医学第章LHL肝胆生化

1、第十二章第十二章 肝胆的生物化学肝胆的生物化学 概述 ? 肝重约11.5kg ，占体重的2.5 ，是人体内最大 的实质性器官。 ? 肝几乎参与了体内各类物质的代谢，是人体内 物质代谢的枢纽。 ? 三大物质代谢、非营养物质的生物转化，胆汁 酸代谢，胆色素的代谢，铁的储存。 ? 胆囊是肝的附属器官，肝胆病变可相互影响 第一节肝脏在物质代谢中的作用(略) 第二节肝脏的生物转化作用 第三节胆汁与胆汁酸代谢 第四节胆色素代谢与黄疸 肝胆生物化学肝胆生物化学 第第 一一 节节 肝的结构与在物质代谢中的作用肝的结构与在物质代谢中的作用 Function of Liver in Material Metabo

2、lism 一、肝的结构和组成与功能的关系 1. 肝具有双重血液供应（肝动脉和门静脉双重供血） 2. 肝具有丰富的血窦 3. 肝细胞的亚细胞结构和酶含量丰富 4. 肝具有两条输出通路（肝静脉，肝胆道系统） 二、肝在物质代谢中的作用 ? （一）肝在糖代谢中的作用 ? （二）肝在脂类代谢中的作用 ? （三）肝在蛋白质代谢中的作用 ? （四）肝在维生素代谢中的作用 ? （五）肝在激素代谢中的作用 一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用 作用：维持血糖浓度恒定，保障全身 组织，尤其是大脑和红细胞的能量供应 糖异生、 肝糖原的合成与分解、 糖酵解途径 回顾：肝内进行哪些糖代谢途径？ 不同营养状态下肝

3、内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？ ?饱食状态饱食状态 肝糖原合成 过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出 ?空腹状态 肝糖原分解 ?饥饿状态 以糖异生为主 脂肪动员酮体合成 节省葡萄糖 二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用 回顾：肝内进行的脂类代谢主要有哪些？ 脂肪酸的氧化、脂肪酸的合成及酯化、酮体 的生成、胆固醇的合成与转变、脂蛋白与载 脂蛋白的合成 (VLDL、HDL、apo C )、 脂蛋白的降解 (LDL) 作用：在脂类的消化、吸收、合成、分解与运 输均具有重要作用 肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用 ? 消化吸收 分泌胆汁，其中胆汁酸

4、为脂类消化吸收所必需 ? 合成 脂肪酸、甘油三酯、酮体、 胆固醇 、磷脂 ? 分解 脂肪酸的氧化、 胆固醇的降解与排泄、 LDL 的降解 ? 运输 合成与分泌 VLDL; HDL; apo C ; LCAT 三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用 ? 在血浆蛋白质代谢中的作用 ?合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外） ? 在氨基酸代谢中的作用 ?氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基 等（支链氨基酸除外） ?清除血氨及胺类，合成尿素 四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用 ? 脂溶性维生素的吸收 ? 维生素的储存 是Vit A 、E、K和B12的主要储存场所 ? 维生素的

5、运输 视黄醇结合蛋白的合成， Vit D 结合蛋白的合成 ? 维生素的转化 Vit D 3 25 -(OH)-Vit D 3 水溶性维生素辅酶的组成成分 五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用 ? 激素的灭活 (inactivation of hormone) ? 激素主要在肝中转化，降解或失去活性的 过程称为激素的灭活 * 主要方式：生物转化 ?第 二 节 ? 肝的生物转化作用 一、生物转化的概念一、生物转化的概念 1. 生物转化(biotransformation)的定义 * 机体使非营养性物质 (极性或水溶性较低、不容 易排出体外）的极性增加以利于其排出体外的代 谢变化过程 2

6、. 生物转化的对象 内源性：如激素、氨、胺类等 外源性：如药物、毒物、食品添加剂等 非营养物质 ? 非营养性物质非营养性物质是指既不能构成组织细胞的结构成分， 又不能氧化供能的物质，其来源有三个： 1体内代谢生成，如：氨基酸分解代谢产生的氨、胺、 体内合成的激素、胆色素 2肠道吸收的腐败产物，如：胺、酚、吲哚、硫化氢等 3由外界进入体内，如：药物、毒物、有机农药、一些 食品添加剂等 4.生物转化的意义 对体内的非营养物质进行转化，使其灭活 (inactivate) ，或解毒(detoxicate) ；更为重要的 是可使这些物质的溶解度增加，易于排出体外 毒性有的减弱或消失，也有的却会增强毒性有

7、的减弱或消失，也有的却会增强 3.生物转化的主要场所 肝是主要器官，但在肺、肾、胃肠道和皮肤 也有一定生物转化功能，内质网、线粒体、胞液 等 肝的生物转化作用解毒作用 黄曲霉素B 1 2,3- 环氧黄曲 霉素B 1 （致癌物） 生物转化 黄曲霉素B 1 醇 解毒产物 UDPGA PAPS （活化） （解毒） 解毒 与 致毒两重性 (二 二) 二、生物转化反应的主要类型二、生物转化反应的主要类型* * ? 概 述 第一相反应：氧化、还原、水解反应 第二相反应：结合反应 * 有些物质经过第一相反应即可顺利排出体外 ? 物质即使经过第一相反应后，极性改变仍不大，必 须与某些极性更强的物质结合 , 即

8、第二相反应，才最 终排出 ? 增加水溶性是前提，排出体外是生物转化的结果。 ? 1 1、氧化反应：、氧化反应：最多见、最重要的一类反 ?应，由多种氧化酶系催化 ?A、微粒体氧化酶系（单加氧酶） ? RH+O 2 +NADPH+H +ROH+NADP+H 2 O ? 特点：活性强、特异性低、可诱导 ? 意义：药物、毒物转化，代谢所必需 ? B、线粒体氧化体系： ?主要催化胺类氧化醛酸 ? C、醇脱氢酶与醛脱氢酶系（胞液） ? 2、还原反应：硝基还原酶、偶氮还原酶 3 3、水解反应、水解反应，如脂肪酶、酰胺酶、糖苷酶，如脂肪酶、酰胺酶、糖苷酶 如： 第二相反应 ? 第二相反应指非营养物质具有 游离

9、的极性小基团，与 体内代谢生成的内源结合剂通过共价键结合，生成特 定的、更具水溶性的加合物，以利于排出体外。 ? 结合反应常发生在亲脂的、非营养物质上的 羟基、羧 基、巯基或氨基等基团上。 ? 结合反应类型有：葡萄糖醛酸结合反应、硫酸结合反 应、乙酰基结合反应、谷胱甘肽结合反应、氨基酸结 合反应、甲基化反应等。 ?结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、 毒物或激素均可发生结合反应 ?结合剂：葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、 甘氨酸、乙酰基、甲基等物质或基团 结合反应结合反应 葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应 * 葡萄糖醛酸基的直接供体 : 尿苷二磷酸葡萄糖醛酸

10、 (UDPGA) 2NAD + 2NADH + 2H + UDPG 脱氢酶 * 催化酶 UDP-葡萄糖醛酸基转移酶 (UDP-glucuronyl transferases,UGT) 部位 肝细胞微粒体 举例： + UDPGA OH 苯酚 C C O C C C OH OH OH H H H H H O COOH + UDP 苯葡糖醛酸苷 可与葡萄糖醛酸反应的物质：醇、酚、胺类化合物及含有羧、巯基 等极性基团的化合物 硫酸结合反应：硫酸结合反应：PAPSPAPS作供体作供体 酶：硫酸转移酶 可与硫酸反应的物质：醇、酚、芳香胺以及固醇类激素 谷胱甘肽结合反应 ? 酶：谷胱甘肽-S- 转移酶 ?

11、催化反应：催化各种亲电化合物如芳香烃氧化 物、不饱和羰基化合物、有机卤化物、致癌原、 氧化DNA 和脂质与还原型谷胱甘肽(GSH)的结 合反应 ? 抗氧化作用 甲基化反应 甘氨酸结合反应 胆酸 甘氨酸甘氨胆酸 N CONH2 + S-腺苷甲硫氨酸 甲基转移酶 N CONH2 CH3 + + S-腺苷同型半胱氨酸 尼克酰胺N-甲基尼克酰胺 甲基的供体：S -腺苷甲硫氨酸(SAM) 乙酰基结合反应 ? 参与生物转化的乙酰基供体：乙酰辅酶A ? 酶：乙酰基转移酶 ? 可与乙酰基反应的物质：磺胺、苯胺、异烟肼 等 三、生物转化的特点 ( 一) 连续性 ? 非营养物质在体内的生物转化过程是连续进 行的，

12、直到排出体外。 ? 一般先进行氧化、还原、水解等第一相反应， 再进行第二相结合反应。 ? 连续性可保证有害物质顺利排出体外，避免 中间产物的毒性作用 ( 二）多样性 ? 相同的非营养物质可以经过不同的生物转化 途径，生成不同的代谢产物。 ? 不同的非营养物质具有某些结构共同点，或 者其生物转化的中间产物某些结构具有共同 点时，可以有部分相同的生物转化途径。 ? 决定具体生物转化途径的两个主要因素：非 营养物质的结构和所处的细胞内环境。 （三）解毒和致毒性 ? 不同的生物转化反应对同一非营养物质转化生成的产物具有的生 物活性，对人体可以是有益的，也可以是有害的。 ? 相同的生物转化途径对于不同的

13、非营养物质转化生成的产物具有 的生物学活性，对人体可以是有益的，也可以是有害的。 有的药物如环磷酰胺、大黄等需经生物转化才能成为有活性的药物 香烟苯并荜 体外无毒,体内生物转化后,可诱癌。 影响因素：年龄 疾病 药物 营养状态 性别 食物 意义：指导用药 四、影响生物转化作用的因素四、影响生物转化作用的因素 ? 第三节 胆汁与胆汁酸的代谢 ? 一、胆汁 一、胆汁（bile） ? 正常人每天平均分泌胆汁300700ml， ? 人胆汁呈黄褐色或金黄色，粘性，有苦味。人胆汁呈黄褐色或金黄色，粘性，有苦味。 ? 胆汁的主要有机成分是胆汁酸盐（bile ? salts salts）、胆色素、磷脂、脂肪、

14、粘蛋白及胆）、胆色素、磷脂、脂肪、粘蛋白及胆 ? 固醇等，其中胆汁酸盐含量最多。此外， ? 尚含多种无机盐和多种排泄物，尚含多种无机盐和多种排泄物， ?分 为 肝胆汁肝胆汁 和胆囊胆汁 金黄色棕绿色 ? 二、胆汁酸二、胆汁酸（bile acids ）的代谢的代谢 ? 胆汁酸(bile acids)的概念 胆汁酸是存在于胆汁中一大类胆烷酸的总称，以钠盐或钾盐 的形式存在，即胆汁酸盐，简称胆盐 (bile salts) 是胆固醇在体内主要的代谢产物是胆固醇在体内主要的代谢产物 （一）胆汁酸的分类 1. 按结构分类可分为：游离型胆汁酸 结合型胆汁酸 2 2、按、按生成部位生成部位可分为：初级胆汁酸可

15、分为：初级胆汁酸 次级胆汁酸 1. 游离型胆汁酸: 包括胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧 胆酸和少量的石胆酸 2.结合型胆汁酸: 是上述游离胆汁酸与甘氨酸或 牛磺酸结合的产物。主要包括甘氨胆酸、甘氨鹅 脱氧胆酸，牛磺胆酸及牛磺鹅脱氧胆酸等。 胆汁中以结合型胆汁酸为主 游离胆汁酸： 胆酸 鹅脱氧胆酸 脱氧胆酸 石胆酸(少量） H COOH OH OH OH 3 12 7 24 例：胆酸 甘氨胆酸 CONHCH2COOH H OH OH OH 3 12 7 结合胆汁酸： 与甘氨酸或牛磺酸结合 胆汁中以结合型胆汁酸为主 结合胆汁酸结合胆汁酸 CONHCH2CH2SO 3 H H OH OH OH 3 12 7

16、 例：牛磺胆酸 例：甘氨胆酸 CONHCH2COOH H OH OH OH 3 12 7 ? 按来源分 * 初级胆汁酸(primary bile acid) 次级胆汁酸(secondary bile acid) 初级胆汁酸 是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸， 包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸 次级胆汁酸 在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-羟基脱氧后 生成的胆汁酸，包括 脱氧胆酸及石胆酸 H COOH OH OH OH 3 12 7 胆酸胆酸 H COOH OH OH 3 12 7 脱氧胆酸脱氧胆酸 初级胆汁酸初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 H COOH OH OH 3 12 7 鹅

17、脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 H COOH OH 3 12 7 石胆酸石胆酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 初级胆汁酸初级胆汁酸 初级胆汁酸 次级胆汁酸次级胆汁酸 结合胆汁酸 （二）胆汁酸的代谢 1. 初级胆汁酸的生成(肝细胞的胞液和微粒体中) 1 ）原料：胆固醇2 ）关键酶： 7-羟 化酶 胆固醇(27C) 7羟化酶 7-羟胆固醇 加氢，羟化， 侧链氧化，断链 初级游离胆汁酸 牛磺酸 甘氨酸结合 初级结合型胆汁酸 (初级游离胆汁酸) (初级结合胆汁酸) ? 2 2、次级胆汁酸的生成：、次级胆汁酸的生成：小肠下段和大肠 ?结合初级胆汁酸 ? ?游离初级胆汁酸 ?次级胆汁酸 水解 7位脱羟 胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠

18、肝循环 胆汁酸肠肝循环概念胆汁酸肠肝循环概念 胆汁酸进入肠道后，约有 95%被肠壁重吸收，其余 的随粪便排出。由肠重吸收的胆汁酸（包括初级的和次 级的，结合型的和游离型的），经门静脉重新回到肝， 肝细胞将游离型胆汁酸再合成为结合型胆汁酸，并同重 吸收的以及新合成的结合型胆汁酸一道再排入肠道，这 一过程称为“胆汁酸的肠肝循环 胆汁酸的肠肝循环胆汁酸的肠肝循环 ? 胆汁酸循环的生理意义： ? 增加胆汁酸的利用率 ? 将有限的胆汁酸 (35g)反复利用以满足人体对胆 汁酸的生理需要(1632g/天) 胆汁酸的生理功能 1.促进脂类的消化与吸收 立体构型 亲水与疏水两个侧面 2.抑制胆汁中胆固醇的析出

19、,防止胆结石生成 胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值 ? 101 13 14 9 8 10 17 1115 16 5 6 1 4 2 OH CH3 OH CH3 CO HN CH2 HOOC CH3 OH 甘氨胆酸的立体构型 第四节 胆色素的代谢 概述：胆色素是铁卟啉化合物在体内分解代 谢时产生的各种产物的总称。包括：胆红素、胆红素、 胆绿素、胆素原、胆素. 其中，除胆素原族化合物无色外，其余均有一定颜 色，故统称胆色素。 ?胆红素是胆汁中的主要色素，胆色素代谢以 胆红素代谢 为中心。 ?肝脏在胆色素代谢中起着重要作用 一、胆红素的生成及转运一、胆红素的生成及转运 （一）胆红素的来源：（一

20、）胆红素的来源： 含铁卟啉化合物：含铁卟啉化合物： 血红蛋白（主要血红蛋白（主要-70%-80%-70%-80%） 肌红蛋白肌红蛋白 细胞色素类细胞色素类 过氧化氢（物）酶过氧化氢（物）酶 ? 80% 左右胆红素来源于衰老红细胞中血红蛋白 的分解。小部分来自造血过程中红细胞的过早 破坏。非血红蛋白血红素的分解。 血红蛋白血红蛋白 血红素血红素 胆绿素胆绿素 胆红素胆红素 （ 游离胆红素游离胆红素） ） 胆红素的生成胆红素的生成 珠蛋白珠蛋白 血红素加氧酶血红素加氧酶 胆绿素还原酶胆绿素还原酶 血红素 胆绿素 珠蛋白 胆红素(醇式) 血红蛋白 O2 血红素加氧酶 NADPH+H + 胆红素(酮式

21、) CO Fe 微粒体 胆绿素还原酶 NADPH+H + 胞液 网状内皮系统 亲脂疏水， 对大脑具有 毒性作用 生成过程 可透过细胞膜进入血液 ? 胆红素的运输 ?与清蛋白结合运输,胆红素清蛋白复合体 ? （正常清蛋白可结合20-25mg胆红素，每 ?天胆红素产生量0.2-0.9mg） ? 意义意义 增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过 生物膜产生毒性作用 ? 二、胆红素在肝脏中的转变 ? 胆红素进入肝细胞Y（Z）蛋白运输至 ? 内质网生成葡萄糖醛酸胆红素（结合胆 ? 红素） 胆红素在肝中的转变胆红素在肝中的转变 摄取 胆红素可以自由双向通透肝血窦肝 细胞膜表面进入肝细胞 转运 内质

22、网 在胞浆与转运蛋白( YZ ) 结合 转化 ? 部位：滑面内网质 ? 反应：结合反应（主要与葡萄糖醛酸结合） ? 酶： 胆红素-尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 ?（BR-UDPGA-T) ? 产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素（酯键），另有少量单葡 萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为结合胆红素 ?结合胆红素的性质:水溶性,不易透过细胞膜 双葡萄糖醛酸胆红素(水溶性!) 2UDPGA 2UDP UDPGT CH2 CH2 HOOC N H CHO N H CH 2 N H CH N H O M M MMVV CH2 CH2 COOH HHH CH2 CH2 CO N CHO N CH2 N H CH

23、N O M M MMVV CH2 CH2 CO O O OH HO COOH OH O OH OH HOOC OH O 双葡萄糖醛酸胆红素(水溶性!) 排泄排泄 结合胆红素从肝细胞毛细胆管排 泄入胆汁中，再随胆汁排入肠道 胆红素在肠道中的变化胆红素在肠道中的变化 和胆素原的肠肝循环和胆素原的肠肝循环 结合胆红素 胆素原 肠 菌 葡萄糖醛酸 还 原 胆素 氧化 过程 胆素原：中胆素原，粪胆素原， d - 尿胆素原 胆素：i - 尿胆素，粪胆素， d - 尿胆素 粪胆素原在肠道下段或随粪便排出后经空气氧化， 可氧化为棕黄色的粪胆素，它是正常粪便中的主要色素 游离胆红素 - 葡萄糖醛酸酶 ? 胆红素

24、在肠道中的变化及其肠肝循环胆红素在肠道中的变化及其肠肝循环 d- 尿胆素原中胆素原 粪胆素原 肠道细菌对胆红素的降解 葡萄糖醛酸胆红素 胆红素 葡萄糖醛酸 +2H+4H 肠道细菌 +8H -2H -2H-2H d- 尿胆素 l- 尿胆素 粪胆素 胆素(有色) 尿胆素原 粪胆素原 尿胆素 粪胆素 胆素原(无色) 三、胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环 （一）胆红素在肠道中的变化（还原） 中胆素原 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 ?胆素原肠肝循环的概念胆素原肠肝循环的概念 肠道中形成的胆素原,大量(80%) 排除 ,少量(10- 20%) 可被肠粘膜细胞重吸收，经门静脉入肝，重吸收 的胆素原

25、约 90% 再随胆汁排入肠道，形成胆素原的肠 肝循环 (bilinogenenterohepaticcirculation) ，另 有小部分胆素原 (10%) 可进入体循环 ,再经肾小球滤出 _ 尿胆素原 尿胆素原在空气中被氧化成尿胆素，是尿液中的主要色素 10 20% 胆素原 门静脉 重新吸收 胆素原 胆素 排泄 80%90% 胆素原的肠肝循环胆素原的肠肝循环 体循环 每天排0.5 4mg 原型 90% 10% 血红蛋白 血红素 胆绿素 胆红素 球蛋白 NADPH +H+ 胆红素 清蛋白 复合物 血液 胆红素 Y,Z蛋白 胆红素- Y,Z蛋白 葡萄糖醛酸 胆红素酯 胆素原 胆素 排泄 葡萄糖

26、醛酸胆红素 胆红素 胆素原 尿 胆素 Fe NADPH+H + CO O2 网状内皮系统 UDPGA 肝 葡萄糖醛酸 胆素原 肠肝循环 肠 管 滑面内质网 血清胆红素与黄疸血清胆红素与黄疸 正常血清胆红素浓度 3.417.1?mol/l (0.2 1mg/dl) 4/5为游离胆红素，其余为结合胆红素 隐性黄疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼难于觉察 显性黄疸: 34.2mol/L (2mg/dl) 高胆红素血症(黄疸):血中胆红素生成过多 血清中胆红素含量过高，扩散进入组织，引起组织黄染， 称做黄疸 ? 游离胆红素与结合胆红素的区别 游离胆红素结合胆红素 别名间接(血)胆红素直接(肝胆）胆红素 与葡糖醛酸结合未结合结 合 与重氮试剂反应 慢、间接反应迅速、直接反应 水中溶解度小大 经肾随尿排出不能能 通透细胞膜易不易 对脑的毒性作用大小 黄疸黄疸(jaundice) 凡能引起胆红素代谢障碍的各种因素均可形成黄疸 种类(按血清胆红素的来源 ) 溶血性黄疸 (hemolytic jaundice) 肝细胞性黄疸(hepatocellular jaundice) 阻塞性黄疸(o