制剂新技术专业资料

1、资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。第十八章制剂新技术第一节固体分散技术一、 概述固体分散体 ( solid dispersion) 系指药物以分子、 胶态、 微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。将药物制成固体分散体所采用的制剂技术称为固体分散技术。主要特点 : 1. 增加难溶性药物的溶解度和溶出速率 , 从而提高药物的生物利用度2. 控制药物释放 ; 或控制药物于小肠释放3. 其次是利用载体的包蔽作用 , 可延缓药物的水解和氧化4. 掩盖药物的不良嗅味和刺激性 ; 使液体药物固体化等。主要缺点 : 药物分散状态的稳定性不高 , 久贮易产生老化现象

2、。二、 载体材料固体分散体所用载体材料可分为水溶性载体材料、难溶性载体材料、 肠溶性载体材料三大类。( 一) 水溶性载体材料常见高分子聚合物、表面活性剂、有机酸以及糖类等。1聚乙二醇类最适宜用于固体分散体的分子量在1000 到 0, 熔点较低 ( 5565 ) , 毒性小。化学性质稳定 ( 但 180以上分解 ) , 能与多种药物配伍。不干扰药物的含量分析。 主要用于增加某些药物的溶出速率 , 提高药物的生物利用度 ( 例子 ) ; 也可 PEG 也可作为缓释固体分散体的载体材料 ( 例子 ) 。溶出速度影响因素 : 主要受 PEG 分子量影响 , 一般随 PEG 分子量增大 ,药物溶出速度降

3、低。注意 : 药物为油类时 , 宜用分子量更高的PEG 类作载体。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。2聚维酮类PVP 对许多药物有较强的抑晶作用, 作为载体材料具有普遍意义。特点 : 用 PVP 制成固体分散体 , 其体外溶出度有明显提高 , 在体内起效快 , 生物利用度也有显著改进 ( 例子 ) 。缺点 : 易吸湿 , 制成的固体分散物对湿的稳定性差, 贮存过程中易吸湿而析出药物结晶( 例子 ) 。3表面活性剂类 作为载体材料的表面活性剂大多含聚氧乙烯基 , 其特点是溶于水或有机溶剂 , 载药量大 , 在蒸发过程中可阻滞药物产生结晶 ,是较理想的速效载体材料。常见

4、的有泊洛沙姆188( poloxamer188) , 可大大提高溶出速率和生物利用度 ( 例子 ) 。4有机酸类枸橼酸、琥珀酸、酒石酸、胆酸、去氧胆酸等。5糖类与醇类 糖类 : 右旋糖酐、 半乳糖和蔗糖等 , 醇类 : 甘露醇、 山梨醇、 木糖醇等。6其它亲水性材料 亲水性聚合物 , 如改性淀粉、 微晶纤维素、 淀粉、 低粘度 HPMC 、 胃溶性聚丙烯酸树脂 , 以及微粉硅胶。( 二) 难溶性载体材料1 纤维素常见的如乙基纤维素( EC) 。固体分散体多采用乙醇为溶剂 ,制备方法 : 溶剂分散法。应用 : 广泛应用于缓释固体分散体。加入 HPC、 PEG、 PVP 等水溶性物质作致孔剂能够调

5、节释药速率,获得更理想的释药效果。2 聚丙烯酸树脂类为含季铵基的聚丙烯酸树脂Eudragit(包括RL和RS 等几种 ) 。应用 : 缓释固体分散体的材料。加入 PEG 或 PVP 等可调节释药速率。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。3脂质类胆固醇、 -谷甾醇、 棕榈酸甘油酯、胆固醇硬脂酸酯、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等脂质材料均可作为载体制备缓释固体分散体。制备方法 : 采用熔融法制备。应用 : 用于缓释固体分散体。( 三) 肠溶性载体材料1 纤维素类常见的有CAP、 HPMCP( HP50 、 HP55) , 以及 CMEC等 ,用途 : 1 制备胃中不稳定的药物在肠

6、道释放和吸收、生物利用度高的固体分散体。2 用肠溶材料制备缓释固体分散体。2 聚丙烯酸树脂类常见号 ( pH6 溶解 ) 及号聚丙烯酸树脂( pH7 溶解 ) , 有时两者联合使用。用途 : 缓释速率较理想的固体分散体( 例子 ) 。三、 固体分散体的类型( 一) 固体溶液 ( solid solution)定义 : 药物以分子状态在载体材料中均匀分散, 如果将药物分子看成溶质 , 载体看成是溶剂 , 则此类分散体具有类似于溶液的分散性质 , 称为固态溶液。分类 : 按药物与载体材料的互溶情况 , 分完全互溶或部分互溶 , 按晶体结构 , 可分为置换型与填充型固体溶液。特点 : 固体溶液中药物

7、以分子状态存在 , 分散程度高 , 表面积大 , 在增溶方面具有较低共熔混合物更好的效果。( 二) 简单低共溶混合物( eutectic mixture)定义 : 药物与载体以适当的比例( 药物与载体的用量比一般采用低共熔组分比 , 即最低共熔点时药物与载体之比 ) , 在较低的温度下熔融 , 得到完全混溶的液体 , 搅匀、 速冷固化而成。 在该种体系中 , 药物一般以微晶形式均匀分散在固体载体中。资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。低共熔混合物的相图如下:AB图中 A 、 B 分别为组分A 、 B 熔点,相为组分A 和组分B 的熔融态 ,相表示A 的微晶与A 在B

8、中的饱和溶液(熔融态 )共存 ,饱和溶液(熔相表示B 的微晶与B 在A 中的E融态)共存,相为固态低共熔混合物。(低O共熔温度为O 点 ,低共熔比例在E点 )图 18-1简单低共熔混合物相图( 三) 沉淀物、共沉淀物 ( 也称共蒸发物 )定义 : 由药物与载体材料二者以恰当比例形成的非结晶性无定形物。四、 常见固体分散技术( 一) 熔融法将药物与载体材料混匀, 加热至熔融 , 也可将载体加热熔融后, 再加入药物搅熔 , 然后将熔融物在剧烈搅拌下迅速冷却成固体, 或将熔融物倾倒在不锈钢板上成薄膜 , 在板的另一面吹冷空气或用冰水 , 使骤冷成固体。为防止某些药物析出结晶 , 宜迅速冷却固化 ,

9、然后将产品置于干燥器中 , 室温干燥。也可将熔融物滴入冷凝液中使之迅速收缩、凝固成丸 , 这样制成的固体分散体俗称滴丸。常见冷凝液有液体石蜡、植物油、甲基硅油以资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。及水等。在滴制过程中能否成丸, 取决于丸滴的内聚力是否大于丸滴与冷凝液的粘附力。冷凝液的表面张力小、丸形就好。( 二) 溶剂法将药物溶于有机溶剂中 , 载体能否溶于此溶剂 , 可将此法分为共沉淀法和溶剂分散法。共沉淀法是指将药物与载体材料共同溶解于有机溶剂中 , 蒸去有机溶剂后使药物与载体材料同时析出 , 干燥即得。应用 : 适用于熔点较高或不够稳定的药物和载体的固体分散体的

10、制备。特点 : 本法制备的固体分散体 , 分散性好 , 但使用有机溶剂 , 且用量较多 , 成本较高 , 且有时难于除尽。溶剂分散法是指药物溶于有机溶剂中 , 将不溶于此溶剂的载体材料分散于其中 , 与药物混匀 , 蒸去有机溶剂 , 干燥即得特点 : 此法不用选择药物和载体的共同溶剂 , 只需选择能溶解药物的溶剂即可。( 三) 溶剂熔融法将药物用适当的溶剂溶解后, 与熔融的载体混合均匀, 蒸去有机溶剂 ,冷却固化而得。应用 : 适用于液态药物。药物剂量须小于50mg 的。( 四) 研磨法将药物与较大比例的载体材料混合后, 强力持久地研磨一定时间, 不需加溶剂而借助机械力降低药物的粒度, 或使药

11、物与载体材料以氢键相结合 , 形成固体分散体。研磨时间的长短因药物而异。常见的载体材料有微晶纤维素、乳糖、PVP 类、 PEG 类等。( 五) 液相中溶剂扩散法液相中溶剂扩散法是直接制备难溶性药物固体分散体微丸的新技术。将使药物和固体分散载体在液相中共沉, 并在液体架桥剂的作用下聚结,资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。在搅拌作用下形成微丸等过程在一步过程中完成。1溶剂系统原则上需要三种溶剂系统, 分别为良溶剂、不良溶剂、液体架桥剂。溶剂系统的选择原则:良溶剂应对药物具有良好的溶解性, 而且能与不良溶剂互溶;不良溶剂药物与高分子在该溶剂中溶解度应很小;液体架桥剂应能溶

12、解药物和高分子或对药物与辅料具有较强的亲和性 ; 与良溶剂互溶 ; 在不良溶剂中以游离状态存在 ( 不互溶 ) 并使析出的药物和高分子聚结成丸。2分散载体高分子类 : 胃溶性高分子 ( Eu E100) 、 肠溶性高分子 ( Eu L100, Eu S100, HPMCP) 、 乙基纤维素 ( EC) 、 丙烯酸树脂类高分子 ( Eu RS100,EuRL100) 。无机化合物类 : 滑石粉、微分硅胶、碳酸钙、硬脂酸镁等。3制备过程将药物与载体溶解( 或混悬 ) 于良溶剂与液体架桥剂的混合溶剂中,将药物与高分子的溶液在搅拌下加入不良溶剂中时形成暂时性乳滴, 乳滴内的良溶剂向不良溶剂扩散, 在乳

13、滴内药物与分散载体共同析出, 并在液体架桥剂的作用下聚结而形成微丸。图18-2 表示微丸的形成机理。图资料内容仅供您学习参考，如有不当或者侵权，请联系改正或者删除。五、 固体分散体的物相鉴别固体分散体中药物分散状态可呈现分子状态、亚稳定态及无定形态、 胶体状态、微晶状态。可选择下列方法进行物相鉴别, 必要时可同时采用几种方法进行鉴别。( 一) 溶解度及溶出速率( 二) 热分析法常见差热分析法与差示扫描量热法二种。( 三) 粉末 X 射线衍射法( 四) 红外光谱法( 五) 核磁共振谱法六、 固体分散体的速释与缓释原理( 一) 速释原理1.药物的分散状态药物在固体分散体中所处的状态是影响药物溶出速率的重要因素。( 1) 增加药物的分散度药物以分子状态