乳腺癌内分泌治疗十个热点问题的思考与讨论

1、RembrandtsMistress(Henrickje) “BathshebainherBath” (1654) 分子分型决定乳腺癌个体化治疗 乳腺癌分类治疗时代 乳腺癌和激素治疗 Oophorectomy in Breast Cancer Thomas Beatson Observed that cows who had calves kept their milk Performed more ophorectomies than his Lancet paper reported Reported a 30% response rate Lancet 1896 Dr. Thomas B

2、eatson Two Hundred Years of Cancer Research 1896 乳腺癌根治术 1900 卵巢切除治疗乳腺癌 1961 发现ER 1968 Fisher提出全身性疾病概念 1974 辅助化疗降低复发风险 1977 靶向芳香化酶治疗 1991 乳腺癌死亡率下降 1997 靶向Her-2治疗 2002 保乳手术长期随访结果 7 热点很多 问题不少 乳腺癌内分泌治疗常见问题 年龄25 35 45 55 65 75岁？ 淋巴结 0 1-3 4-9 10 ？ 无月经 停经 绝经？ 卵巢抑制 35 45 55岁？ OFS+TAM？ AI？ OFS后 激素检查判定绝经 ？ T

3、AM期间内膜厚度？ 定期诊刮？ TAM 失败后？ AI 失败后？ 问题来源 临床问题复杂 研究结果不一 不同指南差异 专家解读不一 热点问题1 谁能从延长TAM的疗程中获益？ 绝经前辅助内分泌治疗 绝经前、低危 标准治疗：TAM 5年 患者 (%) ATLAS TAM 10年优于 5年 051015 50 40 30 20 10 0 051015 50 40 30 20 10 0 复发率 5-9年：RR 0.90 (0.79-1.02) 10年以后：RR 0.75 (0.62-0.90) 所有年份：Log-rank p =0.002 5年 25.1% 10年 21.4% 乳腺癌死亡率 5-9年

4、：RR 0.97 (0.79-1.18) 10年以后：RR 0.71 (0.58-0.88) 所有年份：Log-rank p =0.01 5年 15.0% 10年 12.2% 时间 (年)时间 (年) 持续TAM治疗减低复发率，获益出现在7年后 ATLAS, Lancet 2013;381: 805-16. NSABP B-14 TAM辅助治疗 10年不如5年 ER+ primary breast cancer, node-negative (initial randomization to tamoxifen vs placebo) Median f/u 7 y Tamoxifen n=11

5、72 5 years adjuvant therapy Fisher et al. J Natl Cancer Inst. 2001;93:684. Second randomization (disease-free after 5 y tamoxifen) Double-blinded Tamoxifen n=593 Placebo n=579 5 years additional therapy 13 淋巴结阳性和ER阳性乳腺癌远期特征 考虑用高复发风险作为评估后续治疗因素及依据 从延长TAM的疗程中获益的患者 从复发风险角度，有研究评估： 年龄（40岁）、LN+的高危组患者，术 后辅助

6、化疗、内分泌治疗后晚期复发率高 淋巴结阳性淋巴结阴性 3级或高Ki-67值 绝经前5年Tam辅助治疗后， 应推荐以下患者延长治疗到10年 指南推荐内容 ASCOHR+辅助内分 1 泌治疗指南(2014) 重要改变：内分泌治疗推荐疗程10年而非5年 HR+、绝经前或 围 绝经期患者初始 TAM治疗5年 仍为绝经前或围绝经期状态继续TAM （证据级别：强；推荐强度：强） 为绝经后使用芳香化酶抑制剂5年，共治 疗10年（证据级别：强；推荐强度：强） NCCN指南 （2015V3） 诊断时绝经前使 用 5年TAM（1类） 仍为绝经前，考虑另外使用TAM5年至共 10年或无后续内分泌治疗（1类） 为绝经

7、后，考虑芳香化酶抑制剂治疗5 年，或TAM治疗至共10年 中国抗癌协会乳腺癌 诊 2 治指南（2015版） 服用他莫昔芬5年仍为绝经前状态，部分患者(如高危复发) 可考虑延长服用至10年； 如为绝经后状态，可继续服用芳香化酶 抑 制剂5年，或停止用药 指南：延长内分泌治疗方案 1. Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014 2 . 中国抗癌协会 中国癌症杂志2015年第25卷第9期 问题 1 谁能从延长TAM的疗程中获益？ 观点 免疫组化标志物、多基因分型的评估体系仅可筛选从 辅助治疗获益患者，无法筛选从延长内分泌疗程中获 益者 存在术后复发危险因

8、素而需要化疗（年龄45岁的患者，通过停药时、 停药3个月和（或）6个月的性激素水平，结合妇科超声 进行综合判断，如确认处于绝经状态，则开始进行AI治疗 热点问题3 哪些患者需要联合卵巢功能抑制？ 亚型例数死亡 n (%)HR (95%CI) Luminal A 40 40+ 510 7228 38 (7.5) 163 (2.3) 1.99 (1.34-2.96) - Luminal B 40 40+ 613 4162 85 (12.2) 289 (6.5) 1.47 (1.13-1.91) - 年轻 HR+患者 需要更适合的内分泌治疗 是否在TAM标准上加用OFS 需要更充分的研究证据 201

9、12009200520022007 ABCSG5 OFS+TAM vs CMF INT-0101 OFS+TAM vs OFS EBCTCG荟萃分析 OFS+TAM vs TAM ABCSG12 OFS+TAMZol vs OFS+AIZol 既往研究均未直接比较化疗后TAM（标准治疗组）与联合OFS 两个患者队列 (分层) 无化疗 (47%) 绝经前，术后12周内 (中位自手术时间1.8个月) 既往化疗 (53%) 完成化疗后仍为绝经前* 完成化疗8周内随机 (中位自手术时间8.0个月) *根据本地评估的绝经前水平 随 机 分 组 他莫昔芬5年 (n=1018) 他莫昔芬5年 + OFS 5

10、年 (n=1015) 依西美坦5年 +OFS 5年 (n=1014) 主要终点：DFS 浸润性复发(局部/区域/远处) 浸润性对侧乳腺癌 第二非乳腺原发浸润性恶性肿瘤 非肿瘤相关死亡 次要终点： 无乳腺癌间期(BCFI)：浸润性复 发或对侧乳腺癌 无远处复发间期(DRFI) OS SOFT：SUPPRESSION OF OVARIAN FUNCTION TRIAL 绝经前激素ER+和/或PR+乳腺癌 ITT人群随机入组了3047例患者，2003年12月-2011年1月 主要分析 (n=2033)；中位随访5.6年 OFS=卵巢功能抑制 (GnRHa：曲普瑞林；卵巢切除术或放疗) Francis

11、 P, et al. 2014 SABCS S3-08. 无疾病生存率(%) SOFT研究主要分析：DFS 100 80 60 40 20 0 0123456 自随机化后时间 (年) 多变量COX模型：HR=0.78; 95%CI:0.62-0.98; P=0.03 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. T (n=1018) 事件数=160 5年DFS=84.7% T+OFS (n=1015) 事件数=139 5年DFS=86.6% HR=0.83 (95%CI: 0.66-1.04) P=0.10 中位随访5.6年 无乳腺癌百分比(%) 无远处复发百分比(%

12、) SOFT研究 绝经前无化疗亚组 40岁 90%，淋巴结阴性 91%，肿瘤2cm 85%，1级 41% 该队列患者5年TAM预后良好 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. 100 80 60 40 20 0 0123456 100 80 60 40 20 0 0123456 自随机化后时间 (年)自随机化后时间 (年) 无乳腺癌间期无远处复发间期 T T+OFS E+OFS T T+OFS E+OFS HR95%CI T N 476 事件数 24 5年% 95.8 T+OFS E+OFS 473 470 23 14 95.1 97.1 0.95 0.54-1

13、.69 0.59 0.31-1.14 HR95%CI T N 476 事件数 6 5年% 98.6 T+OFS E+OFS 473 470 7 3 98.7 99.3 1.16 0.39-3.44 0.52 0.13-2.07 绝经前 采用OFS需要考虑的因素 年龄 35 岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及4个或以上淋巴结 多基因检测的不良结果 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 1Y/2N/9A 选择联用OFS 时需要考虑的因素 =35岁 辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级累及4个淋巴结多基因检测的不良结果 无乳腺癌百分比(%) 60 40 20 0

14、 0123456 自随机化后时间 (年) 11.5%的患者(350例)35岁，其中94%接受了化疗 Francis P, et al. 2014 SABCS S3-08. SOFT研究 35岁亚组 100 80 T T+OFS E+OFS T T+OFS E+OFS N 112 121 117 事件数 34 27 19 5年% 67.7 78.9 83.4 95%CI 57.3-76.0 69.8-85.5 74.9-89.3 (%) 2007年 Lancet 荟萃分析 联合LHRHa治疗使年轻患者获益更显著 -20 -30 -10 0 复发风险降幅复发后死亡风险降幅 -15 40岁亚组 (N

15、=795) P=0.04P=0.01P=0.04P=0.01 -12 13.2% -25.2 全组 (N=2741) 13.3% -28.3 40岁患者的复发风险与复发后死亡风险降幅比全组更多 一项LHRHa辅助治疗绝经激素受体阳性乳腺癌患者：一项来自随机辅助研究个体患者数据的荟萃分析，共纳 入16项研究，11906例患者，其中激素受体阳性9022例(75.8%) LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. Lancet 2007; 369:1711-1723. 指南推荐内容 中国抗癌协会乳腺癌诊 1 治指南(2015) 绝经前高度

16、风险且化疗后未导致闭经的患者；不愿意接 受辅助化疗的中度风险患者；对他莫昔芬有禁忌者 NCCN指南 （2015V3） 绝经前辅助内分泌治疗推荐他莫西芬5年（1类证据） OFS（2B类） ESMO指南 2 （2015） 他莫昔芬5-10年是标准治疗，联合OFS尚存在争议，尤 其对于化疗患者；需评估患者的获益与风险 StGallen共识 3 （2015） 大多数支持以下列作为选择OFS因素：年龄35岁，化 疗后绝经前激素水平，累及4个淋巴结；少于上述比 例 的多数支持：多基因检测不良，细胞学3级 指南：绝经前卵巢功能抑制 1 . 中国抗癌协会 中国癌症杂志2015年第25卷第9期 2.E. Sen

17、kus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v30, 2015 3.Coates AS, Winer EP, Goldhirsch A, et al. Ann Oncol, 2015, 26(8):1533-1546. 问题 3 哪些患者需要联合卵巢功能抑制？ 观点 正常女性卵巢的生理功能与年龄的关系最为紧密 在考虑乳腺癌患者是否需要行OFS治疗时，应以 年龄作为首要考虑因素 一般对40岁以下的患者可考虑 OFS 热点问题4 卵巢功能抑制联合TAM 还是 AI ？ DFS (%) TEXT 360:679-91 Gnant M et a

18、l. Lancet Oncol 2011;12:631-41 中位年龄45岁 T1肿瘤75% LN+34% 1/2级75% 术前化疗5% OS 1.75 (1.08-2.83) p=0.02 ABCSG-12 研究结果 DFS 1.08 (0.81-1.44) p=0.591 AI+OFS与TAM+OFS 结果相似甚至更差！ 中位随访时间：62月 Gnant et al, Lancet oncol,2011 Pfeiler et al, J Clin Oncol,2011 =35岁辅助化疗后绝经前雌激素水平 3级 累及4个淋巴结多基因检测的不良结果 OFS+AI 而非OFS+TAM时考虑的因素

19、 2015 ESMO 原发乳腺癌指南 绝经前辅助内分泌治疗 TAM联合OFS至少等效于CMF化疗，为可选治 疗； OFS+TAM： 高风险且化疗后未闭经的患者 OFS+AI： 基于TEXT与SOFT联合分析 也可考虑联合应用 问题4 卵巢功能抑制联合TAM 还是 AI ？ 观点 对绝经前患者，术后综合评估复发危险因 素，进而综合考虑化疗、内分泌治疗的方案 如存在淋巴结阳性、分级3级等，辅助化疗后 采用OFS联合AI 治疗 35 LNM 5/16 HR+AC-T OFS+AI 药物性OFS患者的临床问题 化疗后停经，是否绝经？ OFS后测激素水平再决定用TAM还是AI？ OFS+TAM期间检查激

20、素决定是否换AI？ OFS + AI期间检查激素决定是否停OFS？ 热点问题 5 药物性OFS是否需要监测激素水平？ SOFT研究入组条件 完成化疗的8个月内入组 一旦经当地实验室证实 雌激素水平处于绝经前 状态 在随机化前可进行口服 内分泌药物治疗 临床实践中很难操作 ！ 需要OFS的患者，一般年龄40岁，化疗对月经的影响大 多数为可逆性 在化疗后对激素水平进行反复检测，以此决定是否进行 OFS治疗既不可靠、又可能延误治疗 研究表明，LHRHa 治疗 23周即可将雌性激素抑制到 绝经后水平 1 年轻患者雌激素存在生理周期波动，且受内分泌药物影 响，激素水平的检测结果无法直接代表患者的月经状态

21、 事实上 1Tan SH, Wolff AC. Clin Breast Cancer, 2007, 7(6): 455-464. 问题 5 观点 在化疗开始前就判断患者是否绝经， 选择内分泌治疗方案（是否OFS）； 对需要药物性OFS治疗的患者，无需在药 物OFS治疗过程中监测激素水平 （未绝经才用OFS ! ) TAM可能对子宫内膜的影响 内膜息肉 内膜不典型增生 内膜癌 热点问题 6 TAM治疗患者是否都需要监测子宫内膜厚度？ 增加内膜病变风险的危险因素 延长TAM使用时间增加了内膜癌的累积风险 美国妇产科协会关于 TAM与子宫内膜恶性肿瘤的建议 绝经前患者，正常月经周期内膜厚度有正常生理

22、变化 化疗期间闭经患者，化疗后可能因即将恢复月经出现内膜增厚 测量内膜厚度无助于判断患者的月经状态 内分泌治疗开始前应进行妇科检查，除外治疗前病变 B超检查子宫内膜厚度 若子宫仍保留，应至少每12个月进行一次妇科检查 对化疗后月经正常、暂时闭经的年轻患者如无其他高危因 素，无需增加监测次数；常规进行内膜厚度监测，会造成 医患困惑和不必要的诊断性刮宫等妇科操作 应遵循并严格把握指征，避免过度检查及创伤性操作 问题 6观点 1、TAM 5 年 2、TAM 2-3年 序贯 AI 2-5年 3、AI 5 年 4、其他 热点问题 7 绝经后 HR+ 初始内分泌治疗选择？ 绝经后 激素受体阳性乳腺癌辅助治

23、疗 49 NCCN Guideline 2015 V3 ESMO指南（2015年） AI 和 TAM都可选 AI 可用于 初始治疗 2-3年TAM后 5年TAM后续强化 如果使用AI，是否应从起始治疗开始? 在所有患者中风险较高的患者 可以向所有绝经后 HR+患者推荐 尤其 具备高复发、 有TAM禁忌、 使用TAM满 5年后 的高风险患者 BIG 1-98 研究设计 54 Regan,etal.LancetOncol.2011Epub; 54 改变临床实践的研究 随访 120 个月 5年AI 优于5年TAM 对于可耐受的绝经后、HR（+）患者，首选5年 AI 作为初始选择 对于绝经后初始使用T

24、AM治疗的患者，在治疗期 内都可以换用5年AI治疗 问题 7观点 药物类别不良反应注意眼毒性 TAM常见：面部潮红、阴道出血、 阴道排液 视网膜病变、角膜病 变、黄斑裂孔 少见：静脉血栓形成、子宫内 膜癌、眼毒性 禁用：有肺栓塞史及深静脉血 栓形成史的患者 AI关节疼痛、骨质疏松、高血压、 血脂异常 亦有视网膜出血的小 样本研究 （可能与雌激素水平 下降有关） 药物不能耐受 考虑更换 患者不能耐受时，可考虑短时停药（24周），判断是否与药物相 关，再考虑替换为另一类药物，即TAM 更换为 AI ，或AI更换为 TAM 热点问题8 完成5年AI治疗 绝经后 HR+患者后续内 分泌治疗选择？ 1、

25、停用内分泌 2、继续AI 3、换用TAM 58 AI治疗5年后，应推荐患者接受 进一步他莫昔芬治疗 3-5年 不采取进一步治疗 进一步AI治疗 3-5年 34.1+42.9 = 77% 同意继续治疗 研究方案0年5年10年 OxfordOverviewTAM ATAC，BIG1-98AI？ BIG1-98AITAM IES,BIG1-98, ITA,ARNO,ABCSG8, NSASBC-03,TEAM TAMAI MA.17,NSAPBB-33, ABCSG6a TAMAI ATLAS,ATTOMTAMTAM 绝经后女性的辅助内分泌治疗研究 自诊断起年份 指南推荐内容 NCCN指南 （201

26、5V3） AI治疗满5年（1类） ESMO指南 1 （2015） 使用AI大于5年尚无证据； 尽管目前无最佳内分泌治疗时间，基于ATLAS研究延长 内分泌治疗的获益，应与所有患者（除极低危外） 讨论延长内分泌治疗 ASCOHR+辅助内分 2 泌治疗指南(2014) 目前证据不足以支持芳香化酶抑制剂治疗超过5年(证据 质量：高，推荐的强度：强) 若患者接受芳香化酶抑制剂少于5年，可以更换为他莫 昔芬治疗达到5年。(证据质量：低，推荐的强度：弱) 指南：绝经后AI治疗5年后 1 . E. Senkus et al. Annals of Oncology 26 (Supplement 5): v8v

27、30, 2015 2.Harold J. Burstein et al。 J Clin Oncol 2014 5年AI 治疗可耐受，也可视为内分泌依赖 5年内分泌治疗已不再是标准，10年可能更好 5年TAM治疗，后续 5年 AI / TAM治疗更优 5年AI 后患者可以考虑再用 5年TAM治疗 问题 8 完成5年AI治疗后？ 观点 热点问题9 TAM辅助治疗失败晚期内分泌治疗？ 绝经后经TAM治疗复发转移 ER(+)/Her2(-)患者 1、AI 2、氟维司群 3、AI+ 63 RobertsonJR,etal.2015 MBC一线内分泌治疗III期研究的比较 Bonneterre et al

28、. Cancer 2001 (n=1021) Mouridsenetal. JClinOncol2001 (n=916) Paridaensetal. ClinOncol20018 (n=371) FIRST (n=205) 中位 TTP (月) TAM ANATAMLETTAMEXEANA Fx 500 7.010.76.09.45.89.913.123.4 对于TAM治疗后复发的患者，AI是晚期一线 内分泌治疗的首选 氟维司群500mg 有可能成为TAM治疗失败后 的另一选择 问题 9 观点 热点问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 绝经后 AI辅助后复发转移ER(+)/Her

29、2(-) 1、氟维司群 2、依西美坦+依维莫司 3、内分泌联合CDK4/6抑制剂 4、其他 66 问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 绝经后 AI 辅助后复发转移ER+/ Her2 - 方案一：氟维司群500mg， 从药物作用机制来讲氟维司群可以成为AI治疗失败的选 择，而且全球临床CONFIRM研究和中国研究者完成的 ChinaCONFIRM研究均包括辅助治疗中使用AI的患者，特 别是ChinaCONFIRM研究在经AI治疗亚组，氟维司群500 mg组较250mg组PFS延长1倍（5.8个月vs2.9个月， HR=0.65），证实氟维司群500mg对于AI治疗失败患者的 临床优

30、势。 67 问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 绝经后 AI 辅助后复发转移ER+/ Her2 - 方案二：依西美坦联合依维莫司， III期研究BOLERO223证实在非甾体类AI治疗失败 后使用依西美坦联合mTOR抑制剂依维莫司可显 著改善患者无进展生存（PFS）。 注意安全管理 68 问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 方案三：内分泌药物联合CDK4/6抑制剂 PALOMA1研究中入组的两个队列中分别有10%和14%的患者 在辅助治疗过程中接受过阿那曲唑的治疗，结果表明来曲 唑联合 CDK4/6抑制剂Palbociclib，疗效明显优于单用来曲 唑，显著提高了P

31、FS。 PALOMA3研究表明，Palbociclib联合氟维司群较氟维司群可 改善PFS（9.2个月 vs 3.8个月，HR=0.422），耐受性良好， 提示Palbociclib联合氟维司群是乳腺癌内分泌治疗进展后有 效的治疗选择。 69 问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 绝经后 AI 辅助后复发转移ER+/ Her2 方案四：其他内分泌药物 当AI成为绝经后乳腺癌术后辅助内分泌的标准治 疗后，在复发转移后内分泌治疗还可以选择TAM 或者孕激素（甲羟孕酮或甲地孕酮）。 70 绝经后 AI辅助后复发转移ER(+)/Her2(-) 1、氟维司群 2、依西美坦+依维莫司 费用 毒性 3、内分泌联合CDK4/6抑制剂 没有 4、TAM/MPA数据 问题10 “后AI时代” 晚期内分泌治疗的选择？ 观点 71 乳腺癌治疗 从个体化医疗走向精准医学 精准时代的标准治疗 研究证据 临床经验 个人意愿 分类 循证 个体 精准 读书看病 开刀开会 治病救人