IL-1家族及其各成员研究进展

1、IL-1家族及其各成员研究进展概述目前，已经发现的白介素IL-1家族包含12个成员：IL-1a, IL-13, IL-1受体拮抗剂（IL-1ra ）, IL-18 , IL-18BP , IL-33 , IL-36A , IL-36B , IL-36G , IL-36ra , IL-37 和 IL-38。IL-1 家族各成员基因结构高度保守，可能来源于共同的祖先。编码IL-1家族基因大多数聚集在人染色体2的400Kb区域（IL-18和IL-33除外）。IL-1家族细胞因子基本都是细胞外分泌， 只有IL1RN （编码IL-1Ra的基因）编码一种能够通过内质网和高尔基体分泌细胞因子的经 典信号肽。

2、白介素IL-1家族因子可以由多种细胞表达，功能也是多种多样（详见图一）。图一：白介素IL-1家族各成员表达细胞或靶细胞及其主要功能示意图注释：IL-1家族各白介素主要表达或靶细胞示意图，茫：Astrocytes, r： Macrophages,：: Monocytes,_: Fibroblasts,録：Neutrophils, : Megakaryocytes,仕H : Keratinocytes, O : t Cells, : EpithelialCells, & : Endothelial Cells, t: Nuocytes, Q： Eosinophils,；孕：Basophils, :

3、 Dendritic Cells, C : NKCells,总:Mast Cells,: Kupffer Cells, : Osteoblasts,，Ar: Chondrocytes, O : B Cells, : PlasmaCells ;主要功能示意图，: 调节免疫反应，: 诱导炎症反应，调控细胞增殖和分化，调节造血或神经系统和心脏的发育，：调节细胞因子分泌，-：信号转导相关；更多内容请关注我们近期在官网分享的纟田胞因子海报（Post of human cytokine and chemokine-Cell sources, cell targets and major funcetion

4、s）。白介素IL-1家族成员是是先天免疫和炎症的中枢介质，具有多种局部和全身效应的多效细胞因子，在多发性炎症疾病的生物学中起关键作用。大多数IL-1家族细胞因子具有促炎活性（IL-1a，IL-13 , IL-18，IL-33，IL-36 a，3 Y，而部分抗炎作用（IL-1Ra，IL-36Ra， IL-37, IL-38 ）。（见图二）除了其免疫调节作用外，其中一些也参与稳态过程的生理调节并 直接影响mRNA转录。IL-1家族细胞因子通过结合相应的受体，发挥促炎作用、调节转录水平、前体酶处理、可溶性拮抗剂的释放以及诱饵受体的表达等功能。IL-1家族成员还可以调节参与先天性和适应性免疫的效应细胞

5、的募集和激活。IL-1家族因子也参与慢性疾病的发病机理，包括炎性肠病、类风湿性关节炎和各种自身免疫性和自身炎症性疾病。图二：白介素IL-1家族各成员促炎或抗炎作用Pro-inflammatoryAnti-inflammatoryILUIlpT IL IS,IL-33,良 yIL-lRa. IL36-R1.IL-37, IL-3S白介素IL-1家族成员根据其前体长度可以将IL-1家族分为三个亚族：IL-1亚族（包含IL-1 a, IL-1 3, IL-1Ra 和 IL-33 ）, IL-18 亚族（包含 IL-18 , IL-18BP 和 IL-37 ）以及 IL-36 亚 族（包含IL- 36

6、 a ,3 Y, Ra和IL-38 ）。IL-1家族细胞因子不仅在防御机制中起重要作用，而且在多种疾病的免疫发病机理中起着重要作用。IL-1家族成员通过与相关的受体复合物结合发挥作用，IL- 1 a /受体是IL-1R1和IL-IRAcP复合物，IL-33受体是ST2和IL-1RAcP 复合物，IL-18受体是IL-18R%和IL-18R3复合物，IL-36受体是IL-36R和IL-1RAcP复合 物，其中IL-1RACP是共享受体，可以和多个IL-1家族细胞因子结合。受体IL-1R2和SIGIRR（也称为TIR8 ）,作为IL-1家族信号传导的负调节因子， 其中SIGIRR没有配体（如图三）

7、。 图三：白介素IL-1家族各亚族成员及其受体依据白介素 IL-1 家族的分类情况，我们将按照亚族分类介绍各细胞因子的研究进展。IL-1 亚家族白介素IL-1亚族包括细胞因子 IL-1a IL-1B, IL-1Ra和IL-33。白介素IL-1早期被描述为引起发烧的蛋白质，称为人白细胞致热原，主要由IL-1 a和IL-1 B两种蛋白质组成。IL-1 a和IL-1 B序列同源性并不高，但他们结合相同的受体复合物， 具有相似的生物学活性。在具体的生物学功能上，IL-1 a和IL-1 3还是存在一些差别的。第一, IL-1a通常与其所产生的细胞质膜关系较大，因此只能局部起作用，而IL-1 3可以全身分

8、泌并循环作用；第二，IL-1 a表达比较普遍，主要在上皮细胞、角化细胞和内皮细胞中表 达，也可以在骨髓细胞表达，IL-1 3主要由单核细胞和巨噬细胞产生；第三，IL-1 a在不同部位被各种蛋白酶（包括钙蛋白酶，颗粒酶 B 和炎性蛋白酶）加工以达到全部活性，相比 之下，IL-1 3主要由先天性免疫细胞在炎性损伤中表达。IL- 1 3前体的细胞内加工依赖于半胱天冬酶 -1。第四，两个基因在发育过程中和对环境的反应是有差别调控，这在免疫反应中 导致了这些细胞因子的不同功能。第五，IL-1 a的前域具有核定位序列，有固有的转录反式激活活性， 其通过与组蛋白乙酰转移酶的相互作用而增强， 并可影响基因表达

9、模式和细胞存 活。白介素 IL-1 两种不同蛋白质在空间和时间产生的差异，使得他们的生物学功能存在差异。源自坏死细胞的IL-1 a可能促进致癌性炎症的发生，如由于皮肤或肝脏毒素中的伤口引起癌发生。IL-1 3在慢性局部炎症过度表达，促进肿瘤发生转化。IL-1 3在癌症发生的晚期具有重要作用，可以在肿瘤微环境中产生，并通过与血管生成因子（如VEGF ）的细胞信号传导相互作用驱动血管生成，实现肿瘤转移扩散。此外，IL-1 3通过促进癌症干细胞和上皮细胞间质转化来支持转移。IL-13还可以参与Th17分化，参与Th17相关细胞因子的产生。由于IL-1 a和IL-1 3功能多样性，其生物活性受到严格调

10、控。在正常情况下，IL-1a和IL-1 3都以低水平表达，转录和翻译水平需要诱导，加工和分泌需要调节，并且该调节步骤 的丧失会导致发热、 皮疹和关节炎为特征的综合征。 释放的有活性的细胞因子还会受到两种 生理机制的阻断。第一，IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra ）会与IL-1R1紧密结合，从而阻断IL-1 a 和IL-1 3与相应受体的结合，从而阻断IL-1产生作用。第二，IL-1R2是一种诱饵受体，具有与 IL-1R1 相似的细胞外区域，但不能信号转导。与 IL-1R1 一样，当配体结合时， IL-1R2 可与IL-1RAP相互作用，因此不仅螯合配体而且螯合辅助蛋白。IL-1R2结合IL-1R

11、a ,因此，这些 IL-1 拮抗剂相互加强阻断作用。 此外，存在可溶形式的 IL-1RAP ，其可以与可溶性 IL-1R2 相互作用以增强其抑制活性。白介素IL-1受体拮抗剂（IL-1Ra ）是IL-1 a和IL- B的高亲和力竞争者。IL-1Ra在不同 细胞中由不同的细胞因子诱导，主要是对促炎刺激的反应。在上皮-单核细胞中，TGF- B可以调节IL-1Ra释放，而在成纤维细胞中受促炎细胞因子TNF- a和IL-1 3的调节。当然，干扰素可以刺激 IL-Ra 的产生。虽然 IL-1Ra 的主要功能是下调 IL-1 介导的炎症过程，但当在 肺实质的慢性炎症期间由间充质干细胞产生时，也可发挥抗纤维

12、化作用。白介素 IL-33 是最近发现的 IL-1 家族成员， 目前尚不清楚 IL-33 是如何从细胞中释放的。 IL-33与IL-1 a相似，是另一种 双功能细胞因子”，具有转入细胞核作为转录抑制因子的功 能。IL-33可以诱导Th2细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，刺激巨噬细胞的 M2极化和嗜酸性 粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞募集。 IL-33 在过敏性疾病的发病机理中起重要作用，在 实验模型也证明其在动脉粥样硬化中具有保护作用。 有研究证明 IL-33 在上皮细胞增殖和肿 瘤发生过程中作为关键肿瘤启动子参与致癌作用。 在坏死细胞死亡期间释放 IL-33 作为信号 传导组织损伤的报

13、警器。IL-18 亚家族白介素 IL-18 亚家族主要包含 IL-18 和 IL-37。 IL-18 是另一种促炎细胞因子。在早期的 研究中，IL-18被当作IFN- y产生的诱导剂，但随着研究的深入发现，单独的 IL-18仅诱导 产生少量的IFN-g，而与IL-12协同作用，可以诱导 T细胞产生高水平的IFN-丫。IL-18以非 活性形式（类似于 IL- 1 3）存在，需要通过半胱天冬酶 -1 或颗粒酶 B 进行切割才可以获得生 物活性并从细胞中分泌。 IL-18 可以由先天免疫细胞、成纤维细胞、上皮细胞、巨噬细胞、 枯否细胞、角质化细胞、成骨细胞、星形细胞和树突状细胞等多种细胞产生。与IL

14、-12 和/或 IL-15 一致， IL-18 引发强烈的 Th1 炎症反应。 IL-18 还可以诱导 Th2 细胞因子如 IL-13 或 IL-4的释放。此外，IL-18与IL-23组合能够促进 T辅助细胞和先天性淋巴细胞产生IL-17。白介素IL-18结合蛋白（IL-18BP ）是IL-18天然抑制剂，以高亲和力阻断IL-18与对应受体结合。在缺血 /再灌注损伤的实验模型中，外源性IL-18BP 抑制炎症和保护肾小管上皮细胞和内皮细胞， IL-18BP 逃避免疫监视。白介素 IL-37 的结构与 IL-18 相关，存在五个接头变体， IL-37b 是研究最广泛的。 IL-37 通过胞内 S

15、mad 3 信号传导起到免疫抑制和抗炎活性。 IL-37 过度表达与多种炎症或自身免 疫疾病相关。研究证实类风湿性关节炎、SLE、痛风性关节炎、格雷夫斯病和炎症性肠病的患者中 IL-37 在局部或全身具有较高水平。此外， IL-37 参与艾滋病毒感染和结核病的发病 机制。IL-36 亚家族白介素 IL-36 亚家族包含 IL-36 ( a, 3, Y、IL-36Ra 和 IL-38 。IL-36 ( a, 3, Y细胞因子是IL-1家族的促炎成员，需要进行N-末端蛋白水解加工才能获得完全的生物活性，中性粒细胞蛋白酶如组织蛋白酶G、弹性蛋白酶和蛋白酶-3能够将 IL-36 的生物活性提高约 50

16、0 倍。 IL-36 诱导树突状细胞和 Th1 细胞的激活，随后产生促 炎细胞因子、趋化因子和共刺激分子,从而促进 Th1 和/或 Th17 免疫反应。 IL-36 主要由角 质形成细胞、肠和气道上皮细胞、脑组织、单核吞噬细胞和T 细胞表达。 IL-36 细胞因子对细胞的作用与其天然拮抗剂 IL-36Ra 相反。 IL-38 是另一种对免疫细胞具有抗炎作用的拮抗 分子。 IL-38 似乎由人类凋亡性肺癌和乳腺癌细胞产生, 通过 JNK/AP1 途径的衰减来限制巨 噬细胞的细胞因子产生。白介素 IL-38 具有抗炎作用, 可能与其结合受体 IL-1RAPL1 有关。研究发现 IL-1RAPL1

17、选择性激活 JNK 信号传导, 可以阻断肿瘤促进炎症。 IL-38 降低 IL-17 和 IL-22 的产生, IL-38 前体增加 LPS 刺激后树突状细胞和巨噬细胞的 IL-6 产生,并且凋亡细胞来源的 IL-38 以及 重组N-末端截短的IL-38可以阻断巨噬细胞中的AP-1活化和IL-6的产生。还没有数据证明IL-38 直接参与肿瘤发生或癌症进展。但是,有数据显示 IL-38 限制可以限制炎性细胞因子 的产生。另外，作为IL-36R拮抗剂的IL-38可能抑制IL-36丫的抗肿瘤作用。IL-36激动剂(IL- 36 a, 3 Y和拮抗剂(IL-36Ra和IL-38 )之间的平衡似乎在慢性炎