医学遗传学：7疾病的多基因遗传

1、疾病的多基因遗传疾病的多基因遗传 Polygenic Inheritance 孙女玛丽尔海明威 疾病的多基因遗传疾病的多基因遗传 n前言 n数量性状的多基因遗传 n多基因病的遗传 前言前言 n 微效基因（微效基因（minor geneminor gene） 人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基人类的一些遗传性状或某些遗传病的遗传基 础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因础不是一对主基因，而是几对基因，每一对基因 对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。对遗传性状或遗传病形成的作用是微小的。 n多基因遗传（多基因遗传（polygenic inheritancepolygenic inheri

2、tance） 性状或疾病的遗传方式取决于两个以上微 效基因的累加作用，还受环境因子的影响，因 此这类性状也称为复杂性状或复杂疾病 （complex disease）。 n多基因遗传受环境因子的影响多基因遗传受环境因子的影响 常见的多基因疾病常见的多基因疾病 n近视近视 n心血管疾病心血管疾病 n糖尿病糖尿病 n精神分裂症精神分裂症 n哮喘哮喘 n肿瘤肿瘤 许美静留医许美静留医28天天 医生诊断患上精神分裂症医生诊断患上精神分裂症 数量性状的多基因遗传数量性状的多基因遗传 n质量性状（质量性状（qualitative characterqualitative character） n数量性状（数

3、量性状（quantitative characterquantitative character） 数量性状的遗传规律数量性状的遗传规律 ABC ABC AABBCC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC ABC 数量性状的遗传规律数量性状的遗传规律 多基因病的遗传多基因病的遗传 n易患性（易患性（liabilityliability） 在多基因遗传病发生中，遗传因素和环境 因素共同作用决定一个个体患某种遗传病的可 能性称为易患性。 n易感性（易感性（susceptibilitysusceptibility） 易感性特指由遗传因素决定的患病风险， 仅代表个体所含有的遗传因素；

4、但在一定的环 境条件下，易感性高低可代表易患性高低。 花费#元，就能测定你的孩子有哪些天赋基因，就能测定你的孩子有哪些天赋基因， 包括性格、艺术、智商、情感、运动、成瘾、包括性格、艺术、智商、情感、运动、成瘾、 环境、保健等等。仅仅是性格方面，就号称环境、保健等等。仅仅是性格方面，就号称 能测出乐观基因、害羞基因、冲动基因等；能测出乐观基因、害羞基因、冲动基因等； 情感上，能测出多情基因、早恋基因等；还情感上，能测出多情基因、早恋基因等；还 能测出酗酒基因、烟瘾基因能测出酗酒基因、烟瘾基因 如果他有音乐基因，你可能把他如果他有音乐基因，你可能把他 培养成郎朗；如果他有创造力基培养成郎朗；如果他

5、有创造力基 因和超思维基因，他可能是下一因和超思维基因，他可能是下一 个比尔个比尔盖茨盖茨 Cultural Differences “10,000-Hour Rule” Timing $199 SNP chips Approved by FDA for tests of monogenic diseases: Bloom syndrome etc. Other kinds of health information, such as drug responses and disease risks. Pinpoint the complex disease causing mutations

6、 Drug development n发病阈值发病阈值 （thresholdthreshold） 当一个个体易患性高到一定限度就可能发 病。这种由易患性所导致的多基因遗传病发病 最低限度称为发病阈值。 群体易患性变异分布图群体易患性变异分布图 正态分布曲线中正态分布曲线中 与与 关系关系 易患性的平均值和阈值距离与患病率关系易患性的平均值和阈值距离与患病率关系 先天性足畸形 冠心病 遗传度及其估算遗传度及其估算 n遗传度（遗传度（heritabilityheritability） 多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献多基因累加效应对疾病易患性变异的贡献 大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡

7、大小。遗传度愈大，表明遗传因素对病因的贡 献愈大。献愈大。 疾病疾病 遗传度遗传度 精神分裂症精神分裂症 80% 哮喘哮喘 80% 唇裂唇裂腭裂腭裂 76% 唇裂唇裂 遗传度遗传度76%76% 精神分裂症遗传度精神分裂症遗传度 80% 遗传度的估算遗传度的估算 nFalconer公式 r b h 2 g rg a XX b c rcc a XXp b )( bb回归系数回归系数 r r亲属系数亲属系数 XgXg一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数一般群体易患性平均值与阈值之间的标准差数 XrXr先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差先证者亲属易患性平均值与阈值之间的标准差 数数 a ag

8、 g一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患一般群体易患性平均值与一般群体中患者易患 性平均值之间的标准差数性平均值之间的标准差数 XcXc对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标对照组亲属中的易患性平均值与阈值之间的标 准差数准差数 a ar r先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者先证者亲属易患性平均值与先证者亲属中患者 易患性平均值之间的标准差数易患性平均值之间的标准差数 q qg g一般群体发病率一般群体发病率 q qc c对照亲属发病率，对照亲属发病率，P Pc c=1- q=1- qc c q qr r先证者亲属发病率先证者亲属发病率 n近亲婚配不仅提高了后代的有害隐性基因纯合子

9、 的发生风险，而且增加了后代对多基因或多因素 疾病的出生缺陷的易感性，这是因为多基因病的 患病风险与亲属级别成正比。 n亲缘系数亲缘系数（coefficient of relationship，r）是指 两个人从共同祖先获得某基因座的同一等位基因 的概率。 不同亲属级别的亲缘系数不同亲属级别的亲缘系数 亲属 级别亲缘系数 双亲-子女一级亲属1/2 同胞(兄弟姐妹)一级亲属1/2 叔(姑、舅、姨)-侄(甥)二级亲属1/4 祖-孙二级亲属1/4 表/堂兄妹三级亲属1/8 例题例题1 先天性房间隔缺损在一般群体中的患病先天性房间隔缺损在一般群体中的患病 率为率为0.1，在，在100个先证者的家系中调

10、查，个先证者的家系中调查， 先证者的一级亲属共有先证者的一级亲属共有 669人人(双亲双亲200人，人， 同胞同胞279人，子女人，子女190人人)，其中有，其中有22人发病。人发病。 n先证者一级亲属的患病率先证者一级亲属的患病率226691003.3 n查查Falconer表，按群体患病率查得表，按群体患病率查得Xg和和ag，再根据亲属，再根据亲属 患病率查得患病率查得Xr，然后代入公式求出，然后代入公式求出b值。值。 q(g)%=0.1 X=3.090 a=3.367; q(r)%=3.3% X=1.838 b=( 3.090-1.838)/3.367=0.37 r=0.5 0.37/0

11、.5=74% r b h 2 例题例题2 江苏启东调查结果：肝癌一级亲属江苏启东调查结果：肝癌一级亲属6591人，人， 359人发病，人发病，q=5.45%，对照组，对照组5227名一级亲名一级亲 属，属，54人发病，人发病，q=1.03%。 nq=5.45%， X=1.603 nq=1.03%，X=2.315 a=2.655 np=1-q=10.0103=0.987 n b=0.2654 h2=b/r=0.2654/0.5=0.53=53% c rcc a XXp b )( HolzingerHolzinger公式公式 nHolzinger公式 C CMZ MZ一卵双生 一卵双生(monoz

12、ygotic twin, MZ)(monozygotic twin, MZ)子的同病子的同病 率率 C CDZ DZ二卵双生 二卵双生(dizygotic twin, DZ)(dizygotic twin, DZ)子的同病率子的同病率 DZ DZMZ C CC h 100 2 例题例题 对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在对躁狂抑郁性精神病的调查表明，在15对单卵双生子对单卵双生子 中，共同患病的有中，共同患病的有10对；在对；在40对双卵双生子中，共同对双卵双生子中，共同 患病的有患病的有2对。依此来计算单卵双生子的同病率为对。依此来计算单卵双生子的同病率为67， 双卵双生子的同病率为双卵双生子

13、的同病率为5。代入上式：。代入上式： %6565. 0 5100 567 100 2 DZ DZMZ C CC h nJulian Lieb nMD，精神病医师，曾任耶鲁-纽黑文医院的达纳精神 科门诊部主任。 第一章 剖析天才 第二章 躁狂抑郁症 第三章 牛顿 第四章 贝多芬 第五章 狄更斯 第六章 梵高 第七章 减弱创造力 第八章 增强天才 影响多基因遗传病再发风险估计的因素影响多基因遗传病再发风险估计的因素 n 患病率与亲属级别、群患病率与亲属级别、群 体患病率有关体患病率有关 例如：例如：无脑畸形和脊柱裂的患病率为0.38， 在图中横轴上查出0.38之点，作一垂直线与纵轴平， 已知此病的

14、遗传度为60，从图中找出遗传度60 的斜线，把它和0.38的垂直线相交点作一横线在纵 轴上的一点近于4，即表明该病的一级亲属患病率接 近4。 影响多基因遗传病再发风险估计的因素影响多基因遗传病再发风险估计的因素 n患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关患者亲属再发风险与亲属中受累人数有关 n患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度患者亲属再发风险与患者畸形或疾病严重程度 关关 影响多基因遗传病再发风险估计的因素影响多基因遗传病再发风险估计的因素 n 多基因遗传病的群体多基因遗传病的群体 患病率存在性别差异患病率存在性别差异 时，亲属再发风险与时，亲属再发风险与 性别有关性别有关 群体患病率较低即

15、阈值较高的那种性别罹患，则群体患病率较低即阈值较高的那种性别罹患，则 患者亲属的发病风险较高。患者亲属的发病风险较高。 例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率例如人群中男性先天性幽门狭窄的患病率高于女性，男性患病率 为为0.50.5，女性患病率为，女性患病率为0.10.1，男性的患病率比女性高，男性的患病率比女性高5 5倍，即男倍，即男 性发病阈值低于女性。男性患者的儿子患病率是性发病阈值低于女性。男性患者的儿子患病率是5.55.5，女儿的患，女儿的患 病率病率2.42.4。如为女性患者，其儿子的患病率达到。如为女性患者，其儿子的患病率达到19.419.4，女儿的，女儿的 患病率达到患病率达到7.37.3。表明女性患者比男性患者带有更多的致病基因。表明女性患者比男性患者带有更多的致病基因。 Linkage Analysis Genome Wide Association Study (GWAS) Whole exome/genome sequencing (WES, WGS)