妊娠合并糖代谢异常与胎儿畸形的关系最终版

1、妊娠合并糖代谢异常与胎儿畸形的关系吴昊1 谢毅1 张炜2 徐先明1 （1. 上海交通大学附属上海市第一人民医院妇产科 2.南京医科大学7年制研究生）摘 要 目的：探讨妊娠合并糖代谢异常（包括妊娠期糖代谢异常和糖尿病合并妊娠）与胎儿畸形的关系。方法：分析我院2003.6-2007.6间分娩的6194名产妇的临床资料，按50g葡萄糖筛查和75g OGTT检查结果分为GCT（+）、GIGT、GDM和DM合并妊娠，分别统计该四类产妇分娩新生儿中畸形数和畸形类型。结果：DM合并妊娠妇女胎儿畸形率显著高于血糖正常妇女（P0.05）,GDM患者胎儿心脏畸形的发生与血糖正常妇女相比并无增加（P0.05）。发生

2、胎儿畸形的血糖异常妇女糖化血红蛋白值升高。结论：DM合并妊娠妇女胎儿畸形率升高，而GDM孕妇畸胎率与正常妇女比较无明显变化。关键词 糖尿病妊娠畸形Abstract Objective This study is to examine the relationship between pregnancies complicated by abnormal glucose metabolism (including gestational abnormal glucose metabolism and pregnancies with pre-existing diabetes) and cong

3、enital neonatal anomalies. Methods Clinical data of 6194 pregnant women delivered in our hospital was analyzed for the frequence and patterns of congenital neonatal anomalies from June 2003 to June 2007. According to the results of the 50g glucose challenge test and 75g oral glucose tolerance test,

4、they were divided into four groups: positive glucose challenge test group (GCT) , gestational impaired glucose test(GICT) group , gestational diabetes mellitus(GDM) group and pregnancies with pre-existing diabetes group . Results The incidences of congenital anomalies in women with pre-existing diab

5、etes were significantly higher than that in normal pregnant women (P0.05) . The incidence of the neonatal cardiac defects in GDM women was not significantly higher than that in women with normal glucose status (P0.05) . The value of glycosylated hemoglobin increased in women with abnormal glucose le

6、vel accompanying with neonatal malformation . Conclusions The incidences of congenital anomalies in women with pre-existing diabetes were significantly higher than that in women with normal glucose status. And compared with women with normal glucose level , there was no difference in GDM women in ne

7、onatal congenital malformation rate. Key words diabetes ；pregnancy ；malformation妊娠合并糖代谢异常是孕期常见的并发症，发病率为5%-20%1，妊娠合并糖代谢异常按确诊时间可分为两类，一是在妊娠前已经确诊有糖尿病（包括糖尿病I型和II型），即孕前糖尿病（diabetes mellitus, DM），一是在妊娠期首次发现糖代谢异常。近年来，随着围产医学的进步和人们对自身健康状况关心程度的提高，妊娠合并糖代谢异常的检出率呈逐年增高趋势。其对母婴危害亦相应增加。目前比较明确的观点认为DM合并妊娠者新生儿畸变率明显高于血糖水

8、平正常孕妇的新生儿畸变率，前者约为后者的34倍【2】。但妊娠期血糖异常患者胎儿先天性畸形的发生率是否增高尚存在争议、不同程度血糖异常孕妇胎儿畸形发生率是否存在差别？ 不同孕周发生的血糖异常与胎儿畸形发生是否存在相关性？本文将对2003.6-2007.6在我院分娩的6194名产妇进行分析，探讨胎儿畸形与孕期血糖异常的关系。1 材料和方法1.1 研究对象 回顾性分析2003年6月至2007年6月于我院产科分娩的6194名产妇，按孕期血糖水平分类，其中孕期血糖正常孕妇5031例，血糖异常孕妇1163例，其中包括孕期单纯50g葡萄糖筛查试验（glucose challenge test , GCT）阳

9、性615例，妊娠期糖耐量减低（gestational impaired glucose tolerance, GIGT）113例，妊娠期糖尿病（GDM）350例和糖尿病合并妊娠（DM）85例。分别统计各组新生儿畸形数。将其中妊娠期血糖异常者1078例、DM合并妊娠85例作为观察组；同时间血糖正常者5031例作为对照组，检测血糖异常者的糖化血红蛋白值。胎儿出生后给予全身体格检查和必要实验室辅助检查，确诊新生儿畸形，如唇腭裂、多指、多趾、并指、泌尿生殖道畸形以及心脏畸形等，其中一项或一项以上的胎儿畸形均列为新生儿畸形。比较妊娠期血糖异常、DM合并妊娠和妊娠期血糖正常孕妇的新生儿畸形率有无差异，新生

10、儿先天性心脏畸形发生率有无差异，以及畸形与血糖异常程度的关系。1.2 诊断标准 孕妇于妊娠24-28周行50g糖筛查试验：服葡萄糖液250-300ml（含葡萄糖50g），1h后抽肘静脉血用葡萄糖氧化酶法检测，所得数值7.8mmol/L为正常。若7.8mmol/L，则需进行75g葡萄糖耐量试验（OGTT）。OGTT须禁食8-12h后抽血，服葡萄糖液300ml（含葡萄糖75g）后1h，2h，3h各抽血1次。按ADA妊娠期糖尿病（GDM）诊断标准，血糖浓度依次为5.3mmol/L、10.0mmol/L、8.6mmol/L、7.8mmol/L，若有2项达到或超过以上数值则诊断为GDM；若单项异常或餐后

11、2h血糖7.8mmol/L且0.05，见表1）。新生儿畸形的产妇中，GCT阳性者6例；GIGT者6例；GDM者7例；DM合并妊娠者4例（见表2和3）；检出先天性心脏畸形患儿共32例，其中GDM孕妇4例（1.14%），血糖正常孕妇25例（0.497%），DM合并妊娠产妇的新生儿未发现先心患者（见表4）。4例DM合并妊娠新生儿畸形患者孕期糖化血红蛋白值均高于正常，分别为7.7%，7.1%，6.8%，7.9%；4例GDM新生儿先天性心脏畸形患者孕期糖化血红蛋白值分别是7.8%，9.8%，4.6%，7.1%。19例妊娠期血糖异常合并新生儿畸形孕妇中5例糖化血红蛋白高于正常。具体见下表。表1 妊娠期糖代

12、谢异常与血糖正常孕妇的一般情况比较 年龄(岁) 孕周(周) 产次 孕前体重(kg)血糖正常 28.33.1 24.40.8 1.30.5 56.66.8GCT阳性 28.13.1 24.91.3 1.41.4 59.67.4GIGT 27.93.6 25.20.9 1.20.9 57.37.1GDM 29.24.5 26.11.0 1.41.0 60.18.3DM 29.75.2 19.70.7 1.20.5 58.96.6P值 0.05 0.05 0.05 0.05从表1可以看出各组产妇年龄、孕前体重、孕周、胎产次相比差异均无显著性（P0.05）表2血糖异常与血糖正常孕妇的新生儿畸变率比较

13、畸形儿数 正常新生儿数 2值 P值血糖正常妇女(n=5031) 74 4957 妊娠期血糖异常孕妇(n=1078) 19 1059 0.5036 0.05DM合并妊娠孕妇(n=85) 4 81 6.94 0.05GIGT孕妇 6 113 8.230.05DM孕妇 4 85 6.940.05 GDM孕妇数 4 350 2.547 0.05从上表可以看出妊娠期糖代谢异常孕妇与血糖正常孕妇的新生儿相比先心发生率并无明显差别。根据上述数据显示，妊娠期糖代谢异常的孕妇出现新生儿畸形的有19例（1.76%），其中GDM患者350例，新生儿畸形7例（2%）；DM合并妊娠孕妇发生新生儿畸形的有4例（4.71%

14、）；而血糖正常孕妇中新生儿畸形发生为74例（1.47%），但GDM孕妇新生儿畸形发生率与血糖正常孕妇相比，没有显著性差异，DM合并妊娠者新生儿畸形发生率与血糖正常孕妇相比有显著性差异，不同程度的妊娠期血糖异常产妇新生儿畸形发生中，GIGT产妇的胎儿畸变率高于GCT 阳性和GDM患者。GDM孕妇胎儿先天性心脏畸形4例（1.14%），与血糖正常孕妇的25例（0.497%）相比，百分比增加而2检验无显著性差异。3 讨论3.1 糖尿病合并妊娠与胎儿畸形糖尿病合并妊娠时胎儿畸形明显升高，文献报道其发生率约为4%-10% 【4】，约为非糖尿病妊娠的3-5倍。本文中的发生率约为4.71%，为血糖正常孕妇的3

15、.2倍，与文献相符。Macintosh等的研究【5】发现，糖尿病合并妊娠孕妇的胎儿畸形主要表现为心血管系统、中枢神经系统和颜面部畸形，而其中55在出生前即能得到诊断。本试验中并未发现糖尿病合并妊娠胎儿的心脏畸形，这可能与该组样本数量较小有关。引起糖尿病孕妇胎儿发生先天畸形的原因可能与糖尿病病程及血糖是否达到控制水平有关，其他因素如酮血症以及低血糖也可能起一定作用。妊娠7周内的高血糖和高血酮可能是致畸的主要因素【6，7】。大规模的前瞻性研究发现，胎儿畸形与血糖控制程度呈剂量相关性：孕前或孕早期血糖控制越差，发生胎儿畸形的风险越高。平均血糖在7.8-13.1mmol/L的孕妇其畸胎率为4.9%，而

16、严格控制血糖的糖尿病孕妇畸胎率为2.1%，怀孕前妇女接受血糖控制，畸胎率可降至0.8%，远低于怀孕8周才开始血糖控制组。故孕前或孕早期对血糖进行干预将改善妊娠结局。本文资料中，因糖尿病畸形儿不多，故糖尿病合并妊娠组未对糖尿病进行1型或2型糖尿病的分类。有资料显示【8】2型DM孕妇发生新生儿畸形的概率高于1型DM孕妇，但是是基于小样本的实验，Macintosh等【5】对2359位DM合并妊娠的孕妇的研究发现，1型DM合并妊娠和2型DM合并妊娠在新生儿出生畸形上并无显著性差异。3.2 妊娠期糖尿病与胎儿畸形本文资料显示GDM患者新生儿畸形发生率与血糖正常孕妇组相当，无统计学差别，这与文献报道【9】

17、一致。原因可能在于妊娠期糖代谢异常主要是由于胎盘形成后分泌的激素对抗胰岛素作用所致，胎盘于孕9周以后形成，故妊娠期糖代谢异常主要发生在妊娠中晚期，此时胎儿组织、器官已分化形成，而高血糖对胎儿的致畸作用主要发生在孕早期；其次GDM患者大多属于A1，A2级，通过饮食控制、胰岛素治疗血糖可控制在理想范围，因此胎儿畸形的发生并不增加。也有文献报道称GDM孕妇中血糖控制不佳，血糖明显高于正常者胎儿畸形发生率是正常人群的3-4倍，而血糖控制在正常范围的GDM孕妇胎儿畸形发生率与正常人群无显著差异 【9】。我院为妊娠糖尿病研究中心，对诊断为妊娠期血糖异常患者进行合理治疗，绝大多数患者血糖均控制满意，故妊娠期

18、糖尿病妇女的胎儿畸形率并未增加。从理论上讲，随着血糖异常程度的增加新生儿畸形发生率应升高【9】，但本文数据显示GIGT孕妇新生儿畸形发生率显著高于对照组，也高于GDM组，我们分析原因可能为新生儿畸形发生本身是一个低概率事件，需要大样本数据才能体现总体趋势，本文可能因为样本数有限出现上述情况，需要进一步增加样本数进行分析方能得出明确的结论。3.3 糖化血红蛋白水平与胎儿畸形的关系孕早期糖化血红蛋白升高与胎儿畸形发生密切相关，糖化血红蛋白在正常范围时几乎无心脏畸形发生【10】。本文资料显示糖尿病合并妊娠孕妇发生胎儿畸形的四个病例中，糖化血红蛋白值均高于正常范围。而发生胎儿心脏畸形的4例GDM患者中

19、，3例的糖化血红蛋白值升高，与资料相符，因此我们推测DM患者孕前血糖控制不佳，故孕前及孕早期糖化血红蛋白值为高水平，所以DM合并妊娠患者中胎儿畸形发生率高于正常人群，而妊娠期糖代谢异常患者经医疗干预能早期有效的控制血糖，从而使糖化血红蛋白值控制于正常范围，胎儿畸形发生率与普通人群相似。因此孕前或孕早期糖化血红蛋白水平可用来指导DM合并妊娠妇女和GDM妇女关于胎儿先天畸形的发病风险咨询 【11】。达到并保持正常的血糖范围是妊娠合并糖代谢异常孕妇减少胎儿畸形的重要目标，加拿大糖尿病协会建议1型或2型糖尿病妇女孕前糖化血红蛋白值保持在7以下可以减少胎儿先天畸形的发生【12】。Nielsen等的研究【

20、13】发现，在糖化血红蛋白值达13后将作为一个临界点能预测新生儿畸形的发生，但该值的敏感度只有44左右，故对实际临床应用的价值并不是很大。所以在糖化血红蛋白对妊娠结局的预测上仍需进一步的研究。综上所述，糖尿病合并妊娠妇女的胎儿畸形率升高，这与其血糖控制欠佳有关，孕前及孕早期（孕7周内）血糖升高患者其胎儿的畸形率升高，因此糖尿病患者积极控制血糖于正常范围，可减少畸胎的发生；而妊娠期糖尿病患者的畸胎率并无明显提高，人们猜测妊娠期血糖异常妇女的胎儿心脏畸形发生率可能会升高，本文资料并没有显著升高，具体可行大样本资料统计分析。参考文献1.顾斌,高锦声等,妊娠合并糖尿病的优生探讨.中国优生与遗传杂志,2

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