抗癌药物紫杉醇的全合成-Nicolaou法合合成紫杉醇的剖析汇总

1、v4.2l 2001no.7,4935042001年第21卷第7期,493504有机化学qunese journal of organic qiemistiy综述与进展抗癌药物紫杉醇的全合成一nicolaou法全合成紫杉醇的剖析徐亮 王锋鹏 received 2000-10-09; revised 2000-11-17: accepted 2000-1227.（四川大学华西药学院天然药物化学教研室成都6kxm1）摘要 介绍和剖析了用nicolaou法全合成紫杉静的方法，包括合成的战略和路线，关健反应和保护基的应用等. 关键词 全合成，紫杉醇,nicdaou法total synthesis of

2、 taxol devdoped by nicolaouxu liang, wang feng-peng*(department of chemistry cf medicinal natural products, west china unitxrsity of medical sciences 610041 chengdu)abstract the total synthesis of taxol develq)ed by nicolaou including tfie synthetic strategy and routes, model reaction studies, key r

3、eactions and application rf the protective groups is analysed.key wrads total synthesis, taxol nicolaous q)proadi紫杉醇（paclitexol 1,商品名taxd）是近10年来 发现的具有显著的抗癌活性和独特的作用机理的天 然药物。同时,围绕其化学和药理展开了广泛而深 入的研究u -3,其中,紫杉醇全合成的研究更加引人注目.紫杉醇的分子结构复杂,其全合成的挑战性在 于:特殊的三环6 + 8 + 6碳架、存在的桥头双键以 及过多的含氧取代。除此之外分子中还有一些对外 界条件敏感的基团,

4、如环氧丙烷在亲核条件下的开 环和7位羟基在碱性环境中发生异构化等。所有这 些问题都可能构成全合成工作中的潜在障碍。故而 在过去近30年的时间里,参与研究工作的学者约13 个国家51个实验室之多。经过长达20余年的努 力，于1994年才分别由nicolaoj41 holtaf两个研 究组首先全合成成功。随后几年中又陆续发表了 4 个研究组卜91的全合成工作。这些合成方法的成功 极大地丰富了天然有机合成化学的研究。同时还获 得了大量的紫杉醇人工类似物,对紫杉醇构效关系 的研究也起到了积极的促进作用。本文现将对最早 完成紫杉醇全合成之一的nicolaou研究组的合成研究作一概述。1全合成的战略与路线

5、由于nicolaou小组直到1991年秋才正式开始紫 杉醇的全合成研究,而此时紫杉醇的合成工作已进 行了 10多年的时间，虽然并未最终合成紫杉醇，但 随着研究工作的深入，已有许多紫杉烷类似化合物 的合成路线发表,建立了一些新颍的环系构建的方 决1另外，对紫杉醇本身化学性质的研究也取得 了很多成果口巩这也有助于合成化学家采取更加适 当的合成策略。nicolaou在充分总结前人工作的基 础上确立了以更为会聚的方式为基础的全合成战略 与路线（图1）。首先以diels-alder反应完成a环和c环部分的 合成,再经过shapiro和mcmuny两个关键性的碳碳 键联接反应来构建abc三环骨架体系，在此

6、基础上 合成不稳定的环氧丙烷（d环）,然后通过成熟的半 合成方法联接上13 -酯侧链而完成整个分子的全 合成。495有机化学vol.2l 2001oaco=1cn81.1 a环前体的合成1a环前体的合成比预想的顺利，利用diels-alder 反应可以高收率地获得区域选择性的目标化合物 15（图 2）。(a) koh, /-buok 70 c, 4 ii 90%= / ma.(+34) k 1 hh) tpap-nmo. ch3cn$25 c, 2 h. 93%( i忑%p36aco 0a) meoh: cone. hq (2:1 ).、 !l obn25 v,5 h. 80%=fb) ac2

7、o, pxridine, dmap.c1i2c)2.25 v. 0.5 ii 95%o = toll丫。38a otes k2co3, me()h-h2o0 c, 15 而n. 95%0 if0hv oh 040aco ootescsa, mcoh、25 c, 1() min 7=34)(图5).aco 0 (伽bh3, thf, 3 h. () w“。2- a。好。1 h, 25 t, 42%oi37aco oa) h2, 10% pd(oh mc. |l oteslloac, 250.5 h, 97%oh gs.lc 25th.85%y %ac039aco 0a) mcjsicl iciu

8、ck、1_| otes0 c 5minh b tf2o. /-pr2net,ch2ck 0 , 0.5 h0 ioh/o、otms41aco o j-a.rsaczo. dmap, ch2ci? _25 4 h. 95%_z25 , 40?i from 40 旨v 42。aco ophli, thf, -78 c, iiotes10 min. 80%/=pdcnaoac. ref, 1 h. 75%0h obz 认44acj o$a) nan(sime3)2, p-lactam 47, thf. 10 he p. 1 hf. 25 . 1.2 h. 80%h0侬。*0h obz oac)-n、

9、r -scjo0k oac43aco o 八1 ii otes excess nabh4. meoh.0=* h dbz oac474611.4 d环的合成的模拟方法可以借鉴，因此并未遇到太大的困难(d环的建立包括5 -羟基的引入和环氧丙烷的 形成两个方面的工作。5羟基的引入是利用硼烷对 双健加成氧化的方法,nicolaou在c环前体的合成 时，曾对d环的合成进行了初步的研究。结果发 现，在2(koh游离的情况下,对双键进行硼氢 化可以区域和立体选择性地获得53-oh的产物,然 后在绛甲烷磺酸酯存在下可顺利合成d环。但是实际合成时却发生了很大变化,虽然也能得到5羟 基化产物,但却容易发生c(4

10、)位去氧化反应。因此 试图直接在丙现基保护的情况下进行硼氢化引入c(5).0h,结果却获得了意想不到的成功(化合物36f 37).从36的分子模型观察,a面就较b面有较小的空间位阻,因此主要得到5a-0h构型的主产物,其羟 基的构型通过与天然紫杉醇的降解产物进行化学关 联而证实。环氧丙烷的最后形成由于c(5)oh构 型的改变而不同于nicolaou以前的模型研究，但同 时却有daniahiefeljis和poi以研究组的口环合成2模拟反应的研究由于紫杉醇(6 + 8 + 6)分子骨架的“笼状”结构 使得邻位基团参与和重排反应经常出现,也使其合 成工作具有前所未有的复杂性。因此，以取代较筒 单的

11、结构片段进行分子骨架的模型反应研究是十分 必要的。nislaou利用烷基醛51口力(图7)和芳香醛 朝加(图8)分别代替c、d环进行了两次模拟合成 的研究，解决了以sh呼iro反应和mcmuny反应合成 八元碳环(b环)的策略问题(先下后上)，以及巧妙 利用碳酸酯保护1,2二静基并易于选择性开环获得 1羟基,2笨基酸酯基的方法。同时，对13羟基的 引入和醋侧链的连接也作了初步的探讨。成功地获 得了 58和70两个紫杉醉类似物,并意外地发现化 合物70具有很强的细胞毒活性。memci. /-pnetnch2c 1525c,3h, 95%ticb-(dme) 5, zn-c u. dme50 ,

12、5 h. 40%excess25 c 20 mill. 90%mnd, cilcl第7期王锋鹏等:抗癌药物紫杉醇的全合成一niodaou法全合成紫杉醇的剖析51115bui i,tiif、-78 c - 25 c; add 58,30 milt 86%r-buooh. vo(acac)2benzene, 25 c 5 h. 90%65a) liaiit4, et2o, ref； 4 l 75%b) 1bs-c1. imidazole,ch(b. 25 . 2 h. 96%a) tbai； the, 25 v. 2 h. 100% bripap.nmo,ch2c12. 25 , 89%phli.

13、 thf. 78c. 30 min. 80%al ac2o, dmap. ch2c12, 25 c, 2 h. 96%b) pcc, na2oac,phllref.2 h, 55%67nabh4. meoh0 c 20 min, 80%he-pv/rif + 69，-:25 c 2 h. 95% (diastereomer)(diastereomer)3关健反应的应用在nicolaou的全合成路线中，有许多关键性的 合成反应。这些反应并不是一开始就想到的或一开 始就成功的.有很多是经过多次的失败才找到正确 的方法如c环的d-a反应和b环mcmurry反应。 下面我们将就全合成中有代表性的关键反

14、应进行概述。3.1 c环的dmsakkr反应diels-alder反应是有机合成中最为有用的方法 之一，因为dielsalder反应能同时区域选择性地形 成两个新键，并在键合的地方产生四个新的手性中inair-c-c=n-nhts r-c=c-r” riih r”ho ohh图10心.k. c. nicolaou利用da反应希望能区域选择 性地合成c环前体。最初的合成是选择亲二烯71 与双烯72进行diels-alder反应。根据corey期 bryscd初以前的工作和亲二烯71的取代模式，期望 能够经中间体73区域选择性地获得化合物74,以作 为全功能化的c环前体。但实际合成中却得到选 择性

15、相反的产物76（图9）。在这种情况下，才偶然 发现日本学者nawka铲synthesis”上的方法（图 3）o以碉酸前为模板可以容易地得到理想的选择性 产物0。使c环上取代基的相对立体化学问题得 到解决.值得一提的是，化合物22并非为立体选择 性产物，而是一对外消旋体至于整个分子的立体 化学问题直到骨架构建完成时才利用形成非对映异 构体的方式进行拆分解决（图5, 34- + 34）.tpso co.me74thf.0 25c图123.2 si咄ro偶联反应shapiro反应实际应该称之为bamford-stevens反 应，是由bamfoid和steven/旬在1952年首先发现的 以碱催化对

16、甲苯磺酰踪形成烯煌的反应（图10）. 60年代末经shapiro等人司改用烷基锂作碱性试 剂,可以较专一地形成取代较少的烯髭，从而使该反 应得到进一步发展（图11）。nicolaou主要利用该反应形成烯基负离子的特 点进行了 b环中c（1）c（2）键的连接（图12）o首先利用2、4、&三异丙基苯磺酰掰与77在室 温下形成踪7,然后在n-buli的作用下形成烯基负 离子中间体,再与醛79发生亲核加成反应得到80o 该反应的应用有两个很大的优点nd形成双 键，为1位羟基的引入提供潜在的功能基;（2） it与丙第保护基和醛基的氧原子形成螯合而使反应具有极佳的立体选择性（图13）,由于8面甲基的空间位

17、阻使得亲核试剂易于从二面进攻，从而得到期 望的构型的产物。图15该反应后来也曾被其它紫杉醇合成小组引用以 作c（l）- c（2）健形成的方法工为。3 3 mcmurry关环反应匆mcmurry反应是美国康奈尔大学的mcmun/27- 和日本的mukaz281等在70年代初发现的以低 价钛作催化剂的短基偶联反应（图14）。r. rh. alkyloranl图14该反应的关健在于低价活性钛的制备。最初是 以l1aih4还原tig得到ti（0）和ti（ n）的混和物进 行演基的还原偶联。后经mcmurry等人继续研究发 现将tiq与二甲氨基乙烷（dme）回流数日形成兰 色结晶状的tic13（dme）

18、l5复合物，再以zn-cu回流 还原可得高活性的ti（0）早在80年代中期,pat 3（1不刈和区修如等曾利用未经改良的条件 （tic13，zcii,dme）合成了紫杉烷类化合物（图15）。nicolaou采用了改良的mcmuny反应条件，并从分子空间构象角度考虑，将1,2位和4,20位形成独 特的环状保护基，使9,10位二醛基在空间上更为接 近，进一步降低反应的活化能，从而得到了预期的邻 二醇化合物乂,为紫杉醇的最终合成奠定了坚实的 基础。同时，该反应也为复杂分子中八元大环的构 建提供了一个十分有益的借鉴（图16）-tici3(dmf,)15. then 70 c.zn-cu. dmf. r

19、ef 1.5 h. 23-25%3.4 1,二醇的碳酸酯保护b2二醇基曾采用丙第基保护（图7）,但丙困基 在合成后期离去时容易发生分子骨架的变化。后采 用形成碳酸酯保护（图17）,它具有三个优点：（1）保 护羟基以免参与后面的反应;（2）可以用phli开环 选择性地得到loh,2）bz的取代模式;（3）与4,20 位丙酮保护基共同起到稳定构象的作用,有利于b 环的形成.因此该反应可以认为是nicolaou合成组 的重要发现,并在以后的danishe&k产及wede 的紫杉醇全合成路线中得到应用0memurry. r phli, thf图174保护基的应用保护基的应用是复杂天然有机分子进行选择性

20、合成的重要手段。一个理想的保护基应是在整个反过程中，保护基的应用一直贯穿于整个合成路线之应进程中保持稳定，容易引入且能选择性脱保护而 不影响其他敏感基团。现代保护基化学的发展给这 一要求提供了可觎31在nicolaou法全合成紫杉醇 中。由于nicolaou采取了在合成前期就尽可能多地 引入目标分子取代基及其前体的模式,因此对这些 取代基（主要是醇羟基）进行保护使之不影响后期环 系的建立就是一个至关重要的问题.在此,我们将 其在全合成研究中所用的保护基及其生成和离去条 件列表如下，并以cd环合成中保护基的应用为例, 加以说明。表1保护基的生成和离去条件table 1 hie conditicm

21、 for protection and deproduction of protective groups保护基缩写生成条件羟基类型离去条件ibstosotk tosoq), lutidme, dmap.chzq伯、仲、叔(a) n-bu4nf(tabf),lhf(b) csa(樟脑硝酸),ch2ctmeohphzbu-tsitpstpscl/imidazoler dmf伯(脱仲ores)(a) lialh4, etzo, ref (选择性脱ips)m%齿stwso/iridine, ch2ci2伯、仲、叔(b) tabf, ihf(a) hf-pyridiner ihf购sites仲(b)

22、tabf ihf(a) csa,但meohoqhsochzmemmemq i-pknek伯、仲(b) hf-irridinef toftici4, ch2cphchzbnbnbt/kh, eo伯、仲坨，pd(oh)2c(0me)2一hc(ome)3/csa,但仲csa, meohmejccopivhvd/dmap,但q伯uaih4, eo, 25 x,但coacaczo dmap, (hq伯、仲、叔&cqz，meohphch,hich(ome)2/csa, qtq13二醇csa,咽oh（cn）2c,me2c(ome)2/csa ch2q13二醇12二醇csa, ofeoh0=ccoq2/1my

23、ridine12二醇phli, thfkh. bnbra) red-aib) me2aom). csa90a) bl %, then h2o2, naoh b) ago. dmap89nall et,0tabf, thf9496图184.1第一次环合成尝试4.2第二次环合成尝试化合物88在kh的作用下发生骨架重排,从而 达到2,4位双节基保护的目的（80%收率，89经过 red-al还原成三醇（90% ）,再选择性地与二甲氧基 丙烷反应定量生成丙酮基衍生物戈硼氨化氧化 90生成g-0oh,经乙酰化保护生成91,91在csa存 在下脱丙第保护基。与tbsotf反应形成双硅烷化 衍生物蚣.处在碱性

24、条件下乙酰化,经稍微过量的 试剂形成单磺酰化物”（80%收率）。乂在nah, et2o作用下可顺利合成环氧丙烷,并在温和条件下 脱硅烷保护得到%（92%）。为进一步扩展合成d环的方法以及为后期合 成提供更加适合的合成前体,nicolaou进行了在不同 的保护基存在下的第二次d环合成研究（图19）.化合物97在稍过量的tbscb kh的作用下经骨架重排选择性地保护2位伯醇基得到化合物98, 与m0mq反应保护第三醇得99。99经lialh4还原 酯基与内酯得三醇化合物100,然后选择性地用二 甲氧基苯基甲烷将7,9二醇形成缩醛保护,仅在20- 羟基游离的情况下进行硼氢化氧化生成5位羟基化 合物（

25、收率71 % ）,经选择性地与tsd形成单磺酰化 物102,102在nah, thf作用下可顺利合成d环（收 率 86%）。这两次cd环的合成研究考察了不同的保护基 对d环合成的影响，并为后期b环的关环反应选择 更为合适的保护基奠定了基础.5结束语nicolaou研究组用了不到3年的时间（1991 .秋. 1994.1）就完成了紫杉醇的全合成，而同时完成的 holton研究组却花了将近10年的时间.这里除了 nicolaou在合成战略上运用得体之外，对前人研究工 作的总结应用也是非常突出的。由于nicolaou直到 1991年才开始紫杉醇的合成研究,而此时己有许多 合成化学家投身于这一工作,并

26、取得了丰富的经验, 建立了一些成熟的局部合成方法如d环含环氧丙 烷的形成,13位侧链的合成与连结等。这些方法的 建立的确缩短了 nislaou合成紫杉醇的时间，也使 它们研究组从激烈竞争的紫杉醇全合成领域中领先 地完成了紫杉醇的全合成。当然，借鉴他人的方法 并不能埋没他们本身工作的优秀，诚如nicolaou自 己所坦言降】：紫杉醇的征服证明了他们是世界上最 优秀的合成集体之一,而每一个经过这样一个复杂 分子全合成训练的合成工作者，都有能力接受有机 全合成领域内的其它任何挑战。这一点也并非言过 其实。图19refawces1 nicohout k. cu dai, w. m.；gug，r. k.

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