型糖尿病的现代认知与SGLT抑制剂的作用机制

1、1 内 容 SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践 肾脏在血糖调节中的作用 T2DM病理生理机制的现代认知 糖尿病流行病学特点 2 IDF世界地图(第7版)： 全球糖尿病患病人数逐年上升 预计预计的的2015和和2040年全球不同地区糖尿病患者数量年全球不同地区糖尿病患者数量 北美和加勒比海北美和加勒比海 欧洲欧洲 西太平洋西太平洋 东东南南亚亚 非洲非洲 拉丁美洲拉丁美洲 中中东东和北非和北非 Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015. 3 糖尿病广泛流行带来巨大负担 Diabetes Atlas, 7th edition, IDF, 2015 纪立农等

2、.中国糖尿病杂志, 2014; 22(7): 594-598. 每11位成年人中就有1位糖尿病患者 近70%的中国T2DM患者HbA1c未达标 每6秒就有一位患者因糖尿病死亡 全球健康支出有12%用于糖尿病 4 内 容 SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践 肾脏在血糖调节中的作用 T2DM病理生理机制的现代认知 糖尿病流行病学特点 5 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. 高血糖 胰岛细胞 胰岛素分泌受损 胰岛细胞 胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 肠促胰素反应减低 脂解作用增强 肌肉组织葡萄糖摄取减少 糖尿病发病机

3、制：“八重奏”导致高血糖 6 糖尿病自然病程： -细胞功能进行性衰退史 临临床糖尿病床糖尿病 糖尿病前期糖尿病前期 高胰高胰岛岛素血症素血症 胰胰岛岛素抵抗素抵抗 胰胰岛岛素分泌异常素分泌异常 第一第一时时相分泌消失相分泌消失 各种易感基因各种易感基因 相互作用相互作用 环环境因素境因素 肥胖肥胖 低体力活低体力活动动等等 -细胞功能(%) 糖耐量异常糖耐量异常 糖尿病期糖尿病期 糖尿病诊断时细 胞功能仅剩50% 细胞功能进行性减退， 每年约下降4% -12 -10 -8-6-4-20246 糖尿病诊断(年) Holman RR,et al. Diabetes Res Clin Pract.

4、1998 Jul;40 Suppl:S21-5. 八重奏八重奏细胞 7 八重奏八重奏细胞 T2DM患者空腹胰高糖素浓度显著升高 Matsuda M , et al. Metabolism. 2002 Sep;51(9):1111-9. P0.001 pg/ml 8 T2DM患者肝糖生成增加 八重奏八重奏肝肝脏脏 Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰胰岛岛素抵抗素抵抗胰胰岛岛素分泌相素分泌相对对不足不足 HGP 血糖血糖 T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态;

5、 进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛 素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高 9 八重奏八重奏肌肌 肉肉 T2DM患者肌肉组织葡萄糖摄取减少 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795 大腿葡萄糖大腿葡萄糖摄摄取取 时间时间（分）（分） 对对照照组组 全身葡萄糖摄取（mg/kgmin） 对照组 10 脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制 八重奏八重奏脂肪脂肪 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795 胰胰岛岛素抗脂解作用素抗脂解作用 血血浆浆中中FFA浓浓度度 糖异生糖异生 胰胰岛岛

6、素分泌素分泌 受受损损 脂肪脂肪细细胞胞 胰胰岛岛素抵抗素抵抗 胰胰岛岛素增敏素增敏 激素激素 ，如脂，如脂联联素素 炎症反炎症反应应 脂肪存脂肪存储储能力能力 脂肪脂肪细细胞增大胞增大 脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰 岛素抵抗 脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发 这些部位胰岛素抵抗 FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌 下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损 11 八重奏八重奏胃胃肠肠 肠促胰素GLP-1多重调节机制，降低血糖 Baggio LL, et a

7、l. Gastroenterology. 2007 May;132(6):2131-57. 心心脏脏保保护护作用作用 增加心增加心输输出量出量心心脏脏 脑脑 神神经经保保护护作用作用 减低食欲减低食欲 肝肝脏脏 减少肝糖生成减少肝糖生成 减慢胃排空减慢胃排空 胃胃 肠肠 胰腺胰腺 脂肪脂肪组织组织 肌肉肌肉 葡萄糖葡萄糖摄摄取和取和储储存存 胰胰岛岛素素 敏感性敏感性 胰胰岛岛素分泌素分泌 胰高糖素分泌胰高糖素分泌 胰胰岛岛素合成素合成 细细胞增殖胞增殖 细细胞凋亡减少胞凋亡减少 12 八重奏八重奏胃胃肠肠 T2DM患者GLP-1分泌显著减少 Mean SE; N=54; * T2DM和NGT

8、组的差别p.05 Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723. 该研究为一项随机对照研究，研究纳入54例2型糖尿病患者，15例糖耐量受损的患者，33例糖耐量正常的对照组受试 者。用GLP-1的C末端特异性抗体编码方法测定，测定的是GLP-1 (7-36)酰胺及其代谢产物 GLP-1 (9-36)酰胺的总和 GLP-1(pmol/L) 时间时间(min) T2DM NGTIGT 13 Matsuda M, et al. Diabetes. 1999 Sep;48(9):1801-6. 八重奏八重奏脑脑 葡萄糖

9、摄入一段时间后，下丘脑部分区域受到抑制 葡萄糖摄入 时间（分） 下丘脑核磁共振成像信号强度 体胖者 体瘦者 该研究纳入10例体胖者和10例体瘦者，在受试者摄入食物后，通过核磁共振成像检测下丘脑对食物摄 入后的反应 该研究结果表明：在葡萄糖摄入后，无论是体胖者或是体瘦者下丘脑都会出现一段时间的抑制效果 研究提示：下丘脑部分区域在葡萄糖摄入后一段时间内受到抑制 14 内 容 SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践 肾脏在血糖调节中的作用 T2DM病理生理机制的现代认知 糖尿病流行病学特点 15 肾脏负责20%-25%糖原异生 糖原异生 25%-30%* 肝糖原分解 45%-50%* 糖原异生20

10、%-25%* 葡萄糖合成约70g/d *吸收后的状态 Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642. 乳酸甘油谷氨酸丙氨酸 速率， mol (kgmin) 0.890.170.360.02 比例，%4732623 肾脏负责20%-25%糖原异生，与肝脏糖异生提供葡萄糖等量 八重奏八重奏肾脏肾脏 16 肾糖阈指血糖逐渐升高时引起糖尿现象时的血糖浓度，正常值为8.88mmol/L(160- 190mg/dL)血糖超出肾糖阈，肾葡萄糖转运体饱和导致糖尿 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559; Marsenic

11、O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. 08.3 mmol/L 排泄阈 13.3 饱和阈 25 0 1 2 葡萄糖的过滤率/ 重吸收 / 排泄 (mmol/min) 3 葡萄糖的最大转运值 (TmG) 开始出现糖尿 葡萄糖滤过率通常 与血糖浓度成正比 过滤的葡萄糖 没有排泄 排泄的葡萄糖 重吸收的葡萄糖 斜偏 血糖 0149.6 mg/dL 239.6450.5 肾脏葡萄糖最大重吸收量取决于肾糖阈 八重奏八重奏肾脏肾脏 17 2型糖尿病患者肾糖阈和TmG均升高 2型糖尿病患者 葡萄糖重吸收率(mg/dL) 血糖 (mmol/L) 健康受试者 阈值 斜偏 TmG

12、=317 血糖 (mmol/L) 葡萄糖重吸收率(mg/dL) 阈值 TmG =420 肾糖阈：2型糖尿病患者较健康受试者升高15% 葡萄糖的最大转运值（TmG ）：2型糖尿病患者较健康受试者升高32%* * P0.001 Defronzo RA , et al. Diabetes Care. 2013; 36(10):3169-76. 细实线：葡萄糖滤过率 粗实线：预测的重吸收率 虚横线：TmG的几何平均数 圆圈：实际重吸收率 八重奏八重奏肾脏肾脏 18 肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Re

13、v Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Gerich JE. Diabet Med 2010;27:13642; Abdul-Ghani MA, DeFronzo RA. Endocr Pract 2008;14:78290. 血糖经肾脏滤过全部循环的葡萄糖 高于肾糖阈时, 葡萄糖从尿中排除 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收和再循环增加 肾糖阈升高 高血糖 血管 八重奏八重奏肾脏肾脏 19 高血糖 胰岛细胞 胰岛细胞 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 抑制葡萄糖的生成 AGI 延缓碳水化合物吸收 肠促

14、胰岛素 DPP-4 抑制剂 胰岛素分泌 胰高血糖素分泌 磺脲类药物 刺激胰岛素分泌 二甲双胍 噻唑烷二酮类药物 葡萄糖代谢 GLP-1 RA 促促进饱进饱感、降低食欲感、降低食欲 二甲双胍 外周组织葡萄 糖处置 目前常用降糖目前常用降糖药药作用于其他七种靶器官，作用于其他七种靶器官， 唯独缺少唯独缺少肾脏肾脏通路通路 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795 20 内 容 SGLT2抑制剂： 从理论基础到临床实践 肾脏在血糖调节中的作用 T2DM病理生理机制的现代认知 糖尿病流行病学特点 21 SGLT2抑制剂研发历程 22 根皮苷-SGLT抑制剂(Phlori

15、zin) n 提取自苹果树根 ,树皮和果皮(1835) n 同时抑制SGLT1 和 SGLT2 n 可引起尿糖(1865) n 报导可治疗糖尿病患者（1899） n 作为降糖药物研发 (1987) Ehrenkranz JRL, et al. Diabetes Metab Rev 200521:318. 23 SGLT2主要位于肾脏，在葡萄糖重吸收中起主要作用 转运蛋白主要作用部位功能 SGLT1 小肠、心脏、气管和肾脏近段小管 （S3段） 通过小肠刷状缘和肾脏近曲小管的钠葡萄 糖共转运蛋白跨膜转运葡萄糖和半乳糖 SGLT2肾脏（近端小管S1和S2段） 在肾脏近曲小管的S1段的共转 运钠和葡萄

16、糖 SGLT3小肠、子宫、肺、甲状腺、睾丸转运钠（不转运葡萄糖） SGLT4小肠、肾脏、肝脏、胃和肺转运葡萄糖和甘露糖 SGLT5肾皮质 未知 SGLT6脊髓、肾脏、大脑和小肠转运肌醇和葡萄糖 Bays H. Curr Med Res Opin 2009;25:67181. Charles SH, et al. Am J Physiol Cell Physiol 2010. 24 肾脏通过主动转运，每日滤过和重吸收180g葡萄糖 Wright EM. Am J Physiol Renal Physiol 2001;280:F108; Lee YJ, et al. Kidney Int Supp

17、l 2007;106:S2735 Brown GK. J Inherit Metab Dis 2000;23:237246. 特定葡萄糖转运体(SGLT) 负责肾脏的重吸收 SGLT1 10% 近端小管 S1 肾小球远端小管 亨利袢 集合管 葡萄糖滤过 葡萄糖重吸收 S3 10% 的葡萄糖是从S3段重吸收90% 的葡萄糖是从 S1/S2 段重吸收 S2 最小化葡萄糖排泄 SGLT2 90% 肾脏是葡萄糖滤过和重吸收最重要的一环 25 从根皮苷到达格列净：从基础到临床治疗的飞跃 缩短间隔 替换为亲脂性基团 移除羟基从而增加亲脂性 根皮苷 舍格列净-A 达格列净 改变连接位置 替换为一种亲脂性小基

18、团 除去插入的基团 Han S, et al. Diabetes 2008;57:17231729 与SGLT1相比， 达格列净对SGLT2的选择性为1200倍 口服生物利用度好，不受进食影响 半衰期17小时，可一天一次给药 26 SGLT-2抑制剂作用机制示意图 葡萄糖重吸收 肾小球近端小管 血糖正常者 减少 葡萄糖重吸收 肾小球近端小管 使用SGLT2的血糖正常者 GlucoseSGLT1SGLT2 InhibitorSGLT2GlucoseSGLT1SGLT2 SGLT2 抑制剂通过肾脏排泄来降低血糖 27 SGLT-2 抑制剂可以降低糖尿病患者的肾糖阈 Farber SJ et al.

19、 J Clin Invest 1951 30(2) 125-29; Morgensen CE. Scand J Clin Lab Invest 1971; 28:101-09; Silverman M, Turner RJ. Handbook of Physiology. In: Windhager EE, ed. Oxford University Press; 1992:2017-38; Cersosimo E et al. Diabetes 2000;49:1186-93; DeFronzo RA et al. Endocrine Practice 2008 14(6): 782-90.

20、 糖尿病患者的阈值 28 达格列净可以降低糖尿病患者肾脏的TmG值 DeFronzo RA,et al. Diabetes Care. 2013 Oct;36(10):3169-76. 糖尿病患者肾脏葡萄糖最大重吸收值显著升高 2型糖尿病患者健康对照组 基线 达格列净 基线 达格列净 TmG: 最大重吸收率 TmG(mg/min) 29 肾脏排糖：安全性研究探讨 SGLT2抑制剂的其它安全性 泌尿系统及生殖系统感染 SGLT2抑制剂的肾脏安全性 SGLT2抑制剂对肾脏的直接作用 管球反馈 近曲小管内钠和糖毒性 30 Cherney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(

21、5):587-97. 正常生理状态 致密斑 管球反馈正常 肾小球滤过 率正常 钠离子/葡萄 糖重吸收 管球反馈受损 管球反馈恢复 肾小球滤 过率升高 钠离子/葡萄 糖重吸收增加 糖尿 近曲小管中抑 制SGLT2 致密斑细胞内 转运钠离子浓 度降低 致密斑细胞内 转运钠离子浓 度增加 肾小球滤过 率正常化 入球小动 脉血管收 缩 入球小动脉 血管舒张 入球小动 脉血管正 常 糖尿病肾病早期阶段 发生超过滤 SGLT2通过管球反馈 减少超过滤 SGLT2 SGLT2 正常人、2型糖尿病患者和抑制SGLT2的管球反馈 Am J Kidney Dis. 2014;64(1):16-24 31 Cher

22、ney DZ，Circulation. 2014 Feb 4;129(5):587-97. 肾小球滤过率(ml/min/1.73m2) SGLT2抑制1型糖尿病患者肾小球高滤过 1型糖尿病 肾功能正常组 1型糖尿病 肾高滤过组 * +- 32 根皮苷抑制肾小管钠的重吸收，使近曲小管远段和远端小管近段尿 钠浓度增高，从而恢复管球反馈，抑制糖尿病早期肾单位高滤过 Pollock CA et al. Am. J. Physiol. 260: F946-F952 33 全球糖尿病患病人数逐年上升，带来巨大的负担 针对T2DM “八重奏”病理生理机制，目前常用降糖药中缺少肾脏通路 肾脏在血糖调节中起重要

23、作用：在糖异生和代谢，尤其是在葡萄糖重吸 收中起重要作用 2型糖尿病状态下，肾脏葡萄糖重吸收明显增加，进一步加重糖尿病的 高血糖状态 SGLT2抑制剂达格列净主要是部分抑制肾脏葡萄糖重吸收，改善肾脏的 高吸收状态 SGLT2抑制剂还可以通过改善肾脏的管球反馈，改善肾脏的高滤过，且 减少近曲小管钠毒性和糖毒性，在中度肾功能不全的患者中仍然能安全 使用 总 结 34 DeFronzo RA. Diabetes 2009;58:773795. 高血糖 胰岛细胞 胰岛素分泌受损 胰岛细胞 胰高血糖素分泌增多 葡萄糖重吸收增加 肝糖生成增多 神经递质功能障碍 肠促胰素反应减低 脂解作用增强 肌肉组织葡萄

24、糖摄取减少 糖尿病发病机制：“八重奏”导致高血糖 35 T2DM患者肝糖生成增加 八重奏八重奏肝肝脏脏 Sharabi K, et al. Mol Aspects Med. 2015 Nov 5. pii: S0098-2997(15)30005-4. 胰胰岛岛素抵抗素抵抗胰胰岛岛素分泌相素分泌相对对不足不足 HGP 血糖血糖 T2DM前期出现胰岛素抵抗，胰岛素代偿性分泌而维持血糖稳态; 进展为T2DM时，胰岛细胞不能继续增加胰岛素分泌，即形成胰岛 素分泌相对不足，肝糖（HGP）生成增加，最终导致血糖升高 36 脂肪代谢紊乱是T2DM糖耐量受损的病理机制 八重奏八重奏脂肪脂肪 DeFronzo

25、 RA. Diabetes 2009;58:773795 胰胰岛岛素抗脂解作用素抗脂解作用 血血浆浆中中FFA浓浓度度 糖异生糖异生 胰胰岛岛素分泌素分泌 受受损损 脂肪脂肪细细胞胞 胰胰岛岛素抵抗素抵抗 胰胰岛岛素增敏素增敏 激素激素 ，如脂，如脂联联素素 炎症反炎症反应应 脂肪存脂肪存储储能力能力 脂肪脂肪细细胞增大胞增大 脂肪细胞对胰岛素抗脂解作用的抵抗，使血浆中FFA浓度升高，导致糖异生升高和胰 岛素抵抗 脂肪细胞增大，使脂肪存储能力下降，脂肪溢出进入肝脏、肌肉、细胞等部位，诱发 这些部位胰岛素抵抗 FFA浓度升高和胰岛素抵抗导致糖异生升高，胰岛素分泌受损、胰岛素增敏激素分泌 下降，炎症反应升高等，最终导致T2DM糖耐量受损 37 肾糖阈升高导致葡萄糖重吸收增加，可引起高血糖 肾糖阈升高葡萄糖重吸收和再循环增加，引起高血糖 Chao EC, et al. Nat Rev Drug Discov 2010;9:551-559;Marsenic O. Am J Kidney Dis 2009;53:875-883. Geric