药科大生物药剂学第十二章统计矩分析

1、1 Application of Statistical Moment in Pharmacokinetics Studies 药物动力学研究中的统计矩分析 2 LOGO 1ppt 学习目标与基本要求 ?掌握非房室模型方法特点、应用前提条件 ?掌握零阶矩、一阶矩的定义与意义 ?掌握统计矩原理在药剂学中的应用与统计矩参数的 计算方法。 ?了解统计矩理论作为非房室模型方法在药物动力学 研究中应用历史和作用 3 LOGO 1ppt 概 述 ?隔室模型（compartment models） 根据药物在体内分布速率的特点对机体进行抽象划分。 体内D 0 k e One compartment mode

2、l 外周室 k 12 k 21 Two compartment model k 10 中央室中央室 D 0 4 LOGO 1ppt 隔室模型缺点 ?对于隔室数的划分无严格的标准 ?不适用于体内分布非常缓慢的药物的解析 ?多室模型的解析复杂 5 LOGO 1ppt 统计矩分析 ?矩：变量离散型分布的数学表示方式 ?统计矩： ?化学工程中广泛应用； ?1969年首次采用矩量法用于胆固醇的体内动力学研究 ?1978年报道了统计矩应用于药物动力学分析 ?1980年将统计矩理论用于评价剂型中药物在体内的溶 解、释放与吸收过程 6 LOGO 1ppt Examples of Statistical Mom

3、ent Usage In statisticsIn physics M1 N X X i? ? (mean)Center of mass M2 ? N XXi ? ? ? 2 2 ?(variance)Moment of inertia M3 ? ? ?2 /3 2 3 1 ? ? N XXi ? ? ? (skewness) M4 ? ? ? 2 2 4 2 ? ? N XXi ? ? ? (kurtosis) 7 LOGO 1ppt 统计矩分析特点 ?非隔室分析方法 ?应用基础：药物体内过程的随机变量总体效应 ?适用于体内过程符合线性动力学的药物 ?主要依据药时曲线下面积（ AUC） 8

4、LOGO 1ppt 第一节 统计矩的基本概念 k1，为一阶原点矩，常 称为数学期望值 ? ? ? ?dxxxfuu)( 1 一、统计矩概念 矩：原点矩和中心矩 ? ? ? ? ?dxxf xu k k ) ( 1、x的k 阶原点 矩k： x k的理 论平均 值 9 LOGO 1ppt 2、x的k阶中心矩k 2、x的k阶中心矩vk v k:(x- u) k的理论平均 值 ? ? ? ?dxxfuxv)()( 2 2 2 k2，2为中心二阶 矩，常称为方差 ? ? ? ?dxxfuxv k k )()( 10 LOGO 1ppt 3、药物在体内滞留时间的数学期望和方差 1)(? ? ? ? dxx

5、f 正态概率密度函数f(x) ? ? ? 0 ) (dt t CAUC AUC )0 () (?t AUC C t f 设 1 1 )( 00 ? ? ? ? Cd AUC dt AUC C dttf f(t)可视为随机变量药物在体内的滞留时间的概率密度函数 11 LOGO 1ppt 3、药物在体内滞留时间的数学期望和方差 ? ? ? 0 22 )(dt AUC C ut ? ? ? 0 dt AUC C tu ? ? ? ? ? 0 0 Cdt tCdt 一阶原点矩（数学期望）:药物在体内的平均滞留时间 （mean residence time, MRT) 二阶中心矩（方差）2:平均滞留时间

6、的方差 （variance of the mean residence time, VRT) ? ? ? ? ? ? 0 0 2 )( Cdt CdtMRTt 12 LOGO 1ppt 二、矩量的计算 1、零阶矩S0（zero moment) AUC ? n tC AUCAUCS n ? ? 00 0 计算方法：梯形法 时间时间 血 药 浓 度 ( m g / L ) 13 LOGO 1ppt C C t t 1 2 1 2 Concentration Time )( 21122 1 2 1 CCttArea t t ? )( .)()( 112 1 23322 1 12212 1 0 ? ?

7、 ? nnnn t ttCC ttCCttCCArea n 梯形法 14 LOGO 1ppt 2、一阶矩（First moment) 一阶矩S1：时间与血浓乘积 -时间曲线下面积 AUMC ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? n n n n n n n t n C t C tCdtdttAetCdttCdtdttCtCdtAUMC 2 0000 )( 2 1 0 1 11 ? ? ? ? ? ? ?ii n n i iiii tt CtCt tCdt 15 LOGO 1ppt Time (hr)C (mg/L) 02.55 1 2.00 3 1.13 5 0.70 7

8、0.43 10 0.20 18 0.025 AUC Determination Area (mg-hr/L) - 2.275 3.13 1.83 1.13 0.945 0.900 Total ？ AUMC Determination C x t (mg/L)(hr) 0 2.00 3.39 3.50 3.01 2.00 0.45 Area (mg-hr 2/L) - 1.00 5.39 6.89 6.51 7.52 9.80 ？ ? ? 18 18 0 0 ? ? t t AUMC AUC ? ? 0 0 ? ? ? ? AUMC AUC 16 LOGO 1ppt 平均滞留时间MRT ? MR

9、T（mean residence time) ? 描述所有药物分子在体内驻留的平均时间 ? 对数正态分布的累积曲线，平均在样品总体的63.2%处 AUC AUMC dttC dtttC S S MRT? ? ? ? ? 0 0 0 1 )( )( 17 LOGO 1ppt 第二节 用矩量估算药动学参数 一、生物半衰期 632. 0 tMRT ? 632. 0 0 00 )632. 01 ( ln,lnkt C C kt C C ? ? ? kkk C C tMRT 1997. 0)632. 01 ( ln 0 0 632.0 ? ? ? 18 LOGO 1ppt 生物半衰期 静注单室模型： 静

10、脉滴注： k k C k C dteC dtetC Cdt tCdt MRT kt kt 1 0 2 0 0 0 0 0 0 0 ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? k t 693. 0 2/ 1 ? iv MRTt693. 0 2/1 ? 2 inf T MRTMRT iv ? 19 LOGO 1ppt 二、清除率 bloodin ion concentrat raten Eliminatio ? C dt dX CL T ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 0 0 0 0 0 0 0 Therefore and )(X eliminatedamt total whe

11、re, ,0 from gIntegratin AUC X CL AUCCdt dt dt dX Cdt dt dt dX CL 20 LOGO 1ppt 三、表观分布容积 k MRTCl k Cl V ss 1 , AUC X , 0 ? AUC MRTX AUC AUMCX MRTClV ss 0 2 0 ? ? ? If administration via a short term infusion: AUC TK AUC AUMCTK V SS 2 )( 2 0 2 0 ? K 0= infusion rate T= infusion duration 21 LOGO 1ppt 第三节 矩量法研究体内过程 一、释放动力学 MRT：体内平均滞留时间 MDIT: 平均崩解时间(mean disintegration time) MDT: 平均溶出时间（mean dissolution time) MAT: 平均吸收时间（mean absorption time) MRTiv: 体内平均处置时间 消除吸收溶出崩解 药物在 体内 药物在 溶液中 药物在 剂型中 22 LOGO 1ppt 一、释放动力学 静注： MRT= MRTiv 溶液型: MRT溶液= MRTiv+ MAT溶液 散剂（颗粒剂）： MRT= MRTiv+ MAT溶液+ MDT颗粒