临床药效学描述

1、第一节第一节 药物对机体的作用药物对机体的作用 药理效应药理效应 pharmacological effect： 兴奋兴奋 excitation 抑制抑制 inhibition 药物作用选择性药物作用选择性 selectivity： 药物作用的两重性药物作用的两重性 治疗作用治疗作用 therapeutic effect 对因治疗对因治疗 etiological treatment 对症治疗对症治疗 symptomatic treatment 补充治疗补充治疗 supplementary therapy 不良反应不良反应 adverse drug reaction, ADR 副作用、毒性反应、

2、后遗效应、停药反应副作用、毒性反应、后遗效应、停药反应 过敏反应、特异质反应、继发反应过敏反应、特异质反应、继发反应 一、量一、量-效关系和量效曲线效关系和量效曲线 定义：一定剂量范围内，药物药效的强弱与药物剂定义：一定剂量范围内，药物药效的强弱与药物剂 量的大小或浓度的高低呈一定关系。量的大小或浓度的高低呈一定关系。 量反应和量反应和 质反应质反应 第第2节节 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念 无作用无作用 有效作用有效作用 中毒作用中毒作用 致死作用致死作用 作用强度作用强度 无效量无效量 最小有效量最小有效量 最小中毒量最小中毒量 最小致死量最小致死量 耐量 致死量致死量 中毒量

3、中毒量 极量极量 常用量常用量 用用 量量 1.最小有效量（最小有效量（minimal effective dose） 又称阈剂量（又称阈剂量（threshold） 2.最大效应（最大效应（maximal effect, Emax） 又称效能又称效能 (efficacy) 3.效价强度（效价强度（potency） 量反应量效曲线提供的药效学参数量反应量效曲线提供的药效学参数 1.半数有效量（半数有效量（median effective dose，ED50） 2.半数中毒量（半数中毒量（median toxic dose，TD50） 3.半数致死量（半数致死量（median lethal dos

4、e，LD50） 4.治疗指数（治疗指数（therapeutic index，TI） 5.安全范围安全范围(margin of safety): ED95 LD5 6.可靠安全系数可靠安全系数 (certain safety factor): CSF=LD1 /ED99 质反应量效曲线提供的药效学参数质反应量效曲线提供的药效学参数 100 50 0 ED50LD50 效应曲线效应曲线 毒性曲线毒性曲线 100 50 0 ED50LD50 A 药药 B 药药 ED95LD5 ED95LD5 A药与药与B药治疗指数药治疗指数(TI)相等，问哪药更安全？相等，问哪药更安全？ 安全范围安全范围 安全范围

5、安全范围 二、时效关系与时效曲线二、时效关系与时效曲线 n在时效曲线图上可以得到下列信息：在时效曲线图上可以得到下列信息： 1.起效时间起效时间 2.最大效应时间最大效应时间 3.疗效维持时间疗效维持时间 4.作用残留时间作用残留时间 第第3节节 药物特异性作用机制药物特异性作用机制-受体学说受体学说 一、受体的基本概念：一、受体的基本概念： 受体是一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功受体是一类存在于细胞膜、胞浆或细胞核内的功 能蛋白质，具有识别和结合特异性配体、介导细能蛋白质，具有识别和结合特异性配体、介导细 胞信号转导并产生生物学效应的特性。胞信号转导并产生生物学效应的特性。 与受体特异性

6、结合的与受体特异性结合的物质物质称为配体称为配体(ligand)。 灵敏性（灵敏性（sensitivity）对配体亲和力高对配体亲和力高 特异性（特异性（specificity）对配体识别能力强对配体识别能力强 饱和性（饱和性（saturability）数量有限，同类配体竞争数量有限，同类配体竞争 可逆性（可逆性（reversibility）与配体的复合物可解离与配体的复合物可解离 多样性（多样性（multiple-variation）亚型、分布亚型、分布 受体的特性受体的特性 二、受体与药物的相互作用及药物分类二、受体与药物的相互作用及药物分类 药物是否产生效应取决于：药物是否产生效应取决于

7、： 亲和力：药物与受体结合的能力亲和力：药物与受体结合的能力 内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力内在活性：药物与受体结合后产生效应的能力 根据亲和力和内在活性的不同药物分为：根据亲和力和内在活性的不同药物分为： 激动剂激动剂 拮抗剂拮抗剂 部分激动剂部分激动剂 反向激动剂反向激动剂 反向激动剂：反向激动剂：药物与受体结合后引起受体构型变药物与受体结合后引起受体构型变 化，激起与原来激动药相反的生理效应。化，激起与原来激动药相反的生理效应。 三、受体激动药激活受体产生效应的过程三、受体激动药激活受体产生效应的过程 A.有的是影响细胞膜上的离子通道，使胞内相应离子的浓度发有的是影响细胞膜上的

8、离子通道，使胞内相应离子的浓度发 生改变；生改变； B.有的是通过与有的是通过与G蛋白偶联而激活膜上的某些酶，由此生成或蛋白偶联而激活膜上的某些酶，由此生成或 释出新的活性物质，进而影响胞内多种活性蛋白质的活性，释出新的活性物质，进而影响胞内多种活性蛋白质的活性， 继续传导信息；继续传导信息； C.有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而有的受体本身包含某种酶，受体激动后可直接激活这些酶而 转导信息；转导信息； D.还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成；还有的是通过调节基因转录，影响特异活性蛋白质的生成； 1.受体拮抗药受体拮抗药 (1)竞争性拮抗药竞争性拮抗药 a.

9、 阈剂量增加阈剂量增加 b. 曲线平行右移曲线平行右移 c. 最大效应不变最大效应不变 (2)非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 a. 阈剂量增加阈剂量增加 b. 曲线不平行右移曲线不平行右移 c. 最大效应降低最大效应降低 四、受体拮抗药和部分激动药四、受体拮抗药和部分激动药 竞争性拮抗药竞争性拮抗药 非竞争性拮抗药非竞争性拮抗药 激动药激动药 药物的对数浓度药物的对数浓度 最大效应（最大效应（%） 2受体部分激动药受体部分激动药 临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二临床用药时如将作用于同一机制或同一受体的二 药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象药同用，则可能发生与此相类似的拮抗现象 五、

10、受体的反向激动药五、受体的反向激动药 n-肾上腺受体和苯二氮卓受体等，在一般情肾上腺受体和苯二氮卓受体等，在一般情 况下存在两种状态的构型：况下存在两种状态的构型： n小部分处于易激活状态小部分处于易激活状态(R*) n大部分处于非激活状态大部分处于非激活状态(R) R* R 这类受体的三类配体物质这类受体的三类配体物质 n激动药激动药能与R*结合，除能激发生理效应外，还使 R*的稳定性增强，从而使动态平衡向R*方向移动； n反向激动药反向激动药对R的亲和力很高，与R结合后促使动 态平衡向R方向移动，使R数目增多，而R*数目减 少；实际起了拮抗药的作用； n拮抗药拮抗药则对R和R*的亲和力相同

11、，能同等拮抗激动 药和反向激动药的作用。 六、储备受体与沉默受体六、储备受体与沉默受体 n激动药与受体结合产生最大效应时，尚未占领的受体称为激动药与受体结合产生最大效应时，尚未占领的受体称为储储 备受体备受体(spare receptors)。 n激动药占领的受体必须达到一定的阈值之后，才开始出现效激动药占领的受体必须达到一定的阈值之后，才开始出现效 应。阈值以下的被占领受体被称为应。阈值以下的被占领受体被称为沉默受体沉默受体(silent receptor)。 n有些受体各有不同的亚型有些受体各有不同的亚型(如肾上腺素受体如肾上腺素受体)，除，除 去有针对该受体各亚型的选择性激动药和去有针对

12、该受体各亚型的选择性激动药和(或或)拮拮 抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型抗药之外，也有一些能同时作用于该受体各亚型 的无选择性的药物。的无选择性的药物。 n有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起有时同一种药物能和几种不同的受体结合而引起 效应。效应。 n有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。有时同一种受体可以为几种不同的药物所结合。 七、受体特异性的相对性七、受体特异性的相对性 八、受体的调节八、受体的调节 受体脱敏：受体的敏感性下降受体脱敏：受体的敏感性下降 受体增敏：受体敏感性增加受体增敏：受体敏感性增加 向下调节：受体数量减少向下调节：受体数量减少 向上调节：受体数量

13、增加向上调节：受体数量增加 调节可以是该受体本身的配体所引发调节可以是该受体本身的配体所引发(叫做叫做同种调节同种调节)， 也可能是其它受体的配体所引发也可能是其它受体的配体所引发(叫做叫做异种调节异种调节)。 1.受体的调节变化对药效学的影响受体的调节变化对药效学的影响 2.内源性配体对药效学的影响内源性配体对药效学的影响 3.协同和拮抗的新概念协同和拮抗的新概念 4.病人整体功能状态的重要性病人整体功能状态的重要性 九、受体学说与临床用药九、受体学说与临床用药 第第4节节 影响药物作用的因素影响药物作用的因素 一、药物方面的因素一、药物方面的因素 二、机体方面的因素二、机体方面的因素 三、

14、环境条件方面的因素三、环境条件方面的因素 一、药物方面的因素一、药物方面的因素 1.给药方案：给药方案：给药剂量、给药途径、给药时间及间隔时给药剂量、给药途径、给药时间及间隔时 间、疗程等。间、疗程等。 2.药物剂型：药物剂型： 3.制药工艺：制药工艺：杂质杂质 4.药物相互作用药物相互作用 乌梅、山楂可酸化尿液，增加阿司匹林在肾小管重吸收乌梅、山楂可酸化尿液，增加阿司匹林在肾小管重吸收 二、机体方面的因素二、机体方面的因素 1.年龄年龄 2.性别性别 3.营养状态营养状态 4.精神因素精神因素 5.疾病因素疾病因素 6.遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异 7.生物节律生

15、物节律 l 不是小型大人不是小型大人 l 小儿对药物较敏感小儿对药物较敏感 l 发育阶段，易受药物影响发育阶段，易受药物影响 l 老年的器官功能降低老年的器官功能降低 l 对药物敏感性增高或降低对药物敏感性增高或降低 1. 年龄年龄 年年 龄（岁）龄（岁） 肾小球滤过率肾小球滤过率 心脏指数心脏指数 生活能力生活能力 肾血流量肾血流量 最大呼吸能力最大呼吸能力 功功 能能 （%） 性别对药效学影响一般并不明显性别对药效学影响一般并不明显 l女性的特殊生理时期：月经期、妊娠期、哺乳期女性的特殊生理时期：月经期、妊娠期、哺乳期 l长期口服避孕药对药物对药物作用的影响长期口服避孕药对药物对药物作用的

16、影响 2. 性别性别 3.营养状态营养状态 血浆蛋白含量低血浆蛋白含量低 严重营养不良者药酶含量较少严重营养不良者药酶含量较少 应激功能，代偿调节功能差应激功能，代偿调节功能差 4.精神因素精神因素 5.疾病因素疾病因素 (1)疾病对药物体内过程的影响疾病对药物体内过程的影响 (2)疾病对机体对药物反应性的影响疾病对机体对药物反应性的影响 6.遗传因素、种族差异与种属差异遗传因素、种族差异与种属差异 在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同在昼夜间的不同时间，机体对药物的敏感性不同。 早晨早晨7点服用消炎痛其血药峰值比其他时段高点服用消炎痛其血药峰值比其他时段高20%。 下午下午7点服用二价

17、铁制剂其吸收是上午点服用二价铁制剂其吸收是上午7时的一倍。时的一倍。茶茶 碱碱对小鼠的毒性，在夜间对小鼠的毒性，在夜间04点时最小，在白天点时最小，在白天12 16时最大；时最大； 大鼠腹腔注射大鼠腹腔注射戊巴比妥戊巴比妥190mg/kg，14点给药大鼠全部点给药大鼠全部 死亡，死亡，23凌晨凌晨1点给药则全部存活。点给药则全部存活。 7.生物节律生物节律 三、其他方面的因素三、其他方面的因素 1、生活习惯、生活习惯 吸烟能诱导药物代谢酶吸烟能诱导药物代谢酶 乙醇可因影响药酶乙醇可因影响药酶(急性大急性大 量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导量饮酒时抑制，慢性嗜酒者诱导)而干扰药物作用。而干扰药物作用

18、。 2、环境污染、环境污染 环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影环境空气污染中的含铅微粒、有机溶剂等也能影 响药物作用。响药物作用。 第第4节节 合理用药的原则合理用药的原则 合理用药应考虑如下几点：合理用药应考虑如下几点： 1.确定诊断，明确用药目的确定诊断，明确用药目的 2.制订详细的用药方案制订详细的用药方案 3.及时完善用药方案及时完善用药方案 4.少而精和个体化少而精和个体化 一、量一、量-效关系和量效曲线效关系和量效曲线 定义：一定剂量范围内，药物药效的强弱与药物剂定义：一定剂量范围内，药物药效的强弱与药物剂 量的大小或浓度的高低呈一定关系。量的大小或浓度的高低呈一定关系。 量反应和量反应和 质反应质反应 第第2节节 药物作用的药物作用的“量量”的概念的概念 1.半数有效量（半数有效量（median effective dose，ED50） 2.半数中毒量（半数中毒量（median toxic dose，TD50） 3.半数致死量（半数致死量（median lethal dose