咪达唑仑与地西泮治疗癫痫持续状态疗效的系统评价论文答辩

1、 广西医科大学硕士研究生 学位论文答辩 课题名称：咪达唑仑与地西泮治疗课题名称：咪达唑仑与地西泮治疗 癫痫持续状态疗效的系统评价癫痫持续状态疗效的系统评价 研究生姓名：研究生姓名： 张凌锋张凌锋 导师姓名：导师姓名： 郑金瓯教授郑金瓯教授 提纲提纲 研究背景研究背景 资料和方法 结果 讨论 结论 研究背景 癫痫持续状态是内科最重要急症之一，具 有高病死率和高致残率。在中国，癫痫持 续状态的发病率大约41-61/10万*年；也就 是每年约有574000-854000人被诊断为癫 痫持续状态，死亡率为每年9-17/10万*年， 也就是每年约有126000-238000人死于癫 痫持续状态1 。目前

2、癫痫持续状态首选的 治疗方案为静脉推注地西泮，但院内癫痫 持续状态的治愈率仅31%-55%2 研究背景 咪达唑仑又名“咪唑安定，速眠安”，具 有抗焦虑、镇静、安眠、肌肉松弛、抗惊 厥作用。药理作用特点为作用快，代谢灭 活快，持续时间短。 他是比地西泮更强有 力的苯二氮唑类镇静剂、肌松剂，对癫痫 持续状态的脑电图表现有更大的影响力。 被证明是难治性癫痫持续状态的有效药物 3。 研究背景 癫痫持续状态患者需早期迅速给药，而癫 痫持续状态患者建立静脉通道通常较困难， 耽误治疗时机，这就要求我们需寻找其他 给药方式快捷、起效快的治疗方案。 据文献报道，咪达唑仑肌肉给药吸收迅速 完全，生物利用度高达90

3、%以上，在体内 完全被代谢 。 另外，通过口鼻、直肠粘膜给药，因其给 药方式简单方便快捷也或将成为一种选择。 提纲提纲 研究背景 资料和方法资料和方法 结果 讨论 结论 资料和方法 纳入标准纳入标准：研究类型：随机对照试验； 研究对象：全身强直阵挛癫痫持续状态 患者，年龄性别不限。试验组给予咪达 唑仑单药治疗，对照组给予地西泮单药治 疗。 排除标准：排除标准：半随机对照试验；咪达唑 仑与其他药物联合用药的随机对照试验； 重复发表的文献；未能提供有效数据 用于综合分析的文献。 资料和方法 结局指标：（1）疗效指标：1）有效率： 试验组与对照组药物有效人数所占比例， 即癫痫持续状态患者1小时内得到

4、控制的人 数；2）显效时间：从用药到初步控制症状 所用时间；次要指标：1）不同给药方式给 药时间：即患者到达急诊室至成功用药所 花时间；2）10分钟内显效的病例数。（2） 安全性指标：死亡例数、呼吸抑制发生例 数。 研究方法 用cochrane系统评价方法，通过电子检索 central、pubmed、embase、cbm数 据库文献。评价纳入文献的方法学质量后， 采用revman 5.1.4软件对提取的数据进行 分析。 研究方法 1、 检索策略检索策略 计算机检索外文数据库 central（the cochrane central register of controlled trials，2

5、012年第4 季），pubmed（1950年到2012年11月）， embase（1974 年到2012年11月），中文 数据库中国生物文献数据库（cbm，1978 年到 2012年11月）。 外文数据库检索词为：versed，midazolam maleate ，maleate, midazolam，ro 21- 3981，ro 21 3981， 研究方法 ro 213981，dormicum，midazolam hydrochloride，hydrochloride, midazolam。 中文数据库检索词为：咪达唑仑，咪唑安 定，速眠安。 所有检索均限定在随机对照试验，均无语 言限制。文

6、献筛检和数据提取同时有2名评 价员按照方案进行，意见不一致通过讨论 解决。 研究方法 纳入研究的质量评价纳入研究的质量评价 纳入rct的方法学质 量采用revman 5.1.4的质量评价标准进行 评价：随机方法；分配隐藏；盲法； 不完整资料偏倚；选择性报告偏倚； 利益冲突。文献质量评价同时有2名评价 员按照方案进行，意见不一致通过讨论解 决。 研究方法 数据的提取数据的提取 照事先设计好的表格，由2名 评价者独立从纳入研究中提取系统评价所 需要的信息，包括基本信息、研究特征、 结果等数据。如果文献报告数据类型不符 合要求或不可用，将进一步与通讯作者联 系获取。 研究方法 统计学方法统计学方法

7、计数资料，如有效例数，用 相对危险度（relative risk, rr）及95%的 可信区间（confidence interval, ci）表达， 使用mantel-haenszel法进行meta分析，并 且选用随机效应模型；计量资料，如显 效时间，用均数差（mean difference，md） 以及95%ci来表达，使用倒方差法 （inverse variance）进行meta分析，并且 选用随机效应模型。 研究方法 所有数据均用软件revman 5.1.4进行分析。 用i检测各研究间的异质性，若i30%，则 说明存在轻度异质性，即同质性；若30% i60%，则说明存在中度异质性；若

8、60%i100%，则说明存在高度异质性。 提纲 研究背景 资料和方法 结果结果 讨论 结论 结果文献检索流程 pubmed（n=31）embase（n=122）central (n=9)cbm（n=48） 剔重后获得文献 （n=139） 确定纳入的研究 (n=13) 检索全文复筛（n=24） 阅读题目和摘要剔 除明显不符合纳入 标准的文献 (n=115) 排除文献 (n=11) 重复发表 （n=3） 研究对象不符 （n=6） 研究目的不符 （n=2） 表1 纳入随机对照试验基本特征 表 2 纳入随机对照试验的质量评价 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se有效率有效率 图图2 咪达唑

9、仑咪达唑仑vs地西泮治疗癫痫持续状态有效率的地西泮治疗癫痫持续状态有效率的meta分析分析 study or subgroup 1.1.1 buccal midazolam vs rectal diazepam mcintyre, j. 2005 mpimbaza, a. 2008 nakken k. o. 2011 scott, r. c. 1999 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.02; chi = 6.57, df = 3 (p = 0.09); i = 54% test for overall effect:

10、z = 2.63 (p = 0.008) 1.1.2 non-iv midazolam vs iv diazepam chamberlain, j. m.,1997 lahat, e. 2000 mahmoudian, t. 2004 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.00; chi = 0.34, df = 2 (p = 0.84); i = 0% test for overall effect: z = 0.11 (p = 0.91) 1.1.3 iv midazolam vs iv diazepam ou sy,

11、2008 xiang m, 2008 xu xl, 2010 yu sf, 2009 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.00; chi = 1.23, df = 3 (p = 0.75); i = 0% test for overall effect: z = 3.06 (p = 0.002) 1.1.4 iv midazolam vs iv diazepamrse fayyazi a,2012 singhi, s. 2002 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: t

12、au = 0.00; chi = 0.11, df = 1 (p = 0.73); i = 0% test for overall effect: z = 0.24 (p = 0.81) total (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.03; chi = 56.65, df = 12 (p 0.00001); i = 79% test for overall effect: z = 1.94 (p = 0.05) test for subgroup differences: chi = 13.30, df = 3 (p = 0.004),

13、i = 77.4% events 71 115 37 30 253 12 23 35 70 7 45 46 19 117 13 18 31 471 total 109 165 43 40 357 13 26 35 74 8 48 50 21 127 18 21 39 597 events 45 94 30 23 192 10 24 35 69 5 33 36 14 88 14 17 31 380 total 110 165 37 39 351 11 26 35 72 6 40 50 19 115 20 19 39 577 weight 7.2% 9.2% 8.6% 6.2% 31.1% 7.6

14、% 9.0% 11.0% 27.6% 4.3% 9.3% 8.7% 6.4% 28.7% 4.8% 7.8% 12.6% 100.0% m-h, random, 95% ci 1.59 1.22, 2.07 1.22 1.04, 1.44 1.06 0.87, 1.29 1.27 0.93, 1.75 1.25 1.06, 1.48 1.02 0.80, 1.30 0.96 0.80, 1.14 1.00 0.95, 1.06 1.00 0.95, 1.05 1.05 0.67, 1.64 1.14 0.97, 1.33 1.28 1.06, 1.55 1.23 0.91, 1.66 1.19

15、 1.06, 1.33 1.03 0.69, 1.55 0.96 0.76, 1.21 0.98 0.80, 1.19 1.12 1.00, 1.26 midazolamdiazepamrisk ratiorisk ratio m-h, random, 95% ci 0.50.711.52 favours experimentalfavours control 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se漏斗图漏斗图 subgroups buccal midazolam vs rectal diazepam non-iv midazolam vs iv diazepam iv midazo

16、lam vs iv diazepam iv midazolam vs iv diazepamrse 0.50.711.52 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 rr se(logrr) 图图3 咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗癫痫持续状态有效率的漏斗图地西泮治疗癫痫持续状态有效率的漏斗图 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se显效时间显效时间 study or subgroup 1.2.1 buccal midazolam vs rectal diazepam mpimbaza, a. 2008 subtotal (95% ci) heterogeneity: not appl

17、icable test for overall effect: z = 0.79 (p = 0.43) 1.2.2 non-iv midazolam vs iv diazepam mahmoudian, t. 2004 lahat, e. 2000 chamberlain, j. m.,1997 subtotal (95% ci) heterogeneity: chi = 0.07, df = 2 (p = 0.96); i = 0% test for overall effect: z = 1.84 (p = 0.07) 1.2.3 iv midazolam vs iv diazepamrs

18、e singhi, s. 2002 fayyazi a,2012 subtotal (95% ci) heterogeneity: chi = 0.13, df = 1 (p = 0.72); i = 0% test for overall effect: z = 1.61 (p = 0.11) total (95% ci) heterogeneity: chi = 2.17, df = 5 (p = 0.82); i = 0% test for overall effect: z = 2.16 (p = 0.03) test for subgroup differences: chi = 1

19、.97, df = 2 (p = 0.37), i = 0% mean 4.91 3.58 3.1 4.5 135 1,032.6 sd 2.41 1.68 2.2 3 222 1,350.36 total 165 165 35 26 13 74 21 18 39 278 mean 4.7 2.94 2.5 3.4 54 696 sd 2.39 2.62 1.9 2 105 934.74 total 165 165 35 26 11 72 19 20 39 276 weight 60.0% 60.0% 12.6% 9.4% 4.2% 26.2% 7.1% 6.8% 13.9% 100.0% i

20、v, fixed, 95% ci 0.09 -0.13, 0.30 0.09 -0.13, 0.30 0.29 -0.18, 0.76 0.29 -0.26, 0.83 0.41 -0.40, 1.22 0.31 -0.02, 0.63 0.45 -0.18, 1.08 0.29 -0.35, 0.93 0.37 -0.08, 0.82 0.18 0.02, 0.35 midazolamdiazepamstd. mean differencestd. mean difference iv, fixed, 95% ci -1-0.500.51 favours experimentalfavour

21、s control 图图4 咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗癫痫持续状态显效时间的地西泮治疗癫痫持续状态显效时间的meta分析分析 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se给药时间给药时间 study or subgroup chamberlain, j. m.,1997 lahat, e. 2000 total (95% ci) heterogeneity: chi = 1.21, df = 1 (p = 0.27); i = 17% test for overall effect: z = 4.76 (p 0.00001) mean 3.3 3.5 sd 2 1.8 total 13

22、 26 39 mean 7.8 5.5 sd 3.2 2 total 11 26 37 weight 27.1% 72.9% 100.0% iv, fixed, 95% ci -1.66 -2.62, -0.71 -1.04 -1.62, -0.45 -1.21 -1.70, -0.71 midazolamdiazepamstd. mean differencestd. mean difference iv, fixed, 95% ci -100-50050100 favours experimental favours control 图图5 非静脉途径（咪达唑仑）非静脉途径（咪达唑仑）vs

23、静脉途径（地西泮）给药时间的静脉途径（地西泮）给药时间的meta分析分析 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se10分钟内显效分钟内显效 率率 study or subgroup 1.10.1 buccal midazolam vs rectal diazepam mcintyre, j. 2005 mpimbaza, a. 2008 nakken k. o. 2011 scott, r. c. 1999 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.03; chi = 9.85, df = 3 (p = 0.02); i

24、 = 70% test for overall effect: z = 1.66 (p = 0.10) 1.10.2 non-iv midazolam vs iv diazepam mahmoudian, t. 2004 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: not applicable test for overall effect: z = 0.00 (p = 1.00) total (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.06; chi = 41.15, df = 4 (p 0.000

25、01); i = 90% test for overall effect: z = 1.19 (p = 0.23) test for subgroup differences: chi = 2.58, df = 1 (p = 0.11), i = 61.2% events 71 125 36 14 246 35 35 281 total 109 165 43 20 337 35 35 372 events 45 114 31 10 200 35 35 235 total 110 165 37 19 331 35 35 366 weight 19.1% 23.2% 21.5% 11.4% 75.

26、2% 24.8% 24.8% 100.0% m-h, random, 95% ci 1.59 1.22, 2.07 1.10 0.96, 1.25 1.00 0.82, 1.21 1.33 0.80, 2.22 1.20 0.97, 1.48 1.00 0.95, 1.06 1.00 0.95, 1.06 1.15 0.91, 1.46 midazolamdiazepamrisk ratiorisk ratio m-h, random, 95% ci 0.20.5125 favours experimentalfavours control 图图6 咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗癫痫持续状态地

27、西泮治疗癫痫持续状态10分钟内显效率的分钟内显效率的meta分析分析 结果咪达唑仑咪达唑仑vs地西泮治疗地西泮治疗se呼吸抑制率呼吸抑制率 study or subgroup 1.8.1 se mcintyre, j. 2005 mpimbaza, a. 2008 ou sy, 2008 xiang m, 2008 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.00; chi = 1.78, df = 3 (p = 0.62); i = 0% test for overall effect: z = 0.43 (p = 0.67)

28、1.8.2 rse fayyazi a,2012 singhi, s. 2002 subtotal (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.41; chi = 2.20, df = 1 (p = 0.14); i = 55% test for overall effect: z = 0.04 (p = 0.97) total (95% ci) total events heterogeneity: tau = 0.00; chi = 3.95, df = 5 (p = 0.56); i = 0% test for overall effect:

29、 z = 1.34 (p = 0.18) test for subgroup differences: chi = 0.09, df = 1 (p = 0.76), i = 0% events 5 2 0 2 9 4 13 17 26 total 109 165 8 48 330 18 21 39 369 events 7 2 1 0 10 2 16 18 28 total 110 165 6 40 321 20 19 39 360 weight 9.6% 3.2% 1.3% 1.3% 15.4% 4.8% 79.7% 84.6% 100.0% m-h, random, 95% ci 0.72 0.24, 2.20 1.00 0.14, 7.01 0.26 0.01, 5.44 4.18 0.21, 84.70 0.82 0.34, 1.99 2.22 0.46, 10.72 0.74 0.50, 1.08 1.02 0.34, 3.07 0.79 0.56, 1.12 midazolamdiazepamrisk ratiorisk ratio m-h, random, 95% ci 0.010.1110100 favours experimentalfavours control 图图7 咪达唑仑咪达