房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术

1、房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术房颤患者选择抗凝还是左心耳封堵术？一、 INR 控制不佳致卒中风险升高 对于心房颤动 患者，现在临床上面临的选择 是抗凝还是左心耳封堵术。 无论是传统抗凝药还 是新型抗凝药都存在一定的局限性。 首先看华法 林 INR 达标率控制在 2.0 3.0 之间，达标率达 到 70% 100% 。反之，如果不抗凝或者达标率 低的话，那么生存率也显著下降。所以，抗凝治 疗首先抗凝强度的控制非常重要。 在国际上， 抗 凝 50% 都是达标的。在临床中，有一半的病人 很难稳定地维持在达标范围内。长期随访发现， 不管任何年龄段， 只要达到 5 年，停药率非常高。 大约 60% 的

2、患者不能继续坚持服用华法林。二、新型抗凝药物 目前新型抗凝药出现的越来越多。 在 2009 年 欧洲心脏病学会年会上， 首次公布迄今为止最大 型的房颤转归 临床试验 RE-LY （新型凝血酶直接抑制剂达比加群 酯长期抗凝治疗的 随机评价）研究数 据。结果显示，达比加群酯（ 150mg bid ）在同时减少缺血性卒中 和出血性卒中方面优于华法林， 研究还显示了与 控制良好的华法林治疗相比， 达比加群酯在减少 致命性出血事件以及颅内出血事件方面具有显 著优势。利伐沙班在治疗期间，栓塞减少 21% ， 阿哌沙班减少栓塞 21% 。最重要的是出血， AVERROES 研究是一项双盲研究， 5599 名

3、中 风高危且不适合维生素 K 拮抗剂患者随机分入 阿哌沙班（ 5 mg bid ）或阿司匹林（ 81 324 mg/d ）组，明确阿哌沙班是否优于阿司匹林。 平均随访 1.1 年。主要研究终点为中风或全身栓 塞事件。死亡率在阿哌沙班和阿司匹林组分别为 3.5%/年和 4.4%/年（ HR 0.79 ，95% CI 0.62 1.02 ，P0.07 ）。主要出血事件在阿哌沙班组 和阿司匹林组分别为 44 个（ 1.4%/ 年）和 39 个 （ 1.2%/年）（HR1.13 ，95% CI 0.74 1.75 ，P 0.57 ）；11 名阿哌沙班和 13 名阿司匹林组患 者发生了颅内出血事件。 心

4、血管疾病导致首次住 院的危险性在阿哌沙班组明显降低（ 12.6%/ 年 vs15.9%/ 年，P0.001 ），与阿司匹林组比较。 亚组分析得出类似结果（图 1）。AVERROES 研究 显示,对于不适合维生素 K 拮抗剂治疗的房颤患者， 与阿司匹林相比， 阿哌 沙班降低卒中或全身性栓塞的风险大于 50% ， 同时并不增加大出血的发生率。 此外，阿哌沙班 与阿司匹林相比， 缺血性事件和大出血的复合终 点、心血管原因住院、 严重不良事件显著减少和 停药率均明显降低。阿哌沙班作为新型的口服抗凝制剂在减少血 栓栓塞事件上毋庸置疑优于阿司匹林， 即使在过 去曾经应用过华法林不能耐受或出血的患者中 应用

5、阿哌沙班，与阿司匹林相比仍能明显减少血 栓栓塞事件， 且不增加大出血发生率。 为这些不 愿或不适合服用华法林而又需要抗凝治疗的患 者提供了更好的选择。以往的荟萃分析显示，华法林与阿司匹林在 房颤抗栓治疗中相比疗效更好， 但出血增加。 而 AVERROES 研究中阿哌沙班在疗效更优同时 大出血的发生率与阿司匹林相当的情况下， 证实 了其具有非常好的安全性。房颤伴有栓塞危险因素的患者大多需要长期 抗凝治疗，需要抗凝药物应具有很好的耐受性， 方便长期服用。阿司匹林广泛应用于冠心病患者 的一级预防及二级预防， 已经被证实具有良好的 耐受性。 AVERROSE 研究中阿哌沙班的停药物 比阿司匹林降低 1

6、2% ，且不良事件少。印证了 阿哌沙班具有很好的耐受性，方便长期服用。AVERROES 研究通过阿哌沙班与阿司匹林 在房颤抗栓治疗中的比较，证实了前者在有效 性、安全性、耐受性方面的优势。为不适宜应用 华法林的患者提供更好的选择。结合 ARISTOTLE 和 AVERROES 两项研究来看， 在 有效性方面，与华法林相比阿哌沙班使卒中或体 循环栓塞风险显著降低 21% ，与阿司匹林相比 降低 55% ；在安全性方面，与华法林相比阿哌 沙班使大出血风险降低 31% ，和阿司匹林相当 ; 在耐受性方面，阿哌沙班组停药率较华法林组降 低 27.5% ，较阿司匹林组降低 12% 。此外，阿 哌沙班较华

7、法林降低死亡风险 11% ，是至今唯 一被研究证实不但卒中预防的效果优于华法林， 大出血的风险显著低于华法林， 同时降低全因死 亡率的新型口服抗凝血药。 最近有关新型口服抗 凝血药与华法林的多项大型多中心随机临床试 验，包括 RE-LY 研究和 ROCKET-AF 研究 等， 在卒中预防方面均显示了与华法林相比有较大 的优势。 新型口服抗凝血药因不需血药监测， 服 用方便，必将为房颤患者卒中预防提供更好的选 择，从而改善我国房颤抗凝治疗的现状。总的来说，新型口服抗凝药可减少出血性卒 中达 50%以上。在 2012 年欧洲房颤管理指南 中， 抗凝治疗适应证进一步扩张。比起 2006 年的抗 凝治

8、疗指南， 房颤在欧洲的新房颤指南里， 抗凝 治疗适应证扩大了 50% 。抗血小板治疗（如阿 司匹林联用氯吡格雷或者当患者无法耐受两药 联用而采取效果更差的阿司匹林单药应用） 以预 防卒中应当仅限用于拒绝服用任何形式的口服 抗凝药物的房颤患者。ESC2012 年房颤管理指南关于 NOAC 更新 内容如下：1. 患者具有 OAC 适应证，无法维持 INR 在 2.0 3.0 之间（因华法林副作用、 不能或不愿意 监测 INR ）。（类适应证，证据水平 B）2. 建议患者服用 OAC 时，首选 NOAC 。（ a 类适应证，证据水平 B ）3. 达比加群多数患者 150 mg bid ；年龄大于 8

9、0 岁，服用相关药物（如维拉帕米等），高出 血风险和中度肾功能受损 110 mg bid （ CrCL30 49 ml/min ）。（ a 类适应证，证据水平 C）4. 利伐沙班常规 20 mg qd ，中度肾功能受损 者 15 mgbid 。（ a 类适应证，证据水平 C ）5. 服用 NOAC 的患者每年需作至少一次肾 功能检查，肾功能障碍者，每年肾功能检查 2 3 次。（ a 类适应证，证据水平 B ）6. 对于严重肾功能受损者，不推荐 NOAC （ CrCL0.05）。尽管由于学习曲线的原因，封堵组的 并发症明显高于口服抗凝药物组， 但其主要终点 事件不劣于药物组。另一组使用 Ampl

10、atzer Cardiac Plug 的研究结果与此相似。目前，介 入性左心耳封堵尚无法作为口服抗凝药物的替 代疗法用于卒中的预防。左心耳封堵器（ PLAATO 和 WATCHMAN ） 的基本结构相似。 自膨胀镍钛记忆合金笼状结构 支架的外面包被可扩张的高分子聚合物膜， 镍钛 合金支架的杆上有锚钩（类似鱼钩上的倒刺）， 可以协助装置固定在心耳中以免脱落。 高分子聚 合物膜可以封闭左心耳心房入口， 隔绝左心耳和 左房体部，防止血流相通。封堵器置入后，左心 房内皮细胞会在高分子聚合物膜表面爬行生长， 一段时间后形成新的内皮。 封堵器通过特殊设计 的房间隔穿刺鞘和释放导管释放。 经皮左心耳封 堵治

11、疗系指使用特制的封堵器使 LAA 闭塞，从 而达到预防心房颤动血栓栓塞目的， 是近年来发 展起来的一种创伤较小的操作简单、 耗时较少的 治疗方法，目前许多学者致力于应用该技术预防 心房颤动血栓栓塞的研究，并取得了很大的进 展。从 2001 年开始，经皮左心耳封堵治疗先后在 动物身上、 人身上进行了实验研究。 早期研究使 用的是 PLAATO 左心耳封堵器，初步证实了该 项技术的可行性、安全性和有效性。 2002 年 Nakai 等首先在 Circulation 2002 Apr 23;105(16):1887-9 上发表了 25 条狗置入 PLAATO 封堵器的实验结果，术中采用心腔内 超声和

12、左心房造影来确定封堵器周围是否有渗 漏，有渗漏者重新选择合适型号的封堵器。 所有 的实验动物均成功地置入了封堵器， 随访 2 天 6 个月，封堵器无移位、 变形、表面无血栓形成。 将实验动物安乐死后行组织学检测显示：术后 1 个月，封堵器左心房侧表面内皮覆盖率为 90% ， 术后 3 个月为 100% 。同年 Sievert 等在Circulation 上发表文章，最先报道了在人身上 置入 PLAATO 封堵器的可行性和安全性。该研 究入选了 15 名不适合长期抗凝治疗并有脑卒中 高危风险的慢性房颤患者， 14 例患者均一次置 入成功，术后 1 个月经胸片及食管内心脏超声 （TEE）证实封堵器

13、无移位、破损，其心房面光 滑，无血栓形成。PREVAIL 试验是一项前瞻性、随机、多中心 的研究。在美国的 41 个医疗中心入选了 407 名 患者，随机以 21 的比例分配到封堵器治疗组 和华法林对照组。 主要终点： 术后 7 天内死亡 率，缺血性卒中，栓塞和需干预的其他并发症； 复合终点：卒中、栓塞，心血管 /不能解释的 死亡；7 天后缺血性卒中 /栓塞发生率。 试验有 新加入的中心和新的术者，但均得到强化训练， 非常有效。封堵器的置入成功率为 95.1% ，较先 前的 PROTECT-AF 试验的置入成功率 91% 明 显提高。与 PROTECT-AF 试验中心脏穿孔发生率 1.6%相比

14、， PREVAIL 试验中已降至 0.4%。 PROTECT-AF 试验中的心包填塞为 2.4% ，而PREVAIL 为 1.5% 。这两个试验都没有出现手术 操作相关的死亡。一级有效终点是比较中风、体循环栓塞、心 血管死亡或无法解释的死亡的构成比，先前的 PROTECT 试验恰恰是丢掉了这一可以展示的 非劣势结果， 事件发生率略高于成功的标准。 事 实上，这些结果报告的较早，迄今为止，仅有 58 名封堵器植入者和 30 名对照者坚持随访至 18 个月，因而引起了 FDA 的警觉。尽管参加试 验的患者 CHADS2 打分略高，平均为 2.6 分， 但与华法林对照组以及华法林既往的研究结果 相比

15、，还是华法林组中风发生率较低，因此，没 有彰显出封堵器的优势。WATCHMAN 较华法林抗凝不良事件发生率 降低，高危患者 LAA 封堵净临床获益更大。微 创外科切除左心耳涉及到效益卫生经济学。 老年 人做这样手术很安全， 左心耳封堵术过去热度不 高的很大一部分原因就是做得少， 并发症高。 现 在 WATCHMAN 可以回收了，并发症发生率有 所减少。 干预左心耳预防卒中首次写入指南， 对 于高卒中风险，长期抗凝存在禁忌的房颤患者， 行经皮左心耳关闭四、心内及心外联合左心耳闭塞术（ LARIAT 系统）LARIAT 系统是目前唯一获得美国 FDA 与欧 洲 CE 注册许可的产品， 其通过心内及

16、心外途径 联合进行，包括直径 0.025 英寸心内磁头导丝和 直径 0.035 英寸的心外磁头导丝， 这两种导丝磁 性相反， 从而达到端头相吸吻合的目的。 心内磁 头导丝通过静脉系统及房间隔穿刺进入左房至 左心耳内，然后沿导丝将直径 15 mm 的顺应性 闭合球囊导管送到左心耳顶部。 另一心外磁头导 丝则经皮经胸穿刺送到左心耳顶端的心外膜面。 心内外磁头导线在磁力的作用下实现隔壁对吻 形成心内外导丝连接。 在造影与食道超声的引导 下，通过 LARIAT 闭合递送装置将预先系好的闭 合线圈沿心外导丝套在与球囊充盈的左心耳上， 最后通过滑推进行线圈结扎。 术前应行 CT 检查， 以除外两叶或多叶心

17、耳结构等解剖变异， 由于同 时需要在心外胸腔内操作， 因此，有胸膜粘连的 患者（包括曾经做过心脏手术， 心外膜炎及胸部 放疗）不适合此操作。五、后华法林时代，新抗凝药、左心耳封堵 还是导管消融？欧洲心律学会调查 LAA 封堵现状，目前欧洲 有 24 个中心，平均（ 10.6 11.7）例 /年的手术 量，73% 的中心年手术量 10例。50%的中心术 中施行镇静麻醉， 50% 中心施行全麻。 手术并发 症的发生率为 010% ，其中心包填塞的发生率 为 010% ，大出血的发生率为 08%，封堵器 脱载的发生率为 020% 。干预左心耳预防卒中 也首次写入指南。 对于高卒中风险， 长期抗凝存

18、在禁忌的房颤患者，行经皮左心耳关闭（ b 类 适应证证据水平 B ）。接受开胸术 AF 的患者同 时左心耳切除（ b 类适应证证据水平 C）。房颤患者的卒中预防至关重要。虽然华法林 及新型抗凝药物的应用大大降低了卒中事件的 发生，但仍存在出血、用药量不足、依从性差等 缺陷，而且有相当一部分患者用药疗效不显著或 存在抗凝禁忌， 卒中隐患仍然存在。 左心耳部被 认为是房颤患者导致栓塞事件的血栓形成主要 部位，对左房耳部解剖及生理更好的认识开启了 左心耳外科闭塞术及经皮左心耳封堵技术的发 展，而近年来一系列研究表明经皮左心耳封堵术 与传统药物治疗相比， 可降低卒中的发生率， 对 于抗凝禁忌的患者尤为适用。 OAC 仍是房颤抗 栓治疗的主要选择， 对于非长程持续房颤， LAA 封堵