从VOYAGER研究看他汀治疗的6原则-1

1、重庆医科大学附属第一医院重庆医科大学附属第一医院 心内科心内科 马康华马康华 教授教授 我国血脂管理的现状 他汀“6原则”的存在 voyager研究的启示 强效降脂需兼顾安全 心肌梗死 出血性脑卒中 缺血性脑卒中 赵冬. 中华流行病学杂志，2001，22：269-272. 王文化.中华流行病学杂志，2001，23：352-355. 中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁中国缺血性卒中和冠心病流行病学变迁 1984-1999 1984-1999 北京人群总胆固醇水平的升高北京人群总胆固醇水平的升高 1984 1999 1984 1999 男性男性 女性女性 tc( mmol/l) 24% 24% c

2、irculation j critchley, j liu d zhao 2004 110:1236-1244 impact model： 1984-1999北京冠心病死亡率变化 -20000 0 20000 40000 增加了增加了1608例死亡例死亡 危险因素的增加危险因素的增加 糖尿病糖尿病 19% bmi 4% 吸烟吸烟 1% ami 治疗治疗 41% 二级预防二级预防 20% 心衰心衰 10% 心绞痛心绞痛:cabg 92: 135574, and fuster v et al. vasc med. 1998; 3: 2319. stable angina intermittent

3、claudication atherothrombosis mi ischemic stroke/tia cv death 卫生部心血管病防治研究中心. 中国心血管疾病报告2006 约约人新发心梗人新发心梗 约约人新发卒中人新发卒中 心梗患者丧心梗患者丧 失劳动力失劳动力 卒中患者伴卒中患者伴 有不同程度的残有不同程度的残 疾或丧失劳动力疾或丧失劳动力 王伊龙等. 中国卒中杂志.2007;2(1):20-37 1200000 - 1000000 - 800000 - 600000 - 400000 - 200000 - 0 - 冠心病死亡率冠心病死亡率 2000 2010 2020 2030

4、年年 32% 68% 35% 65% 31% 69% 29% 71% 65-84岁岁 35-64岁岁 32% 26% 30% 1 nissen se, et al. n engl j med. 2006;354(12):1253-63 . 2 tardif jc, et al. circulation. 2004;110(21):3372-7. 3 nissen se, et al. jama 2006;295(13):1556-65. 4 nissen se, et al. jama. 2004 ;292(18):2217-25. 5 nissen se, et al. jama. 2004

5、;291(9):1071-80 . asteroid和 和reversal研究了他汀类药物治疗的有效性；研究了他汀类药物治疗的有效性；a-plus、activate和和camelot研究了非他汀类药物的疗研究了非他汀类药物的疗 效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为效，但这些研究中含安慰剂对照组，包括既往应用他汀类药物治疗的患者（分别为62%、80%和和84%） *asteroid和和 reversal中用中用pav变化的均值表示。变化的均值表示。a-plus、activate和和camelot研究用研究用pav变化的均值变化的均值表示。表示。 动脉粥样病变体

6、积百分比动脉粥样病变体积百分比* 的变化（）的变化（） 病变进展病变进展 -1.0 -0.5 0 0.5 1.0 1.5 2.0 60708090100110120 asteroid3 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 a-plus2 安慰剂安慰剂 activate1 安慰剂安慰剂 camelot4 安慰剂安慰剂 reversal5 普伐他汀普伐他汀 reversal5 阿托伐他汀阿托伐他汀 平均平均ldl-c(mg/dl) 病变消退病变消退 50 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀40mg40mg未在中国注册未在中国注册 瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块的适应症瑞舒伐他汀尚未在中国注册逆转动脉粥样硬化斑块

7、的适应症 ldl-c mg/dl (mmol/l) woscops pl afcaps - pl afcaps - rxwoscops - rx ascot - rx 4s - rx hps - pl lipid - rx 4s - pl care - rx lipid - pl care - pl hps - rx 0 5 10 15 20 25 30 40 (1.0) 60 (1.6) 80 (2.1) 100 (2.6) 120 (3.1) 140 (3.6) 160 (4.1) 180 (4.7) 事件率事件率 (%) 二级预防二级预防 一级预防一级预防 rx 他汀治疗他汀治疗 pl

8、安慰剂安慰剂 pra 普伐他汀普伐他汀 atv 阿托伐他汀阿托伐他汀 sim 辛伐他汀辛伐他汀 200 (5.2) prove-it - pra prove-it atv tnt atv10 tnt atv80 ideal-sim ideal-atv ascot-plmega-rx mega-pl rosensen rs. expert opin emerg drugs. 2004;9(2):269-79. larosa jc, et al. n engl j med. 2005;352(14):1425-35. nakamura h, et al. lancet. 2006;368(9542

9、):1155-63. pedersen tr, et al. jama. 2005;294(19):2437-45. ldl降低降低10%： 总体卒中风险降低总体卒中风险降低7.5%(2.3-12.5) 一级预防降低卒中风险一级预防降低卒中风险13.5%(7.7-18.8) ldl降低降低1mmol/l(39mg/dl) 总体卒中风险降低总体卒中风险降低21.1%(6.3-33.5) 一级预防降低卒中风险一级预防降低卒中风险35.9%(21.7-47.6) 活性治疗与对照组相比的卒中风险活性治疗与对照组相比的卒中风险 amarenco p, labreuche j. lancet neurol

10、. 2009 8(5):453-63.sparcl：强化降脂预防卒中；：强化降脂预防卒中；cs：颈动脉狭窄：颈动脉狭窄 中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值中国成人血脂异常诊治指南：治疗目标值 危险等级药物治疗开始 (mg/dl) 治疗目标值 (mg/dl) 低危:（10年危险性280 ldl-c190 tc240 ldl-c 240 ldl-c 160 tc200 ldl-c 160 ldl-c 100 tc160 ldl-c160 ldl-c 100 tc120 ldl-c80（2.0） *极高危病人缺血性心血管疾病 极高危病人缺血性心血管疾病(chd)+ (chd)+ 1)1)急性冠脉综

11、合征急性冠脉综合征 2)2)糖尿病糖尿病 grundy sm, et al. circulation. 2004; 110(2):227-39. 目目 标标 4.1 mmol/l (160mg/dl) 或最佳水平或最佳水平 2.6 mmol/l (100mg/dl)* 或最佳水平或最佳水平 1.8mmol/l (70mg/dl) * 目目 标标 2.6mmol/l (100mg/dl) ldl-c 水平水平 (mg/dl) *危险度很高的危险度很高的 患者及高患者及高tg、 非非hdl-c 100mg/dl的患的患 者的治疗选择者的治疗选择; *治疗选择治疗选择 100 70 130 160

12、190 高危险度高危险度 chd或或chd等危症等危症 (10年危险度年危险度20%) 中高危险度中高危险度 2种危险因素种危险因素 (10年危险度年危险度10-20%) 中危险度中危险度低危险度低危险度 2种危险因素种危险因素 (10年危险度年危险度10%) 2种危险因素种危险因素 目目 标标 3.4mmol/l (130mg/dl) 目目 标标 3.4mmol/l (130mg/dl) 危险程度危险程度 目标值目标值 ldl-c非-hdl-capob 极高危患者 包括：1) 已知cvd；2) 糖尿病，合并至少 1个其它主要cvd危险因素 70mg/dl (1.8mmol/l) 100 mg

13、/dl80 mg/dl 高危患者 包括：1)无糖尿病或已知的临床cvd，但 至少有两个其它主要cvd危险因素； 2)糖尿病，但无其它主要cvd危险因素 100mg/dl (2.6mmol/l) 130 mg/dl90 mg/dl 其它主要cvd危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、cad早发的家族史 brunzell jd, et al. j am coll cardiol. 2008 ;51(15):1512-24. waters dd, et al. circulation. 2009;120(1):28-34. hs kim et al. curr med res opin. 2

14、008 ;24(7):1951-63 hs kim et al. curr med res opin. 2008 ;24(7):1951-63 我国降脂达标率低 医生不愿意改变治疗 我国血脂管理的现状 他汀“6原则”的存在 voyager研究的启示 强效降脂需兼顾安全 1. hs kim et al. curr med res opin. 2008 ;24(7):1951-63 2. waters dd, et al. circulation. 2009;120(1):28-34 （中国（中国1） （欧美（欧美2） （目标）（目标） jones p, et al. am j cardiol.

15、1998 ;81(5):582-7 -10 -20 -30 -40 -50 -60 平均平均ldl-c变化（变化（%） 总体日剂量（总体日剂量（mg） 10 mg 20 mg 40 mg 80 mg 氟伐他汀氟伐他汀 普伐他汀普伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 3步递增法步递增法 他汀的起始剂量他汀的起始剂量 1st2nd3rd 剂量加倍剂量加倍 ldl-c的降幅的降幅 % 5-6%5-6%5-6% bays h, dujovne c. expert opin pharmacother. 2003 ;4(5):779-90. 他汀类药物剂量加倍他汀类药物剂量加倍

16、1次次 ldl-c的降幅的降幅仅增加仅增加5%-6% knopp rh. n engl j med. 1999;341(7):498-511. stein e. am j cardiol. 2002;89(5a):50c-57c. 010305080 他汀剂量他汀剂量 (mg) ldl-c降低降低 (%) 他汀他汀“6原则原则” 20407060 降低降低6% 进一步降低进一步降低 18%的的ldl-c 8倍剂量！倍剂量！ 降低降低6% 降低降低6% ballantyne cm et al. am j cardiol. 2001;88(3):265-9. 在第在第54周时周时, n=2543

17、chd患者患者 阿托伐他汀阿托伐他汀 1080 mg 辛伐他汀辛伐他汀 1040 mg 洛伐他汀洛伐他汀 2080 mg 氟伐他汀氟伐他汀 2080 mg 普伐他汀普伐他汀 1040 mg ldl-c达标率达标率(%) 0 20 40 60 80 72.0% 51.5% 43.7% 30.1% 24.7% n=1286n=322n=303n=332n=300 ldl-c 自基线的改变自基线的改变 (%) 0 102030405060 10mg* 51525354555 20 mg 40 mg 10mg 20 mg 80 mg 10mg 20 mg 40 mg 80 mg 10mg 20 mg

18、40 mg 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 普伐他汀普伐他汀 40 mg *p0.001 与阿托伐他汀 10 mg; 辛伐他汀 10, 20, 40 mg; 普伐 他汀 10, 20, 40 mg相比 p0.002 与阿托伐他汀 20, 40 mg; 辛伐他汀 20, 40, 80 mg; 普伐他汀 20, 40 mg相比 p0.001 与阿托伐他汀 40 mg; 辛伐他汀 40, 80 mg; 普伐他 汀 40 mg相比 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 83% 最大效应最大效应 72% 最大效应最大效应 62% 最大效应最大效应 68% 最大效应最大效应

19、起始剂量起始剂量 的效应的效应 jones ph, et al. am j cardiol. 2003;92(2):152-60. p=0.0744 p=0.0056 p=0.0015 等级等级1：非常低；等级：非常低；等级2：低；等级：低；等级3：中；等级：中；等级4：高：高-极高极高 hs kim et al. curr med res opin. 2008 ;24(7):1951-63 普伐他汀普伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 洛伐他汀洛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 初始治疗 即需要 强效他汀 他汀”6原则”的 存在，即使增 加剂量，但收 效甚微 起始剂

20、量他汀 的降脂效应已 决定其70%的 最大效应 他汀起始剂量 的降脂效力是 达标的独立预 测因子 我国降脂达标率低 医生不愿意改变治疗 血脂管理的现状 阻碍他汀降脂达标 初始治疗即需要强效他汀 他汀“6原则”的存在 voyager研究的启示 强效降脂需兼顾安全 入组患者入组患者 n=32258 高危患者高危患者 n=21656 糖尿病（糖尿病（n=8859） 致动脉粥样硬化性血脂异常致动脉粥样硬化性血脂异常 （n=6061） 动脉粥样硬化疾病动脉粥样硬化疾病 （n=15 498） 辛伐他汀：辛伐他汀： 10mg、20mg、40mg、80mg 阿托伐他汀：阿托伐他汀： 10mg、20mg、40m

21、g、80mg 治疗治疗 瑞舒伐他汀：瑞舒伐他汀： 5mg、10mg、20mg、40mg 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册nicholls sj, et al. am j cardiol. 2010;105(1):69-76. 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 *p0.001 瑞舒伐他汀10mg与阿托伐他汀10mg、20mg及辛伐他汀10mg、20mg、40mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀20mg与阿托伐他汀20mg、40mg及辛伐他汀20mg、40mg、80mg相比 p0.001 瑞舒伐他汀40mg与阿托伐他汀40mg、80mg及辛伐他汀40mg、80mg相比 #p0.05 阿托伐他

22、汀20mg与瑞舒伐他汀5mg相比 #p0.05 阿托伐他汀80mg与瑞舒伐他汀5mg、10mg相比 * # # # 51020401020408040801020 剂量剂量 (mg) nicholls sj, et al. am j cardiol. 2010;105(1):69-76. *p0.001 瑞舒伐他汀 10 mg 与 阿托伐他汀 10 mg 和 20 mg; 辛伐他汀 10 mg, 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 20 mg 与 阿托伐他汀 20 mg 和 40 mg; 辛伐他汀 20 mg 和 40 mg相比; p0.001 瑞舒伐他汀 40 mg

23、与 阿托伐他汀 40 mg 和 80 mg; 辛伐他汀 40 mg 和 80 mg相比; p0.05 与瑞舒伐他汀 5 mg相比; #p0.05 阿托伐他汀 80 mg 与 瑞舒伐他汀 5 mg 和 10 mg相比 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀辛伐他汀辛伐他汀 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 * # 自基线的变化自基线的变化 lsm %(se) n=5183n=1860n=2027n=3595n=2174n=850n=1482n=30n=224n=1564n=287n=112 51020401020408040801020剂量剂量 (mg) -38 -44 -5

24、0 -55 -35 -41 -46 -50 -25 -33 -39 -46 -6 -6 -5 -4 -5 -4 -8 -6 -7 动脉粥样硬化疾病亚组动脉粥样硬化疾病亚组 nicholls s et al. atheroscler suppl 2009; 10(2): 964 (abstract)注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀(rsv)与阿托伐与阿托伐 他汀他汀(atv)降低降低ldl-c的疗效的疗效 倾向于瑞舒伐他汀倾向于瑞舒伐他汀倾向于阿托伐他汀倾向于阿托伐他汀 剂剂 量量 与与rsv 5 mg 比较比较: 与与rsv 10 mg 比较比较 与与rsv 20 m

25、g 比较比较: 与与rsv 40 mg 比较比较 治疗组间治疗组间ldl-c自自基线基线平均平均变化变化百分比的差异百分比的差异(95% ci) n 05-510-10-15-20-25152025 atv 40 mg80 atv 40 mg399 atv 80 mg 1651 atv 10 mg861 * atv 10 mg17 295 * atv 20 mg4583 * atv 20 mg4624 * atv 40 mg1316 * atv 40 mg2182 * atv 80 mg3358 * atv 20 mg77 atv 80 mg79 atv 80 mg406 *p0.001 与阿

26、托伐他汀相比；p0.05 与瑞舒伐他汀相比；p0.001 与瑞舒伐他汀相比 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册nicholls sj, et al. am j cardiol. 2010;105(1):69-76. ldl-c的疗效的疗效 与与rsv 5 mg 比较比较 与与rsv 10 mg 比较比较 与与rsv 20 mg 比较比较 与与rsv 40 mg 比较比较 sim 10 mg0 sim 40 mg0 sim 80 mg0 sim 80 mg319 sim 10 mg321 * sim 20 mg 6001 * sim 40 mg314 * sim 20 mg1090 * sim

27、 40 mg 1084 * sim 80 mg323 * sim 80 mg943 * sim 40 mg315 * sim 20 mg489 * 治疗组间治疗组间ldl-c自自基线基线平均平均变化变化百分比的差异百分比的差异(95% ci) 剂剂 量量n 05-510-10-15-20-25152025 倾向于瑞舒伐他汀倾向于瑞舒伐他汀倾向于辛伐他汀倾向于辛伐他汀 *p10 x uln 阿托伐他汀剂量大于阿托伐他汀剂量大于20mg可可 阿托伐他汀阿托伐他汀剂量（剂量（mg） -4 -2 4 6 安慰剂安慰剂10204080 胰岛素敏感性校对指数的变化（胰岛素敏感性校对指数的变化（%） 0 2

28、 8 -6 p=0.256 p=0.033 anova p=0.050 p=0.041 p=0.064 p=0.050 koh kk, et al. j am coll cardiol. 2010;55(12):1209-16. 阿托伐他汀阿托伐他汀 0 5 10 15 安慰剂安慰剂 10204080 hba1c的变化的变化 (%) p=0.082 p=0.016 p=0.012 p=0.012 p=0.008 anova 剂量（剂量（mg） 阿托伐他汀阿托伐他汀 0 20 80 100 安慰剂安慰剂 10204080 血浆胰岛素水平的变化血浆胰岛素水平的变化 (%) p=0.074 p=0.

29、010 p=0.057 p=0.010 p=0.009 anova 40 60 剂量（剂量（mg） koh kk, et al. j am coll cardiol. 2010;55(12):1209-16. 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 203040506070 ldl-c的降低的降低 (%) *连续检测 连续检测2次升高次升高正常上限的正常上限的3倍倍 发现发现alt 正常上限正常上限 3 倍倍 的患者比例的患者比例 *(%) alt 正常上限的正常上限的 3 倍倍 : ldl-c降低的百分比幅度降低的百分比幅度 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册brewer

30、hb jr. am j cardiol. 2003;92(4b):23k-29k. 氟伐他汀氟伐他汀 (20, 40, 80mg) 洛伐他汀洛伐他汀 (20, 40, 80mg)阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 对肝脏的影对肝脏的影 响不随剂量响不随剂量 增加而升高增加而升高 发现发现ck 正常上限正常上限 10 倍倍 的患者比例的患者比例* (%) 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0 2.5 3.0 203040506070 ldl-c 的降低的降

31、低 (%) 西立伐他汀西立伐他汀(0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg) 普伐他汀普伐他汀(20, 40 mg) * ck上升达上升达10倍正常上限并有肌肉症状出现倍正常上限并有肌肉症状出现 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 对肌肉的影对肌肉的影 响不随剂量响不随剂量 增加而升高增加而升高 发现发现ck 正常上限正常上限 10 倍倍: ldl-c降低的百分比幅度降低的百分比幅度 注：瑞舒伐他汀40mg尚未在中国注册 阿托伐他汀阿托伐他汀 (10, 20, 40, 80mg) 辛伐他汀辛伐他汀 (40, 80mg) 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 (10, 20, 40 mg) brewer hb jr. am

32、 j cardiol. 2003;92(4b):23k-29k. 药物间相互作用药物间相互作用与与cyp450 3a4 1. ballantyne cm, et al. arch intern med 2003;163 (5):553564. 2. corsini a. cardiovasc drugs ther. 2003;17(3):265-85. 3. cziraky mj, et al. am j cardiol. 2006;97(8a):61c-68c u现有的药物现有的药物60%以上通过以上通过cyp450 酶代谢，其中酶代谢，其中cyp450 3a4为主要为主要 的同工酶的同工酶

33、 u多种药物通过同一酶代谢时，易多种药物通过同一酶代谢时，易 产生相互作用产生相互作用 u美国血脂协会美国血脂协会(nla) 2006专家建专家建 议指出：议指出：他汀类药物与他汀类药物与cyp 450 3a4抑制剂合用，发生肌病的风险抑制剂合用，发生肌病的风险 升高升高6倍倍 不良反应不良反应 药物蓄积药物蓄积 cyp 450 3a4 他汀他汀常用心血管药物常用心血管药物常用其他药物常用其他药物 阿托伐他汀 洛伐他汀 辛伐他汀 胺碘酮、氨氯地平、 地高 辛、 氯吡格雷、 地尔硫卓、 硝苯地平 、非洛地平、 氯 沙坦 、异搏定 伊曲康唑、奥美 拉唑、环胞霉素 a 、葡萄汁 cziraky mj

34、, et al. am j cardiol. 2006 ;97(8a):61c-68c 经经cyp450 3a4代谢代谢经经cyp450 2c9代谢代谢 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 10% 普伐他汀普伐他汀 辛伐他汀辛伐他汀 阿托伐他汀阿托伐他汀 氟伐他汀氟伐他汀 glynn rj, et al. ann intern med. 2010;152(8):488-96. *每100人每年发病率; *非致死性心梗,非致死性卒中, 血运重建, 不稳定性心绞痛, 心血管死亡 hr 风险比; ci 可信区间 被监测的不良事件被监测的不良事件年龄年龄 不良事件发生率不良事件发生率* hr95%ci 瑞舒伐他汀组

35、瑞舒伐他汀组安慰剂组安慰剂组 任何不良事件任何不良事件70 10.9310.45 1.050.93-1.17 70 6.076.51 0.930.84-1.03 肌无力僵硬或疼痛肌无力僵硬或疼痛70 8.928.50 1.040.92-1.19 70 8.147.85 1.040.94-1.13 肾功能异常肾功能异常70 3.633.17 1.140.94-1.39 70 2.512.28 1.100.94-1.29 肝功能异常肝功能异常70 0.960.95 1.010.71-1.45 70 1.220.99 1.240.98-1.57 糖尿病糖尿病70 1.301.03 1.250.90-

36、1.74 70 1.481.18 1.261.02-1.56 mora s et al. circulation. 2010;121(9):1069-77. 被监测的不良事件被监测的不良事件 女性女性男性男性 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 n=3426 安慰剂安慰剂 n=3375 p值值 瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀 n=5475 安慰剂安慰剂 n=5526 p值值 任何不良事件任何不良事件503 (7.7) 481 (7.4) 0.61849 (7.6) 896 (7.9) 0.31 肌无力僵硬或疼痛肌无力僵硬或疼痛 552 (8.9) 509 (8.3) 0.24869 (8.1) 866 (7.9) 0.77 肌病肌病5 (0.07) 4 (0.06) 0.765 (0.04) 5 (0.04) 0.99 横纹肌溶解横纹肌溶解 00 1 (0.01) 00.32 新诊断的癌症新诊断的癌症100 (1.4) 94 (1.4) 0.74198 (1.7) 220 (1.8)