第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析

1、第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 吩噻嗪类吩噻嗪类(硫氮杂蒽类）药物能够阻断多巴胺受体，在保持意硫氮杂蒽类）药物能够阻断多巴胺受体，在保持意 识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗识清醒的情况下控制幻觉及妄想等症状，主要用于治疗型型 精神分裂症，属于抗精神病药。抗精神病药又称抗精神分裂精神分裂症，属于抗精神病药。抗精神病药又称抗精神分裂 症药或神经安定药。症药或神经安定药。 抗精神病药还包括：噻吨类抗精神病药还包括：噻吨类(硫杂蒽类，硫杂蒽类，Thioxanthenes)、 丁酰苯类丁酰苯类(Butyrophenones)及其他类。及其他类。 第11

2、章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第一节第一节 基本结构与主要性质基本结构与主要性质 一、基本结构一、基本结构 吩噻嗪类药物的基本结构：吩噻嗪类药物的基本结构： N S R R 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 母核上母核上2位和位和10位被不同的基团取位被不同的基团取 代，得到一系列吩噻嗪类抗精神代，得到一系列吩噻嗪类抗精神 病药物。临床上常用本类药物的病药物。临床上常用本类药物的 盐酸盐。盐酸盐。 2位的位的R为电负性较大的基团，为电负性较大的基团， 如如H、Cl、CF3、SCH3； 10位的位的R为碱性侧链，如为碱性侧链，如 二甲氨基、哌嗪或哌啶二甲氨基、哌嗪或哌啶 的衍生基团。的衍生

3、基团。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 N S CH2CHN(CH3)2 CH3 HCl 盐酸异丙嗪 N S CH2CH2CH2N(CH3)2 Cl HCl 盐酸氯丙嗪 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 HCl N S CH2CH2CH2 CF3 NN CH2CH2OH 2 盐酸氟奋乃静盐酸氟奋乃静 N S CH2CH2CH2NN CH3 CF3 HCl2 盐酸三氟拉嗪盐酸三氟拉嗪 N S Cl CH2CH2CH2NN CH2CH2OH N S CH2CH2CH2 CF3 NN(CH2)2OCO(CH2)8CH3 奋乃静奋乃静 癸氟奋乃静癸氟奋乃静 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 二、主要

4、理化性质二、主要理化性质 1、 弱碱性弱碱性 硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱；硫氮杂蒽母核的氮原子碱性极弱； 10位取代的脂烃氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子碱性较强；位取代的脂烃氨基、哌嗪及哌啶的衍生物所含的氮原子碱性较强； 可用于鉴别和含量测定。可用于鉴别和含量测定。 2、易氧化性、易氧化性 硫氮杂蒽母核具有还原性，易被硫氮杂蒽母核具有还原性，易被H2SO4、HNO3、H2O2、FeCl3等氧化剂等氧化剂 氧化，产物呈现不同颜色，可用于鉴别和含量测定。氧化，产物呈现不同颜色，可用于鉴别和含量测定。 本类药物光照时易氧化变色，应避光保存。本类药物光照时易氧化变色，应避光保存。 第11章吩噻

5、嗪类抗精神病药物分析 3、 与金属离子配合呈色与金属离子配合呈色 硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合，生成有色化合硫氮杂蒽母核的二价硫可与钯离子配合，生成有色化合 物，可用于鉴别和含量测定。物，可用于鉴别和含量测定。 氧化产物亚砜和砜无此反应。氧化产物亚砜和砜无此反应。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 4、 紫外光吸收特性紫外光吸收特性 紫外特征吸收主要由硫氮杂蒽母核三环的紫外特征吸收主要由硫氮杂蒽母核三环的系统所产系统所产 生，一般具有三个峰值。即在生，一般具有三个峰值。即在 204209nm（205nm附近附近 ）、）、250265nm（254nm附近）和附近）和300325nm（300

6、nm 附近），最强峰多在附近），最强峰多在 254nm。 2位上的取代基（位上的取代基（R）不同会引起吸收峰发生位移。）不同会引起吸收峰发生位移。 本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。本类药物的紫外光吸收特性可用于鉴别和含量测定。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 5 5、 红外光吸收特性红外光吸收特性 吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而吩噻嗪类药物红外光吸收图谱的指纹特征随取代基不同而 不同，可用于鉴别。不同，可用于鉴别。 图图11-1A 盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱盐酸氯丙嗪的红外光吸收图谱 峰位峰位 (cm-1)归属归属 16001450 C=C (苯环苯环) 1

7、250 N-C (芳氨基芳氨基) 1100 N-C (脂氨基脂氨基) 950700OOPC-H (苯环苯环) 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第二节第二节 鉴别试验鉴别试验 吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用鉴别：吩噻嗪类药物可依据其不同性质采用鉴别： 化学法化学法 光谱法光谱法 色谱法色谱法 其他方法其他方法 各国药典一般选用各国药典一般选用2 2 4 4种不同原理的分析方法组成一种不同原理的分析方法组成一 组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别组鉴别试验，对所收载的吩噻嗪类药物进行鉴别。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 盐酸异丙嗪片盐酸异丙嗪片 （ ChP2010） 氧化显色反应氧化

8、显色反应 氯化物的鉴别反应氯化物的鉴别反应 薄层色谱法薄层色谱法(TLC)或高效液相色谱法或高效液相色谱法(HPLC) 提取后红外分光光度法提取后红外分光光度法 (IR) 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪 （ USP32-NF27） 红外分光光度法红外分光光度法 (IR) 薄层色谱法薄层色谱法 (TLC) 氯化物的鉴别反应氯化物的鉴别反应 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 奋乃静奋乃静 （ EP7） 熔点测定熔点测定 红外分光光度法红外分光光度法(IR) 盐酸硫利达嗪盐酸硫利达嗪 （ JP15） 氧化显色反应氧化显色反应 红外分光光度法红外分光光度法(IR) 氯化物的鉴别反应氯化物的鉴别反应 第11章吩噻

9、嗪类抗精神病药物分析 一、化学法一、化学法 （一）与生物碱沉淀剂反应（一）与生物碱沉淀剂反应 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物10位的含氮取代基有碱性，可与生物位的含氮取代基有碱性，可与生物 碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其碱沉淀剂反应。测定生成物的熔点，可鉴别本类药物及其 制剂。制剂。 【示例【示例11-1 】盐酸氯丙嗪鉴别盐酸氯丙嗪鉴别 （JP15 ） 取本品约取本品约0.1g，加水，加水20ml溶解后，加稀盐酸溶解后，加稀盐酸3滴与三硝基苯酚试液滴与三硝基苯酚试液 10ml，静置，静置5小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少量丙酮重小时，生成沉淀，滤过；沉淀用水洗涤后，以少

10、量丙酮重 结晶，于结晶，于105干燥干燥1小时，熔点为小时，熔点为175179。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）氧化显色反应（二）氧化显色反应 硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻硫氮杂蒽母核的氧化显色反应被国内外药典用于吩噻 嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基嗪类药物及其制剂的鉴别。反应所显颜色随药物的取代基 及氧化剂不同而不同及氧化剂不同而不同 常用的氧化剂：常用的氧化剂： 硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液。硫酸、硝酸、过氧化氢和三氯化铁试液。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （三）与钯离子配合呈色反应（三）与钯离子

11、配合呈色反应 硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被硫氮杂蒽母核与钯离子配合呈色的反应被ChP2010用用 于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚于吩噻嗪类药物及其制剂的鉴别。该反应不受氧化产物亚 砜和砜的干扰，专属性强。砜和砜的干扰，专属性强。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （四）含卤素取代基的反应（四）含卤素取代基的反应 1 1、焰色反应、焰色反应 【示例【示例11-8 】 奋乃静奋乃静 （ JP15） 卤化物的焰色反应卤化物的焰色反应: 取取1.5cm5cm的铜网的铜网(网孔网孔0.25mm，丝径，丝径0.174mm)，将一段铜，将一段铜 线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中

12、剧烈加热铜网，直至火焰不线的一端缠绕于铜网上。在无色火焰中剧烈加热铜网，直至火焰不 再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧再显示绿色或蓝色，冷却。重复此操作数次，使铜网表面完全被氧 化铜覆盖。除另有规定外，置约化铜覆盖。除另有规定外，置约1mg供试品于铜网上，点火燃烧。供试品于铜网上，点火燃烧。 重复此操作重复此操作3次后，在无色火焰中检视铜网。次后，在无色火焰中检视铜网。 本品火焰显绿色本品火焰显绿色 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 2 2、显色反应、显色反应 吩噻嗪类药物吩噻嗪类药物2位的含氟取代基，可经有机破坏使共价结位的含氟取代基，可经有机破坏使共价结 合的氟元素

13、分解成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应合的氟元素分解成氟化物，在酸性条件下与茜素锆试液反应 显色，用于本类药物及其制剂的鉴别。显色，用于本类药物及其制剂的鉴别。 【示例【示例11-9 】 癸氟奋乃静癸氟奋乃静 ChP（2010） 取本品取本品 15 20mg，加碳酸钠与碳酸钾各约，加碳酸钠与碳酸钾各约0.1g，混匀，在，混匀，在 600 炽灼炽灼 1520分钟，放冷，加水分钟，放冷，加水2ml 使溶解，加盐酸溶液（使溶解，加盐酸溶液（12）酸化，）酸化， 滤过，滤液加茜素锆试液滤过，滤液加茜素锆试液 0.5ml，应显黄色。，应显黄色。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （五）氯化物的鉴别反

14、应（五）氯化物的鉴别反应 国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制国内外药典均要求对吩噻嗪类药物的盐酸盐及其制 剂进行氯化物的鉴别。剂进行氯化物的鉴别。 鉴别反应鉴别反应 与硝酸银的沉淀反应与硝酸银的沉淀反应 与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应与二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应 注意点：注意点： 采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时，由于硫氮杂蒽母核采用与硝酸银的沉淀反应进行鉴别时，由于硫氮杂蒽母核 具有还原性，稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显色具有还原性，稀硝酸的加入将使吩噻嗪类药物发生氧化显色 反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩噻嗪类药物反应。可在供试品溶液中加氨试液使成碱性，吩

15、噻嗪类药物 析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。析出，滤除沉淀，取滤液进行试验。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别：二氧化锰等氧化剂的氧化还原反应进行鉴别： 如果硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化，由于正反应为具有如果硫氮杂蒽母核和氯离子均被氧化，由于正反应为具有 挥发性的氧化产物氯气所致（用水湿润的碘化钾淀粉试纸显挥发性的氧化产物氯气所致（用水湿润的碘化钾淀粉试纸显 蓝色）蓝色） ，吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。，吩噻嗪类药物的存在不干扰氯化物的鉴别反应。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 二、光谱法二、光谱法 （一）红外分光光度法（一）红外分光光度

16、法 ChP2010收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度收载的吩噻嗪类原料药均采用红外分光光度 法法(IR)鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度鉴别。本类药物的制剂可采用提取后红外分光光度 法法(IR)鉴别。鉴别。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）紫外分光光度法（二）紫外分光光度法 【示例【示例11-16 】盐酸氯丙嗪鉴别】盐酸氯丙嗪鉴别 （ChP2010） 取本品，加盐酸溶液取本品，加盐酸溶液(91000)制成每制成每1ml中含中含5 g的的 溶液，在溶液，在254nm与与306nm的波长处有最大吸收，在的波长处有最大吸收，在254nm 的波长处吸光度约为的波长处吸光度约为0

17、.46。 ChP2010和和EP7在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪在用紫外分光光度法鉴别盐酸氯丙嗪 时，由于时，由于205nm为紫外末端波长，其最大吸收未作为鉴别为紫外末端波长，其最大吸收未作为鉴别 的依据；又因为的依据；又因为306nm波长处的吸光度及吸收系数较低，波长处的吸光度及吸收系数较低， 也未作为鉴别的依据。也未作为鉴别的依据。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 三、色谱法三、色谱法 （一）薄层色谱法（一）薄层色谱法 USP32-NF27和和EP7采用薄层色谱法（采用薄层色谱法（TLC）鉴别吩噻）鉴别吩噻 嗪类药物及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。嗪类药物及其制剂，以药物对照品制

18、备对照品溶液。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）高效液相色谱法（二）高效液相色谱法 ChP2010采用高效液相色谱法采用高效液相色谱法(HPLC)鉴别盐酸氟奋鉴别盐酸氟奋 乃静及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。乃静及其制剂，以药物对照品制备对照品溶液。 四、其他方法四、其他方法 吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。吩噻嗪类药物还可以通过熔点测定进行鉴别。 【示例【示例11-22】 EP7奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点奋乃静鉴别法：照毛细管法测定，本品的熔点 为为96100。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第三节第三节 有关物质检查有关物质检查 吩噻嗪类药物的有关吩

19、噻嗪类药物的有关 物质主要包括：物质主要包括： 残留的原料及中间产物残留的原料及中间产物 副产物副产物 药物的氧化产物药物的氧化产物 检查方法检查方法 高效液相色谱法高效液相色谱法（HPLC） 薄层色谱法薄层色谱法（TLC） 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查一、盐酸氯丙嗪及其制剂的有关物质检查 （一）合成路线与有关物质（一）合成路线与有关物质 1 1、 合成路线合成路线 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 2、有关物质及其编号代码、有关物质及其编号代码 残留的中间产物：残留的中间产物： 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质

20、：贮藏不当或存放时间过长而产生的有关物质： 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）有关物质检查方法（二）有关物质检查方法 1 1、 盐酸氯丙嗪的有关物质检查盐酸氯丙嗪的有关物质检查 【示例【示例11-23】ChP2010 检查方法：检查方法：HPLC高低浓度法高低浓度法 色谱条件色谱条件 色谱柱：色谱柱：C8(0.25m 4.0mm，5m) 流动相：乙腈流动相：乙腈- -0.5%三氟乙酸三氟乙酸(pH5.3)(50 50) 检测波长：检测波长：254nm 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 判断标准：判断标准： 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质

21、峰 面积不得大于对照溶液主峰面积面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)，各杂质峰面，各杂质峰面 积的和不得大于对照溶液主峰面积的积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍倍(1.0%)。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-24】 EP7检查法检查法 检查方法：检查方法：HPLC杂质对照品法杂质对照品法 色谱条件色谱条件 色谱柱：色谱柱：C8(0.25m 4.0mm，5m) 流动相：硫二甘醇流动相：硫二甘醇-乙腈乙腈-0.5%三氟乙酸（三氟乙酸（pH 5.3)(0.2 50 50) 检测波长：检测波长：254nm 流速：流速：1.0ml/min 系统适用性试验：系统适用性试验： 杂

22、质编号代码分别为，杂质编号代码分别为，A()、B()、C(3-(10H-吩噻嗪吩噻嗪-10-基基)-N,N-二二 甲基甲基-1-丙胺丙胺(丙嗪丙嗪)、D()和和E() 以氯丙嗪以氯丙嗪(保留时间约为保留时间约为8分钟分钟)为参比，杂质为参比，杂质A、B、C、 D和和E的相对保留时间分别约为的相对保留时间分别约为0.4、0.5、0.7、0.9和和3.4。用对。用对 照照D溶液进行试验，杂质溶液进行试验，杂质D峰与氯丙嗪峰的分离度不得小于峰与氯丙嗪峰的分离度不得小于2.0。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 限限 度：度： 供试品溶液中，杂质供试品溶液中，杂质A的峰面积不得大于对照溶液的峰面积不得

23、大于对照溶液(c)的峰面积的峰面积 (0.1%)； 杂质杂质B、C、D各峰面积均不得大于对照溶液各峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的主峰面积的0.6倍倍 (0.3%)； 杂质杂质E的峰面积不得大于对照溶液的峰面积不得大于对照溶液(d)的相应峰面积的相应峰面积(0.1%) ； 其他各杂质峰面积均不得大于对照溶液其他各杂质峰面积均不得大于对照溶液(b)主峰面积的主峰面积的0.2倍倍(0.1%)； 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液各杂质峰面积的和不得大于对照溶液(b)主峰面积的主峰面积的2倍倍(1.0%)； 任何小于对照溶液任何小于对照溶液(b)主峰面积主峰面积0.1倍的杂质峰面积可忽略不计倍

24、的杂质峰面积可忽略不计 (0.05%)。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 EP7检查法特点：检查法特点： v 规定了各杂质峰与主峰的相对保留时间。规定了各杂质峰与主峰的相对保留时间。 v 采用主成分自身对照法控制杂质采用主成分自身对照法控制杂质B(0.3%)、杂质、杂质C(0.3%)、 杂质杂质D(0.3%)、其他杂质、其他杂质(0.1%)、杂质总量、杂质总量(1.0%)和可忽略和可忽略 杂质杂质(0.05%)，采用杂质对照品法控制杂质，采用杂质对照品法控制杂质A(0.1%)和杂质和杂质 E(0.1%)。 v 制备溶液时，称量和量取的精度要求随溶液及其溶质的用制备溶液时，称量和量取的精度要求

25、随溶液及其溶质的用 途不同而不同。途不同而不同。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-25】 其他烷基化吩噻嗪类化合物的检查（其他烷基化吩噻嗪类化合物的检查（USP32-NF27 ） 检查方法：检查方法：TLC高低浓度法高低浓度法 TLC条件条件 固定相：硅胶薄层板固定相：硅胶薄层板 展开剂：新鲜配制的、氨水饱和的乙醚展开剂：新鲜配制的、氨水饱和的乙醚-乙酸乙酯乙酸乙酯(1 1) 判断标准：判断标准： 供试品溶液除主斑点外的其他斑点，其面积和强度供试品溶液除主斑点外的其他斑点，其面积和强度 均不得大于对照品稀释液的主斑点均不得大于对照品稀释液的主斑点(0.5%)。 第11章吩噻

26、嗪类抗精神病药物分析 2、 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪(糖衣糖衣)片的有关物质检查片的有关物质检查 【示例【示例11-26】ChP 2010 检查法检查法 检查方法：检查方法：HPLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 判断标准：判断标准： 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质 峰面积不得大于对照溶液主峰面积峰面积不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。 采用过滤法排除片剂辅料的干扰；采用过滤法排除片剂辅料的干扰； 说说 明：明： 取消了对杂质总量的控制，在一定程度上减取消了对杂质总量的控制，在一定程度上减 弱了控制。弱了控制。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析

27、 3、 盐酸氯丙嗪注射液的有关物质检查盐酸氯丙嗪注射液的有关物质检查 【示例【示例11-27】ChP2010 检查法检查法 检查方法：检查方法： HPLC高低浓度对比法高低浓度对比法 判断标准：判断标准： 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，大于对照溶液主峰面积供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，大于对照溶液主峰面积(0.5%) 且小于对照溶液主峰面积且小于对照溶液主峰面积10倍倍(5%)的杂质峰不得多于一个。的杂质峰不得多于一个。 其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积其他单个杂质峰面积均不得大于对照溶液主峰面积(0.5%)。 说说 明：明： 与盐酸氯丙嗪片的有关物质检查相比，允许有一个杂质与

28、盐酸氯丙嗪片的有关物质检查相比，允许有一个杂质 大于大于0.5%，但应小于，但应小于5%，减弱了对单个杂质的控制。，减弱了对单个杂质的控制。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-28】氯丙嗪亚砜的限量检查（氯丙嗪亚砜的限量检查（USP32-NF27） 检查方法：检查方法：TLC法法 判断标准：判断标准： TLC条件条件 固定相：硅胶薄层板固定相：硅胶薄层板 展开剂：新鲜配制的、氨水饱和的乙醚展开剂：新鲜配制的、氨水饱和的乙醚-乙酸乙酯乙酸乙酯(1 1) 供试品溶液除主斑点外的其他斑点，其面积和强供试品溶液除主斑点外的其他斑点，其面积和强 度均不得大于对照品溶液的主斑点度均不得大

29、于对照品溶液的主斑点(5.0%) 。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 二、奋乃静及其制剂的有关物质检查二、奋乃静及其制剂的有关物质检查 （一）合成路线与有关物质（一）合成路线与有关物质 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）有关物质检查方法（二）有关物质检查方法 【示例【示例11-29】 奋乃静的有关物质检查奋乃静的有关物质检查 （ChP2010） 检查方法：检查方法： HPLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 色谱条件色谱条件 色谱柱：色谱柱：C18 流动相：甲醇和流动相：甲醇和0.03mol/L醋酸铵溶液醋酸铵溶液 洗脱方式：梯度洗脱洗脱方式：梯度洗脱 检测波长：检测波长：254nm 系

30、统适用性试验：系统适用性试验： 奋乃静峰保留时间约为奋乃静峰保留时间约为27分钟，与相对保留时分钟，与相对保留时 间约为间约为0.73的降解杂质峰的分离度应大于的降解杂质峰的分离度应大于7.0。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 判断标准：判断标准： 供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于 对照溶液主峰面积的对照溶液主峰面积的0.5倍倍(0.5%) 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍倍(2.0%)。 供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积供试品溶液色谱图中任何小于对照

31、溶液主峰面积0.01倍的色谱峰倍的色谱峰 可忽略不计可忽略不计 说说 明：明： 少量少量30%过氧化氢溶液使部分奋乃静氧化用于系统分离能力的测试；过氧化氢溶液使部分奋乃静氧化用于系统分离能力的测试； 因氧化还原反应速度较慢，溶液需放置因氧化还原反应速度较慢，溶液需放置1.5小时小时 ； 奋乃静奋乃静 与降解产物之间分离度达到与降解产物之间分离度达到7.0 。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-30】 奋乃静奋乃静(糖衣或薄膜衣糖衣或薄膜衣)片的有关物质检查（片的有关物质检查（ ChP2010） 检查方法：检查方法：HPLC 高低浓度对比法高低浓度对比法 判断标准：判断标准：

32、供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对供试品溶液的色谱图中如有杂质峰，单个杂质峰面积不得大于对 照溶液主峰面积的照溶液主峰面积的0.5倍倍(0.5%) ； 各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的3倍倍(3.0%)。 供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的色谱峰可倍的色谱峰可 忽略不计。忽略不计。 说说 明：明： 样品处理过程中采用离心法及过滤法以排除片剂辅样品处理过程中采用离心法及过滤法以排除片剂辅 料对检查的干扰料对检查的干扰 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 第四节第四

33、节 含含 量量 测测 定定 一、酸碱滴定法一、酸碱滴定法 （一）非水溶液滴定法（一）非水溶液滴定法 【示例【示例11-31】 盐酸氯丙嗪的含量测定盐酸氯丙嗪的含量测定 取本品约取本品约0.2g，精密称定，加冰醋酸，精密称定，加冰醋酸10mL 与醋酐与醋酐30 mL溶解后，照电位滴定法，用高氯酸溶解后，照电位滴定法，用高氯酸 滴定液滴定液(0.1mol/L)滴定，并将滴定的结果用空白试滴定，并将滴定的结果用空白试 验校正。每验校正。每1ml高氯酸滴定液高氯酸滴定液(0.1mol/L)相当于相当于 35.53mg的的C17H19ClN2SHCl。 （ChP2010，USP32-NF27和和JP15

34、 ） 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 溶溶 剂：剂：冰醋酸与醋酐的混合溶液冰醋酸与醋酐的混合溶液 由于醋酐解离生成的醋酐合乙酰离子由于醋酐解离生成的醋酐合乙酰离子CH3CO+(CH3CO)2O比醋比醋 酸解离生成的醋酸合质子酸解离生成的醋酸合质子H+CH3COOH酸性强，更利于增强氯丙嗪酸性强，更利于增强氯丙嗪 的碱性，因此能够显著增大滴定突跃范围。的碱性，因此能够显著增大滴定突跃范围。 滴定剂：滴定剂：高氯酸滴定液高氯酸滴定液(0.1mol/L) 指示终点方法：指示终点方法： 电位法电位法 指示电极：玻璃电极指示电极：玻璃电极 参比电极参比电极： 饱和甘汞电极饱和甘汞电极(玻璃套管内装氯玻

35、璃套管内装氯 化钾的饱和无水甲醇溶液化钾的饱和无水甲醇溶液) 空白试验：一定程度上校正溶剂等对测定的影响空白试验：一定程度上校正溶剂等对测定的影响 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 高氯酸滴定液温度校正：高氯酸滴定液温度校正： 若滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度差若滴定供试品与标定高氯酸滴定液时的温度差10，应重新标定；，应重新标定； 若若10，则用下式校正：，则用下式校正： 式中：式中：0.0011为冰醋酸的膨胀系数；为冰醋酸的膨胀系数； t0为标定高氯酸滴定液时的温度；为标定高氯酸滴定液时的温度； t1为滴定供试品时的温度；为滴定供试品时的温度； N0为为t0时高氯酸滴定液的浓度；时高

36、氯酸滴定液的浓度； N1为为t1时高氯酸滴定液的浓度。时高氯酸滴定液的浓度。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-32】 盐酸氯丙嗪注射液的含量测定盐酸氯丙嗪注射液的含量测定 （JP15） 精密量取本品适量精密量取本品适量(约相当于盐酸氯丙嗪约相当于盐酸氯丙嗪0.15g)，置分液漏斗中，加水，置分液漏斗中，加水 30ml与与20%氢氧化钠溶液氢氧化钠溶液10ml，用乙醚，用乙醚30ml提取提取2次，再用乙醚次，再用乙醚20ml提取提取3 次，合并提取液；用水次，合并提取液；用水10ml逐次洗涤上述提取液，直至水层遇酚酞指示液逐次洗涤上述提取液，直至水层遇酚酞指示液 不再显红色。

37、水浴浓缩乙醚层至不再显红色。水浴浓缩乙醚层至20ml，加无水硫酸钠，加无水硫酸钠5g，静置，静置20分钟，脱分钟，脱 脂棉过滤，乙醚洗涤，合并洗液与滤液，水浴挥干乙醚。残渣加丙酮脂棉过滤，乙醚洗涤，合并洗液与滤液，水浴挥干乙醚。残渣加丙酮50ml 与冰醋酸与冰醋酸5ml使溶解，加溴甲酚绿使溶解，加溴甲酚绿-结晶紫混合指示液结晶紫混合指示液3滴，用高氯酸滴定液滴，用高氯酸滴定液 (0.05mol/L)滴定至溶液由紫红色变为蓝紫色，并将滴定的结果用空白试验滴定至溶液由紫红色变为蓝紫色，并将滴定的结果用空白试验 校正。每校正。每1ml高氯酸滴定液高氯酸滴定液(0.05mol/L)相当于相当于17.7

38、7mg的的C17H19ClN2SHCl。 说明：说明： 通过碱化、有机溶剂提取游离碱氯丙嗪，排除了水的干扰通过碱化、有机溶剂提取游离碱氯丙嗪，排除了水的干扰(为为 减少水分对测定的干扰，在乙醚提取液中加入无水硫酸钠脱水减少水分对测定的干扰，在乙醚提取液中加入无水硫酸钠脱水)。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）乙醇（二）乙醇-水溶液中的氢氧化钠滴定法水溶液中的氢氧化钠滴定法 吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇吩噻嗪类药物盐酸盐的水溶液显酸性，在乙醇-水溶液中，水溶液中， 可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。可采用氢氧化钠滴定液测定其含量。 反应体系中加入适量的盐酸，采用电位法指示滴定终

39、点。反应体系中加入适量的盐酸，采用电位法指示滴定终点。 第一个等当点：第一个等当点： 第二个等当点：第二个等当点： 根据两个等当点间相应的氢氧化钠滴定液的体积，根据两个等当点间相应的氢氧化钠滴定液的体积， 即可计算吩噻嗪类药物的盐酸盐的含量。即可计算吩噻嗪类药物的盐酸盐的含量。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-33】 盐酸异丙嗪的含量测定（盐酸异丙嗪的含量测定（ ChP2010） 取本品约取本品约0.25g，精密称定，加，精密称定，加0.01mol/L盐酸溶液盐酸溶液5 mL与乙醇与乙醇50mL使溶解。照电位滴定法，用氢氧化钠滴定使溶解。照电位滴定法，用氢氧化钠滴定 液液(

40、0.1mol/L)滴定，出现第一个突跃点时记下消耗的毫升滴定，出现第一个突跃点时记下消耗的毫升 数数V1，继续滴定至出现第二个突跃点时记下消耗的毫升数，继续滴定至出现第二个突跃点时记下消耗的毫升数 V2，V2与与V1之差即为本品消耗滴定液的体积。每之差即为本品消耗滴定液的体积。每1ml氢氧氢氧 化钠滴定液化钠滴定液(0.1mol/L)相当于相当于32.09mg的的C17H20N2SHCl。 EP7采用该法测定盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪和盐酸三氟拉嗪的含量。采用该法测定盐酸异丙嗪、盐酸氯丙嗪和盐酸三氟拉嗪的含量。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 二、分光光度法二、分光光度法 （一）直接分光光度法（

41、一）直接分光光度法 本法适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排本法适用于纯度较高、杂质及辅料无干扰或干扰易排 除的吩噻嗪类药物的含量测定。除的吩噻嗪类药物的含量测定。 【示例【示例11-34】 盐酸氯丙嗪盐酸氯丙嗪(糖衣糖衣)片的含量测定片的含量测定 （ChP2010） 取本品取本品10片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量片，除去包衣后，精密称定，研细，精密称取适量(约相当于盐约相当于盐 酸氯丙嗪酸氯丙嗪10mg)，置，置100ml量瓶中，加溶剂量瓶中，加溶剂盐酸溶液盐酸溶液(91000)70mlL，振，振 摇使盐酸氯丙嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤摇使盐酸氯丙

42、嗪溶解，用溶剂稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤 液液5mL，置，置100ml量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外量瓶中，加溶剂稀释至刻度，摇匀，照紫外-可见分光可见分光 光度法，在光度法，在254nm的波长处测定吸光度，按的波长处测定吸光度，按C17H19ClN2SHCl的吸收系数的吸收系数 (E1% 1cm)为为915计算，即得。计算，即得。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （二）提取后分光光度法（二）提取后分光光度法 通过提取排除辅料等干扰以测定吩噻嗪类药物制剂通过提取排除辅料等干扰以测定吩噻嗪类药物制剂 【示例【示例11-36】 盐酸异丙嗪口服液的含量测定盐酸异丙嗪口服液的含量测

43、定(USP32-NF27) 提取方法：提取方法：在碱性条件下采用三氯甲烷提取分离游离碱异丙嗪 在碱性条件下采用三氯甲烷提取分离游离碱异丙嗪 样品溶解：样品溶解： 挥干三氯甲烷后，用稀硫酸溶解异丙嗪残渣挥干三氯甲烷后，用稀硫酸溶解异丙嗪残渣 测测 定定 波长：波长：298nm 空白对照液：稀硫酸空白对照液：稀硫酸 计计 算：算： 式中：式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度；为对照品溶液的浓度； V(ml)为所取供试品的体积；为所取供试品的体积； AU和和AS分别为供试品溶液及对照品溶液的吸光度。分别为供试品溶液及对照品溶液的吸光度。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （三）提取后双波长分光光

44、度法（三）提取后双波长分光光度法 提取后分光光度法能够除去一些干扰物质，但却不能除去吩噻嗪类提取后分光光度法能够除去一些干扰物质，但却不能除去吩噻嗪类 药物的氧化物。提取时，氧化物随游离碱进入有机相；测定时，因结构药物的氧化物。提取时，氧化物随游离碱进入有机相；测定时，因结构 相近，氧化物在吩噻嗪类药物的测定波长处产生吸收，干扰测定。相近，氧化物在吩噻嗪类药物的测定波长处产生吸收，干扰测定。 【示例【示例11-37】 盐酸氯丙嗪注射液的含量测定盐酸氯丙嗪注射液的含量测定 （ USP32-NF27） 测定波长：测定波长：254nm（最大吸收波长）最大吸收波长）及及277nm（等吸收波长）（等吸收

45、波长） 空白对照液：空白对照液：0.1mol/L盐酸溶液盐酸溶液 计算公式：计算公式： 式中：式中：C(mg/ml)为对照品溶液的浓度；为对照品溶液的浓度； V(ml)为所取供试品的体积；为所取供试品的体积； 括号内的公式分别为供试品溶液括号内的公式分别为供试品溶液(U)和对照品溶液和对照品溶液(S)在下标所在下标所 示波长处的吸光度差。示波长处的吸光度差。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （四）二阶导数分光光度法（四）二阶导数分光光度法 吩噻嗪类药物制剂中其他成分对含量测定的干扰，虽吩噻嗪类药物制剂中其他成分对含量测定的干扰，虽 然可以采用提取后分光光度法或提取后双波长分光光度法消然可以采

46、用提取后分光光度法或提取后双波长分光光度法消 除，但操作烦琐。除，但操作烦琐。 盐酸氯丙嗪注射液盐酸氯丙嗪注射液 抗氧剂维生素抗氧剂维生素C C的二阶导数光谱近似为接近基线的的二阶导数光谱近似为接近基线的 一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定一条直线，不干扰盐酸氯丙嗪的测定. . 因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取因此盐酸氯丙嗪可从其二阶导数光谱量取 峰峰266nm谷谷254nm距离，标准曲线法定量距离，标准曲线法定量 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 （五）钯离子比色法（五）钯离子比色法 吩噻嗪类药物在吩噻嗪类药物在pH 20.1的缓冲溶液中，与钯离子的缓冲溶液中，与钯离子 (Pd2+)形成红

47、色配合物，在形成红色配合物，在500nm波长附近具有最大吸收波长附近具有最大吸收. 由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色，消除了药由于钯离子仅与未被氧化的硫元素配合显色，消除了药 物中氧化物对测定的干扰。物中氧化物对测定的干扰。 比色液的浓度：比色液的浓度：50 250 g/mL 显色稳定性：显色稳定性：1010分钟后可稳定约分钟后可稳定约2 2小时小时 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 三、高效液相色谱法三、高效液相色谱法 （一）反相高效液相色谱法（一）反相高效液相色谱法 在分离具有弱碱性的吩噻嗪类药物时，未硅烷化的在分离具有弱碱性的吩噻嗪类药物时，未硅烷化的 硅醇基与吩噻嗪类药物发生吸附或离子交换作用，使分离效硅醇基与吩噻嗪类药物发生吸附或离子交换作用，使分离效 能下降，表现为吩噻嗪类药物的色谱峰拖尾、保留时间过长能下降，表现为吩噻嗪类药物的色谱峰拖尾、保留时间过长 ( (甚至不能被洗脱甚至不能被洗脱) )。通常在流动相中加入含氮碱性竞争试剂。通常在流动相中加入含氮碱性竞争试剂 ( (扫尾剂扫尾剂) )，以抑制碱性药物与未硅烷化的硅醇基作用。，以抑制碱性药物与未硅烷化的硅醇基作用。 常用的扫尾剂：醋酸铵、三乙胺、二乙胺、乙腈等。常用的扫尾剂：醋酸铵、三乙胺、二乙胺、乙腈等。 第11章吩噻嗪类抗精神病药物分析 【示例【示例11-39】 盐酸氯丙嗪片的含量测