前列腺癌治疗（精选干货)

1、前列腺癌治疗 内内 容容 v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” v mCRPC治疗获益最大化策略：如何善始善终 q 识别“季达的大爹” q 新桃换旧符 q 胜利往往在于再坚持一下 22020/12/16 内内 容容 v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 q 识别“季达的大爹” q 新桃换旧符 q 胜利往往在于再坚持一下 32020/12/16 前列腺癌的自然病程* *Campbell-Walsh Urology：11th Edition 前列腺癌随着ADT时间延长，前 列腺癌细胞不断变异，终将进入 去势抵抗即CRPC阶段

2、 42020/12/16 CRPC的定义：睾酮达到去势水平，的定义：睾酮达到去势水平，PSA连续升高连续升高 1.中华医学会泌尿外科学会. 前列腺癌诊断治疗指南. 2014. 2.Michael S. Cookson, et al. CASTRATION-RESISTANT PROSTATE CANCER: AUA GUIDELINE. April 2015. 3.European Association of Urology. Guidelines on Prostate Cancer. 2017. 权威指南权威指南CRPC的诊断标准的诊断标准 CUA指南（2014）1 经过初次持续ADT治

3、疗疾病依然进展的前列腺癌。应同时： 1.睾酮50ng/dl 或 1.7nmol/l 2.间隔一周, 连续3次PSA上升, 较最低值升高50%以上。 AUA指南（2015）2 药物或手术去势下的PSA升高 睾酮50ng/dl 或 3个月）PSA仍然上升，此时可能是PSA进 展，也可能是“PSA闪烁” 此时应持续随访影像学，以判断是否此时应持续随访影像学，以判断是否“PSA闪烁闪烁”或或PSA进展进展 即使出现即使出现PSA进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展进展，仍应持续治疗，直至随后出现影像学进展222020/12/16 mCRPC治疗之路上的治疗之路上的“山重水复山重水复与与柳暗花明柳

4、暗花明” 开始治疗 治疗 3个月 PSA进展进展影像学进展症状进展停药 PSAPSA闪烁闪烁 治疗初始的3到6个月，可能出现PSA或骨闪烁。此时应坚持治疗和随访， 突破治疗初期“肿瘤闪烁”可能导致的治疗停止过早 mCRPC治疗期间最早出现的疾病进展很可能是PSA进展（相对于影像学和 症状进展），单一的单一的PSA进展不应该停止当前治疗进展不应该停止当前治疗 PSA进展 但是是否有办法克服单纯的PSA进展？ 骨闪烁骨闪烁 232020/12/16 内内 容容 v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现

5、象 q 新桃换旧符更换糖皮质激素 q 胜利往往在于再坚持一下 242020/12/16 糖皮质激素与糖皮质激素与CRPC 20世纪90年代，以泼尼松为代表的糖皮质激素应用于晚期前列腺癌姑 息性治疗；后来与化疗联用，发挥缓解症状、减轻不良反应等作用1 泼尼松 5mg bid单药治疗CRPC，PSA应答率在21%-26%之间2，目 前主要联合阿比特龙治疗mCRPC 地塞米松地塞米松 作为一种长效糖皮质激素， 0.5-1mg qd单药治疗CRPC， 具有比其他糖皮质激素更高的PSA应答率，约在50%-60%3 1.Chukwuma Ndibe, et al. Curr. Treat. Options

6、 in Oncol. (2015) 16:6 2. Fossa SD, Jacobsen AB, Ginman C, et al.Eur Urol. 2007 February 8 3.Nishimura K et al. Cancer 2000; 89 : 25706 糖皮质激素能一定糖皮质激素能一定 程度上通过负反馈程度上通过负反馈 减少肾上腺雄激素减少肾上腺雄激素 生成、抑制雄激素生成、抑制雄激素 受体，单独应用时受体，单独应用时 具有一定治疗活性具有一定治疗活性 252020/12/16 试验设计 阿比特龙治疗阿比特龙治疗mCRPC期间将泼尼松换为地塞米松期间将泼尼松换为地塞米松 前瞻

7、性、多中心、单臂、前瞻性、多中心、单臂、II期试验期试验 2017 ESMO3 在阿比特龙早期临床试验中，在不联合类固醇的情况下，对出现PSA进展 的患者加用地塞米松地塞米松，33%的患者出现PSA下降1 一项回顾性研究中，化疗后应用阿比特龙的患者，出现PSA进展后，泼尼 松更换为地塞米松，40%的患者出现了持续的PSA应答2 1.Attard G et al. JCO, 2009; 2.Lorente D et al. Br J Cancer, 2014; 3. R. Lozano Mejoradae, et al. Abstract 789PD. Poster presented at E

8、SMO 2017 mCRPC患者患者 接受阿比特龙联合泼尼松治疗接受阿比特龙联合泼尼松治疗12 周（化疗前和化疗后）周（化疗前和化疗后） 发生发生PSA进展进展 有限的影像学进展有限的影像学进展 无症状无症状 新发骨转移灶新发骨转移灶3 软组织病灶增大软组织病灶增大40% （RECIST 1.1） 无新发软组织转移无新发软组织转移 将泼尼松换成地塞米松将泼尼松换成地塞米松 主要终点主要终点 地塞米松治疗地塞米松治疗6周后周后PSA下降下降 30%的比例的比例(PSA30) 次要终点次要终点 地塞米松治疗地塞米松治疗12周后周后PSA下下 降降50%比例比例(PSA50) rPFS bPFS O

9、S 不良反应不良反应 N=26 入组人群 背景 262020/12/16 基线患者特征基线患者特征 入组时所有患者都出现了PSA进展，部分出现影像学进展 转移灶包含骨转移、淋巴结转移和内脏转移 272020/12/16 试验结果试验结果 换用地塞米松6周后，PSA30比例为46.2%；12周后PSA50比例为34.6% 换用地塞米松后bPFS即PSA无进展时间为5.3个月；rPFS即影像学无进展时间为 11.8个月 换用地塞米松后未观察到新的不良反应 282020/12/16 mCRPC治疗之路上的治疗之路上的“山重水复山重水复与与柳暗花明柳暗花明” 开始治疗 治疗 3个月 PSA进展影像学进

10、展症状进展停药 糖皮质激素在CRPC治疗中仍然扮演一定角色，地塞米松作为特殊一员在和阿 比特龙联合应用时，能够替代泼尼松，延缓并逆转治疗中出现的PSA进展 2015年圣加仑共识将3种进展（种进展（PSA、影像、症状）出现、影像、症状）出现2种种作为停药标准。 2016年PCWG3将“不再临床获益不再临床获益” 作为停药标准，将停药标准相对放宽、 更加个体化，目的是最大化当前治疗对患者的获益 PSAPSA闪烁闪烁骨闪烁骨闪烁 292020/12/16 影像学进展影像学进展 mCRPC治疗之路上的治疗之路上的“山重水复山重水复与与柳暗花明柳暗花明” 开始治疗 治疗 3个月 PSA进展症状进展停药影

11、像学进展 影像学进展作为前列腺癌进展到一定阶段的外在体现，通常晚于PSA进 展，早于临床症状进展 在mCRPC治疗期间，出现PSA进展+影像学进展（达到圣加仑共识的停 药标准），如果继续维持当前治疗直到症状进展，相比较于立刻停止当 前治疗，是否能够延长患者的总生存？是否能够延长患者的总生存？ PSA闪烁骨闪烁 302020/12/16 内内 容容 v mCRPC治疗之路上的“山重水复与柳暗花明” v mCRPC治疗获益最大化策略治疗如何善始善终 q 识别“季达的大爹”PSA与骨闪烁现象 q 新桃换旧符更换糖皮质激素 q 胜利往往在于再坚持一下论持久治疗 312020/12/16 阿比特龙治疗出

12、现阿比特龙治疗出现PSA和影像学进展后持续治疗试验和影像学进展后持续治疗试验 疗效终点疗效终点 主要主要: 总生存期 出现临床进展 次要： PRP-Free 生存期 继续继续阿比特龙阿比特龙 1,000 mg + 泼尼松泼尼松 5 mg QD 停止阿比特龙治疗停止阿比特龙治疗 mCRPC患者患者 ECOG 0或或1 化疗后接受阿比特龙化疗后接受阿比特龙 联合泼尼松治疗联合泼尼松治疗 出现影像学和出现影像学和PSA进进 展展 回顾性分析、连续入组患者 PRP=PSA和影像学进展 临床症状进展标准： 疼痛进展 发生骨相关事件 泼尼松剂量增加或更换其他类固醇激素 研究决定开始新的抗肿瘤治疗 n=57

13、 n=57 Krisztina Bir, et al.Urol Oncol. 2017 Nov 15. pii: S1078-1439(17)30552-5. 322020/12/16 患者基线特征患者基线特征 两组患者基线条件均衡 332020/12/16 阿比特龙持续治疗显著延长总生存阿比特龙持续治疗显著延长总生存 阿比特龙持续治疗组 阿比特龙停用组 mCRPC阿比特龙治疗期间，出现PSA进展和影像学进展，继续阿比特龙 的患者总生存为21.9个月，停止阿比特龙治疗的总生存为12.9个月 两者总生存时间有显著性差异（p=0.0000008） 21.9个月 （95%CI:16.925） 12.

14、5个月 （95%CI：9.314.1） 阿比特龙持续治疗组 停用组 342020/12/16 阿比特龙治疗进展后联合放疗阿比特龙治疗进展后联合放疗 多中心、回顾性研究、单臂 mCRPC患者患者 接受阿比特龙治疗接受阿比特龙治疗 接受过化疗接受过化疗 不适合接受化疗不适合接受化疗 疾病进展疾病进展 寡进展（影像学寡进展（影像学 单一新病灶或单单一新病灶或单 一病灶进展）一病灶进展） 症状进展症状进展 对进展部位进对进展部位进 行定向放疗行定向放疗 或进行姑息放或进行姑息放 疗疗 研究终点研究终点 阿比特龙治疗时间阿比特龙治疗时间 （放疗前（放疗前/后）后） PFS OS N=32 OS 18.9

15、个月 阿比特龙治疗死亡 （95%CI=4.7-33.0） OS 16.9个月 放疗死亡 （95%CI=5.8-27.9） PFS 12.6个月 自阿比特龙治疗开始 （95%CI=10.5-14.7） PFS 9.6个月 自放疗开始 （95%CI6.4-12.9） 阿比特龙中位治疗时间 13个月 （3.8-40.9个月） 接受放疗前 5.9个月 （0.4-40个月） 接受放疗后 7.2个月 （0.1-29.7个月） 疾病进展后联合放疗，延长了阿比特龙治疗时 间，延长了PFS 局部治疗可控制局部进展，延长当前治疗时间 BEATRICE DETTI, et al. ANTICANCER RESEAR

16、CH 37: 3717-3722 (2017) 352020/12/16 mCRPC治疗之路上的治疗之路上的“山重水复山重水复与与柳暗花明柳暗花明” 开始治疗 治疗 3个月 PSA进展影像学进展症状进展停药 针对PSA进展和影像学进展的患者，继续维持治疗至 症状进展，能够带给部分患者生存获益 针对局部进展的患者，增加局部治疗可能会给患者带 来治疗获益，但是尚待更多研究证实 PSAPSA闪烁闪烁骨闪烁骨闪烁 362020/12/16 Take home message mCRPC的治疗之路上几种情况会导致当前治疗的过早停止，患者获益不足。 有效治疗需要善始善终 2016年年PCWG3中的中的“不再临床获益不再临床获益”标准，使得针对标准，使得针对mCRPC的治疗停的治疗停 止更加个体化止更加个体化 PSA闪烁和骨闪烁通常在治疗初始3-6个月出现，需要仔细评估和耐心等待 接受阿比特龙和泼尼松的患者，出现