Germany) or Vivid 7 (Gener

37、al Electric, Milwaukee, WI) equipment. Aortic and mitral valve calcification were simply assessed as present or absent without applying any quantification method Raggi et al. Kidney International 2007 2021-6-9 动静脉内瘘动静脉内瘘(AVF) CT MSCT 2021-6-9 透析人群血管钙化的增加可能在一定程度上与透析人群血管钙化的增加可能在一定程度上与 继发性甲状旁腺功能亢进症的一种治

38、疗方法有继发性甲状旁腺功能亢进症的一种治疗方法有 关，该疗法主要依赖于含钙磷结合剂和高剂量关，该疗法主要依赖于含钙磷结合剂和高剂量 的维生素的维生素D类似物。这些药物进而可能导致高类似物。这些药物进而可能导致高 钙血症和钙磷水平升高，从而促进血管钙化。钙血症和钙磷水平升高，从而促进血管钙化。 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD是一种全身性的矿

39、物质和骨代谢紊乱， 包括以下一种或多种表现即可明确诊断： 钙、磷、PTH或维生素D代谢异常 骨转运、骨矿化、骨含量及骨强度的异常 血管或其他软组织钙化。 其主要的评估指标应该包括：甲状旁腺素(盯H)、 钙(游离钙或结合钙)、磷、碱性磷酸酶，碳酸氢盐 及软组织钙化的影像学检查. 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 1生化异常临床表现临床表现 皮肤瘙痒，贫血，神经系统损害，骨外钙化，

40、心 血管系统的表现，甲状腺弥漫性肿大 2骨病临床表现骨病临床表现 肾性骨病可导致乏力、骨折(包括X线片上椎骨无 症状骨折)、骨痛、肌肉疼痛、骨骼变形(生长期 儿童) 髋关节的骨折可导致出血、感染、致残。椎骨骨 折可导致身高缩小、生长发育受限，肺功能降低、 胃食管反流及慢性致残。 骨折和骨骼畸形均可导致生活质量的下降。 慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常慢性肾脏病矿物质及骨代谢异常 CKD-MBD概念及由来 CKD-MBD发生机制及生化学异常 CKD-MBD骨病 CKD-MBD的血管钙化 CKD-MBD的诊断 CKD-MBD的临床表现 CKD-MBD的治疗 2021-6-9 CKD-MBD的治疗的治疗

41、 降低血磷 调整血钙 应用活性维生素D 钙敏感受体激动剂 甲状旁腺切除术 2021-6-9 SHPT治疗建议治疗建议 中国专家共识中国专家共识 降低血磷降低血磷 限制饮食中磷的摄 入； 使用磷结合剂； 充分透析 调整血钙调整血钙 低血钙伴有低钙症 状或iPTH高于目 标值范围时，可补 充钙剂或使用活性 Vit D制剂。 治疗同时防止高血 钙。 活性活性Vit D治疗治疗 根据iPTH水平合 理应用活性Vit D水 平。 应用过程中密切监 测iPTH、钙、磷 水平，调整药物剂 量。 甲状旁腺手术甲状旁腺手术 经规范药物治疗仍 不能控制的严重 SHPT，并有顽固 高钙血症和高磷血 症，对治疗抵抗者

42、， 及 存在甲状旁腺腺瘤 或结节者，建议实 施甲状旁腺手术。 活性维生素D在慢性肾脏病继发性甲旁亢中合理应用的专家共识, Chin J Nephrol, Nov. 2005, Vol 21, No. 11. CKD 3-5期的患者，血浆期的患者，血浆iPTH超过相应目标范围（超过相应目标范围（CKD 3期期70 pg/ml，CKD 4期期110 pg/ml，CKD 5期或透析期或透析300 pg/ml ）时，需给予活性）时，需给予活性Vit D制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷制剂；治疗前必须纠正钙、磷水平异常，使钙磷 乘积小于乘积小于55 mg2/dl2。 透析患者高磷血症治疗的透析

43、患者高磷血症治疗的“3D”原则原则 75 n Diet低磷饮食低磷饮食 n Dialysis规律性透析，每周规律性透析，每周3次次 n Drugs使用磷结合剂治疗使用磷结合剂治疗 2021-6-9 CKD患者磷代谢 每次血液透析排磷约800mg， 相当于每天225-350mg。腹 膜透析每日排出300mg 不限饮食，每日留存 900-300=600mg 限制饮食，考虑营养需要，建议摄入900mg，吸收540mg， 留存540-300=240mg 所以常规透析对磷的清除是不够的，高磷血症需要“饮食 限磷+磷结合剂+透析”的综合处理 2021-6-9 降低高血磷治疗降低高血磷治疗饮食限磷饮食限磷

44、限制饮食磷摄入量 当血清磷或（和）iPTH值超过目标值时，应限制饮食磷 摄入量至8001000mg/d 1.改善饮食结构-低磷食物 2.限制蛋白质总量或选择低磷蛋白质 3.改变烹饪方式 2021-6-9 蛋白质摄入量与磷摄入量的大致对应情况蛋白质摄入量与磷摄入量的大致对应情况 78 蛋白质摄入量(g/天) 磷摄入量(mg/天) 磷摄入量(mg)=78mg+蛋白摄入量（g）11.8mg Kalantar-Zadeh K, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2010;5(3):519-530. 高磷高磷饮食有哪些？饮食有哪些？ 蘑菇紫菜和海带；黄豆绿豆和小米蘑菇紫菜和海带

45、；黄豆绿豆和小米 鱼虾鳝鱼和内脏；糙米糙面和奶粉鱼虾鳝鱼和内脏；糙米糙面和奶粉 坚果葡萄巧克力；汽水可乐和茶叶坚果葡萄巧克力；汽水可乐和茶叶 红糖肉汤火锅汤红糖肉汤火锅汤 2021-6-9 减少肠道磷吸收减少肠道磷吸收磷结合剂磷结合剂 在肠道与食物中的磷结合，阻止磷的吸收 铝剂 含钙磷结合剂 不含钙铝的磷结合剂 2021-6-9 不同类型的磷结合剂的比较不同类型的磷结合剂的比较 Cannata-Andia JB. Nephrol Dial Trans. 2002;17(Suppl 11):1619. Ritz EJ. J Nephrol. 2005;18;221-228. Goodman WG

46、. Neph Dial Trans. 2003;18(Suppl 3):iii2-iii8. Binder优点缺点 含铝的强效的神经毒性，骨病（骨软化） 含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强 盐酸思维拉姆 Sevelamer 减低了高钙引起的血管钙化，降低 胆固醇和低密度脂蛋白 作用中等，价格太高 碳酸镧 强效的，减低了高钙引起的血管钙 化 价格太高，为稀有金属，安全 性有待进一步评价 2021-6-9 增加透析对磷的清除增加透析对磷的清除 每次血液透析排磷约800mg， 相当于每天225-350mg。 腹膜透析每日排出300mg 如何增加血液透析对磷的清楚呢？如何增加血液透析对

47、磷的清楚呢？ 2021-6-9 2021-6-9 透析液磷 每次透析清除的磷相当于把血液中的磷彻底清除了4次 透析对磷的清除不够主要是因为磷在体内的分布的问题， 而不是透析清除效率的问题。 在标准的透析过程中，清除磷效果最好的是透析刚开始 阶段，随后迅速下降，清除效果的下降是因为血磷水平 的迅速下降，而从细胞内及骨骼内流出较慢，这是制约 磷的清除的主要因素，而不是透析膜（虽然也有一定的 影响）的原因。 2021-6-9 调整血钙调整血钙 血液透析患者高钙、高磷、钙磷乘积、iPTH升高均是心 血管疾病的独立危险因素，其中影响最大的是高钙血症 高钙血症制约着高磷血症、甲旁亢的治疗 高钙血症往往是医

48、源性的，肾科医生有责任时刻提高警 惕，尽量避免医源性高钙血症的发生 2021-6-9 调整血钙调整血钙血钙的目标值血钙的目标值 病人血清总钙值应保持在： 8.49.5 mg/dl（ 2.10 2.37mmol/L） 超过10.2mg/dl （2.54mmol/L）应与予治疗 2021-6-9 透析液钙浓度透析液钙浓度 低钙透析越来越成为趋势 2021-6-9 KDIGO-2009：异常PTH水平的治疗 4.2.1. CKD 3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不 清楚。然而，我们建议对于全段甲状旁腺激素 （iPTH）水平超过正常上限的患者，应首先评价 高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏的情况 （

49、2C）。 4.2.2. CKD 3-5期非透析患者在纠正了可变因素后， 血清PTH仍进行性升高及持续高于正常值上限， 建议给予骨化三醇或维生素D类似物治疗（2C）。 2021-6-9 KDIGO-2009：异常PTH水平的治疗 4.2.3. 建议血透患者的iPTH水平维持于正常值高限 的大约二到九倍（2C）。 4.2.4. 透析伴PTH升高的患者，建议给予骨化三醇 或维生素D类似物，或联合应用钙敏感受体激动剂, 以降低PTH水平（2B） 对于高钙血症的患者，推 荐减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂（1B）。 4.2.5. CKD 3-5D期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药 物治疗无效时，建议行甲

50、状旁腺切除（2B）。 2021-6-9 活性维生素活性维生素D的应用的应用 活性活性VD3的应用的应用适应证适应证 当iPTH水平超过CKD各期目标值时或（和）血清25羟 VD3水平低于30ng/ml时（美） 必须在校正后血清总钙9.5mg/dl(2.32)，血清磷 4.6mg/dl(1.15)条件下才能应用（美）、钙磷乘积 9.5mg/dl 血清磷4.6mg/dl 需要及时停止活性VD治疗，待上述各值恢复后，从半量 开始再用活性VitD治疗 2021-6-9 活性活性VitD3的应用的应用目前存在的问题目前存在的问题 不检测血清iPTH，凡慢性肾功能不全即用活性 VD。此危害是：诱发无动力性

51、骨病致成软 组织钙化 未将血磷水平及钙磷乘积将达许可范围，就给予 活性VD治疗 不知道不同CKD分期病人，应用活性VD治疗甲 旁亢血清iPTH指标及治疗目标值不同 不知道冲击治疗剂量要参考血清iPTH水平决定 2021-6-9 0123 6.0 5.8 5.6 5.4 5.2 5.0 4.6 4.8 Mean P (mg/dL) (95% CI) Phosphorus Months After Initiation of IV Vitamin DCalcitriol (n = 2,667) Paricalcitol (n = 1,697) Doxercalciferol (n = 2,010)

52、 Tentori F, et al. Kidney Int. 2006;70:1858-1865. 0123 400 350 300 250 200 150 100 Mean iPTH (pg/mL) (95% CI) 0123 9.6 9.4 9.2 9.0 8.8 8.2 8.0 8.6 8.4 Mean Ca (mg/dL) (95% CI) iPTHCalcium Vitamin D在抑制PTH的同时升高了钙,磷 MonthsMonthsMonths 2021-6-9 CKD 3、4、5期的患者，血浆期的患者，血浆PTH超过目标范围超过目标范围 （3期期70pg/ml,4期期110pg

53、/ml，5期期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，治疗前纠正钙、磷水平异常， 使使Ca P70pg/ml,4期期110pg/ml，5期期300pg/ml ） 治疗前纠正钙、磷水平异常，治疗前纠正钙、磷水平异常， 使使Ca P1000pg/ml,37ug，每周，每周23次，口服次，口服 PTH 1000pg/ml, 46ug，每周，每周2次（次（812ug/w） 2021-6-9 拟钙剂拟钙剂-西那卡塞的应用西那卡塞的应用 高磷血症和低钙血症得到充分控制之后，或许就可以将 PTH控制在一个可接受的目标范围内，此时不在需要额 外治疗。如果PTH水平在对高磷血症和低钙血症进行了 最佳治疗

54、之后依然保持在300pg/ml以上，那么需要进一 步治疗甲状旁腺亢进症。在这种情况下，可以选择活性 维生素D或西那卡塞，依据是在给予了最佳磷酸盐结合剂 时测得的钙磷水平： 如果钙磷水平都接近目标水平的上限，则采用西那卡塞， 因为西那卡塞能同时降低钙磷水平，活性维生素D却会升 高钙磷水平。 以下情况开始给予西那卡塞以下情况开始给予西那卡塞 1、磷大于1.78mmol/L,钙大于2.1mmol/L 2、磷小于1.78mmol/L,钙大于2.37mmol/L 西那卡塞会降低血清钙水平，因此血清钙水平小于 2.1mmol/L时不应使用西那卡塞。 以下情况开始给予活性维生素以下情况开始给予活性维生素D

55、磷小于1.78mmol/L,钙小于2.37mmol/L 甲状旁腺切除手术方式甲状旁腺切除手术方式 甲状旁腺全切除甲状旁腺全切除 甲状旁腺次全切除甲状旁腺次全切除 甲状旁腺全切除自体移植术（甲状旁腺全切除自体移植术（PTXPTXATAT） 通常术中查找甲状旁腺的腺体少于通常术中查找甲状旁腺的腺体少于4 4个，则不实施个，则不实施ATAT。 2021-6-9 2021-6-9 CKD患者患者血磷血磷控制流程控制流程 透析和饮食治疗透析和饮食治疗 磷结合剂治疗磷结合剂治疗 + 钙化评估钙化评估 CKD患者患者血钙血钙控制流程控制流程 含钙磷结合剂含钙磷结合剂 X CKD患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程

56、患者甲状旁腺功能亢进症治疗流程 先控制高磷血症，如果先控制高磷血症，如果iPTH低要低要 停用钙剂停用钙剂 CKD患者SHPT的治疗 可以先控制高磷血症先控制高磷血症以 及维持血钙水平达标维持血钙水平达标， 控制血磷和血钙会降低控制血磷和血钙会降低 CKD患者的患者的PTH水平水平。 总结总结 CKD-MBD是慢性肾脏病常见的后遗症。肾性骨营养不 良这一术语仅用于定义活检所观察到的骨病理改变。 CKD-MBD特征如下： 1.生化改变：钙、磷、PTH和VitD代谢异常。 2.肾性骨病：骨的转换、矿化、容量、线性生长或强 度的异常。 3.异位钙化：血管或其他软组织的钙化。 继发性甲状旁腺功能亢进包含了CK-MBD的大多数生 化异常特征。继发性甲状旁腺功能亢进的原因包括磷 酸盐潴留；游离钙浓度降低；骨化三醇浓度降低；以 及甲状旁腺中各受体表达减少。 有3个参数被用于评估骨病理改变（即肾性骨营养不良）：骨转换、 骨矿化、骨量（TMV)系统。这些参数的任意组合可以用来描述某 个给定的样本。 纤维囊性骨炎 动力缺失性骨病 骨软化症 混合性尿毒症性骨病 因为骨质量的变化，有以上所述任何病变的患者骨折风险均 比一般人群大。然而，尽管存在进行性病变，但由多种骨病引起