免疫学主要组织相容性复合体

1、 MHC和和HLA的基本概念的基本概念 MHC的基因组成、定位及多态性的基因组成、定位及多态性 MHC分子的分布与结构分子的分布与结构 MHC分子的功能分子的功能 主主 要要 内内 容容 移植物的排斥反应移植物的排斥反应 20世纪世纪30-40年代，年代， Gorer和和Snell及其及其 同事们发现当皮肤同事们发现当皮肤 在同一近交系小鼠在同一近交系小鼠 之间移植时，皮肤之间移植时，皮肤 存活，功能正常。存活，功能正常。 如果皮片在不同近如果皮片在不同近 交系小鼠之间移植交系小鼠之间移植 时，皮片将被受者时，皮片将被受者 免疫系统摧毁，即免疫系统摧毁，即 被排斥。被排斥。 20世纪世纪50年

2、代，年代，Dausset及其及其 同事们发现在肾移植排斥反同事们发现在肾移植排斥反 应和发生输血反应的病人循应和发生输血反应的病人循 环中均存在针对供者血液或环中均存在针对供者血液或 器官白细胞的抗体，这种抗器官白细胞的抗体，这种抗 体被称为同种异型抗体体被称为同种异型抗体 (alloantibodies)，相应抗原称，相应抗原称 为同种异型抗原为同种异型抗原(alloantigens)。 这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编这类抗原被认为可能是区别自身组织和外来组织的基因的编 码产物。在码产物。在50年代末期终于确定了年代末期终于确定了人类白细胞抗原人类白细胞抗原(human

3、 leukocyte antigens, HLAs)，即人类，即人类MHC分子，其编码基因称分子，其编码基因称 为为HLA复合体，即人类复合体，即人类MHC。 这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的这种决定移植排斥反应发生（或组织相容性）的 抗原被称为抗原被称为移植抗原（移植抗原（transplantation antigen） 或或组织相容性抗原（组织相容性抗原（histocompatibility antigens）。）。 其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为其中可诱导迅速而强烈排斥反应的抗原称为主要主要 组织相容性抗原（组织相容性抗原（major histocompatibilit

4、y antigen）;引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为次要次要 组织相容性抗原（组织相容性抗原（minor histocompatibility antigen ）。 概概 念念 第一节第一节 MHCMHC的基因组成及定位的基因组成及定位 6p21.31 Simplified map of the HLA region Class III Class II DP LMP/TAPDM DQ DR 1 B CA Class I 1HLA-I类基因类基因 * 经典经典I类基因类基因: HLA-A、-B、-C 参与递呈内源性抗原参与递呈内源性抗原 *非经典非经典I类基因

5、类基因: HLA-E、-G、-F 2HLA-II类基因类基因 *经典经典II类基因类基因: HLA- DP 、-DQ、- DR 参与递呈外源性抗原参与递呈外源性抗原 *非经典非经典II类基因类基因: LMP、TAP、tapasin、 HLA-DM、HLA-DO， 参与抗原的加工和转运参与抗原的加工和转运 3. HLA-类基因类基因 * 包括编码补体包括编码补体C4、Bf、C2的基因的基因 * 编码炎症相关分子编码炎症相关分子TNF、HSP70等基因等基因 HLA复合体的基因组成及定位复合体的基因组成及定位 MHC的遗传学特征的遗传学特征和多态性和多态性 一、MHC的遗传学特征 n连锁不平衡 连

6、锁不平衡 n共显性等位基因遗传 共显性等位基因遗传 n复等位基因遗传 复等位基因遗传 n单倍型遗传 单倍型遗传 （一）单倍型遗传方式 重要概念：重要概念： n单倍型单倍型(haplotype)：连锁于同一染色体片段上连锁于同一染色体片段上 的若干基因座位上的等位基因组成。的若干基因座位上的等位基因组成。 n基因型（基因型（genotype）：）：二倍体生物体细胞两条二倍体生物体细胞两条 染色体上的基因组合。染色体上的基因组合。 n表型（表型（phenotype）：）：某一个体基因所编码的某一个体基因所编码的 抗原分子的特异性型别。抗原分子的特异性型别。 nHLA单倍型遗传：单倍型遗传：以单倍型

7、作为遗传基本以单倍型作为遗传基本 单位，将单位，将MHC遗传信息由亲代遗传给子代遗传信息由亲代遗传给子代 。 意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。意义：可用于选择移植供者和亲子鉴定。 Inheritance of MHC haplotypes B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR X 父父 亲亲 DP-1,2 DQ-3,4 DR-5,6 B-7,8 C-9,10 A-11,12 DP-9,8 DQ-7,6 DR-5,4 B-3,2 C-1,8 A-9,10 DP-1,8 DQ-3,6 DR-5,4 B-7,2 C-9,8 A-11,10 DP-

8、1,9 DQ-3,7 DR-5,5 B-7,3 C-9,1 A-11,9 DP-2,8 DQ-4,6 DR-6,4 B-8,2 C-10,8 A-12,10 DP-2,9 DQ-4,7 DR-6,5 B-8,3 C-10,10 A-12,9 B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR B CADPDQDR 母母 亲亲 a b c d 子女 a a b b c c d d （二）复等位基因遗传现象（二）复等位基因遗传现象 等位基因（等位基因（alleleallele）：）：位于一对同源染

9、色体上基因座位位于一对同源染色体上基因座位 对应位置上的一对基因。对应位置上的一对基因。 复等位基因（复等位基因（multiple allelesmultiple alleles）：）：在一随机婚配的群在一随机婚配的群 体中，由于群体中的突变，体中，由于群体中的突变，HLAHLA每一基因座位均存在两种每一基因座位均存在两种 以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的以上为数不等的众多的等位基因，这些同一基因座位的 基因系列称为复等位基因。基因系列称为复等位基因。 HLAHLA的复等位基因遗传现象：的复等位基因遗传现象：即某一遗传个体只表现众即某一遗传个体只表现众 多复等位基因中的一种。由

10、于各个座位基因是随机组合多复等位基因中的一种。由于各个座位基因是随机组合 的，故人群中的的，故人群中的HLAHLA基因型高达基因型高达10108 8，表现为，表现为HLAHLA表型的高表型的高 度多样性。度多样性。 复等位基因复等位基因 In the human population, over 6,966 MHC alleles have been identified （http:/www.ebi.ac.uk/imgt/hla/stats.html ） 7 1166 33 152 47 162 DRDPDQ Class II 2338 1757 1304 ABC No of polymor

11、phisms Class I 5399 alleles 1567 alleles （三）共显性等位基因遗（三）共显性等位基因遗 传传 共显性共显性(codominance)(codominance)：一对等位基因同为显性。一对等位基因同为显性。 共显性等位基因遗传：共显性等位基因遗传：HLAHLA复合体中每一对等位基因复合体中每一对等位基因 均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白均为共显性，分别来自父母的等位基因编码的蛋白 质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。质都能得到表达，即共显性等位基因遗传。 意义：意义：共显性等位基因遗传大大增加了人群中共显性等位基因遗传大大增加了人群中HLAH

12、LA表表 型的多样性。型的多样性。 Expression of MHC alleles is co-dominant 共显性遗传共显性遗传 ABO血型系统 n是人类中第一个被发现的血型系统。是人类中第一个被发现的血型系统。 n根据红细胞表面有两种抗原根据红细胞表面有两种抗原-A 抗原和抗原和B抗原进行分抗原进行分 类：类：A型、型、B型、型、AB型和型和O型。型。 nABO血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控血型分别由单一座位上的三个复等位基因所控 制：制：IA，IB，i，构成六种基因型和四种表型，构成六种基因型和四种表型 。其中。其中 IA，IB都是显性基因，都是显性基因，i为隐性基因。

13、为隐性基因。 连锁不平衡连锁不平衡(linkage disequilibrium):(linkage disequilibrium): HLA的基因之间有一定的交换和重组机率，的基因之间有一定的交换和重组机率， 不同基因座位的各个等位基因在人群中以不同基因座位的各个等位基因在人群中以 一定频率出现。群体中各一定频率出现。群体中各HLA等位基因非等位基因非 随机地组成单倍型的现象。随机地组成单倍型的现象。 （四）连锁不平衡 在白种人中在白种人中A1A1的基因频率为的基因频率为0.120.12，B8B8的基因频的基因频 率为率为0.170.17，A1A1和和B8B8基因出现在同一条单倍体上基因出现

14、在同一条单倍体上 的预期频率为的预期频率为0.12 x 0.17 = 0.020.12 x 0.17 = 0.02，但实际观，但实际观 察的频率为察的频率为0.090.09。为理论值的为理论值的4.5倍。倍。 我国北方汉族人中我国北方汉族人中DRB1DRB1* *09010901的基因频率为的基因频率为 0.1560.156，DRB1DRB1* *07030703的基因频率为的基因频率为0.2190.219，按随机，按随机 分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上分配的规律，这两基因出现在同一条单倍体上 的预期频率为的预期频率为0.156 x 0.219 = 0.0340.156 x 0.21

15、9 = 0.034， 即即 3.4%3.4%，然而两者同时出现的频率为，然而两者同时出现的频率为11.3%11.3%，为理，为理 论值的论值的3.33.3倍。倍。 * * 连锁不平衡 以上这种现象称为连锁不平衡（以上这种现象称为连锁不平衡（linkage linkage disequilibriumdisequilibrium）。也就是说，实际观）。也就是说，实际观 察到的两个或更多基因出现在同一条单察到的两个或更多基因出现在同一条单 倍体上的频率大于按照独立分配规律所倍体上的频率大于按照独立分配规律所 预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的预期的频率。连锁不平衡与某些疾病的 易感性有关。易感性有

16、关。 连锁不平衡 多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因多态性：指在一随机婚配的群体中，同一基因 座位存在两个以上等位基因。座位存在两个以上等位基因。 n多基因性：指多基因性：指HLA具有众多紧密连锁的基因座位具有众多紧密连锁的基因座位。 n复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有复等位基因：群体中，位于同一基因座位上有2个个 及及2个以上不同的基因个以上不同的基因; n 共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显共显性遗传：位于两条染色体上的等位基因均为显 性基因性基因; 二、二、MHC多态性（多态性（polymorphism)的的 形成机制形成机制 第二节第二节 MHCMHC分子的分布

17、与结构分子的分布与结构 一、一、MHC分子的结构与分布分子的结构与分布 nMHC类分子结构类分子结构 nMHC类分子结构类分子结构 （一）（一）MHC类分子结构类分子结构 链：链：43KDa 链：链：12KDa 其基因位于其基因位于15号号 染色体染色体 （二）（二）MHC类分子结构类分子结构 链：链：34KDa 链：链：29KDa MHC类分子类分子 Eluted peptides from MHC molecules have different sequences but contain motifs PEIYSFHI AVTYKQTL PSAYSIK I RTRYTQLVNC SIIF

18、NE KL A P GYNP AL R G YYVQ QL 不同型别的不同型别的MHCMHC分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。分子与抗原肽结合时具有不同的锚着残基。 共同基序共同基序:(:(MOTIF)MOTIF)：某一种特定型别的某一种特定型别的MHCMHC分子能结合分子能结合 的抗原肽片段的共同序列。的抗原肽片段的共同序列。 共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/Lx-Y-xxxxx-V/I/L 共同基序：共同基序：xxxx-Y/F-xx-Lxxxx-Y/F-xx-L 同一同一MHC分子提呈的不同抗原肽分子提呈的不同抗原肽 具有共同的基序具有共同的基序 共同基序：共同基序：x-Y-xxxxx-V/I/L Y I MHC molecule Y I MHC molecule Complementary anchor residues 引起缓慢而较弱排斥反应的抗原称为引起缓慢而较弱排