抑郁症及其药物精选

1、抑郁症及其药物 抑郁症是一种全球流行性的精神性疾病 ， 其发病率逐年上升；据世界卫生组织统计，到 2020年此病将成为仅次于心血管疾病对人类危 害最大的神经系统疾病 。 主要表现为情绪低落、兴趣丧失、负罪感、无 价值感、睡眠紊乱、食欲下降、活动减少、注 意力下降以及可能出现自杀念头。 病因 ?遗传 ?生物化学因素 ?受体功能改变 ?神经内分泌紊乱 ?心理因素 ?其他 遗传 大样本的人群遗传流行病学调查表明,抑 郁症患者家属患同类疾病的可能性是普 通人的15倍,且血缘关系越近,患病的机 率越高 单胺类神经递质代谢异常 5-羟色胺(5-HT)能低下假说：5-HT功能活动降低,则患 者心情抑郁、食欲

2、减退、运动活动减少。 去甲肾上腺素(NE) 能低下假说：情绪抑郁与脑内 NE 的绝对或相对缺乏有关。随着年龄增长 ,蓝斑核的神 经细胞数减少, NE含量下降,因而老年抑郁的发病率相 对增高。 多巴胺(DA) 能低下假说：由中脑腹侧被盖区及伏 隔核等构成的中脑边缘 DA通路在调节动力、睡眠、 食欲、昼夜节律及人对愉悦或厌恶刺激的反应中起重 要作用。 生物化学因素 乙酰胆碱失调 有研究发现增加胆碱能活力 ,可加重情感障 碍者的抑郁相。正常情况下 ,胆碱能- 肾上腺素能 两者之间相互抑制,保持正常的神经功能状态 ,一旦 平衡失调,乙酰胆碱能增强则引起抑郁 ,肾上腺素能 增强则引起躁狂。 生物化学因素

3、 受体功能改变 在单胺假说的基础上,研究者提出抑郁症是脑中 NE /5 - HT受体敏感性增高的缘故。与抑郁症密切 相关的5 - HT受体有7个:即5 - HT17,肾上腺素受 体有1 、2 、1 、2 四种亚型，DA受体中的D1 受体参与抑郁症的病理机制。 神经内分泌紊乱 下丘脑- 垂体- 肾上腺轴(HPA轴)功能改变：研究表明 抑郁症患者的血浆及尿皮质醇增加 , HPA 轴功能的亢 进可随抑郁症的缓解而正常化 ;且随着年龄的增长, HPA轴功能紊乱倾向愈显著。 神经内分泌紊乱 下丘脑- 垂体- 性腺轴(HPG轴)功能改变：抑郁症患者 下丘脑- 垂体- 性腺轴的功能紊乱,从而导致性激素的 分

4、泌异常。有研究证实抑郁症患者血清雌激素水平下 降 ,女性处于更年期时,其抑郁症的发病率较高 ,且更年 期持续时间越长,抑郁症的发病率越高。 神经内分泌紊乱 下丘脑- 垂体- 甲状腺轴(HPT轴)功能改变：临床观察 发现甲状腺功能低下的患者往往情绪低落 ,运动量减 少,易发生抑郁。而抑郁症患者的 HPT轴改变主要是血 浆T4浓度稍增高,TSH降低。 神经内分泌紊乱 血清胆固醇 研究发现,低血清胆固醇水平与抑郁情绪、自杀的 严重程度呈明显负相关 ,对此,有学者提出低血清胆固 醇水平可作为抑郁自杀行为的生物学标志 神经内分泌紊乱 脑结构和功能的改变及神经元损伤和再生障碍 心理因素 大量研究表明,心理

5、因素与抑郁的关系较为密切 , 在负性生活事件的冲击下 ,个体的心理素质不同 ,激起 的情绪反应和应对方式也不同 ,且抑郁发病时间与应 激事件的严重程度有关。有实验表明 ,长期强烈身心 应激使机体HPA轴持续亢进,HPA轴应激反应的高位 调节中枢是脑海马,而海马参与了情绪、记忆、行为、 免疫等的调节,它的损伤在各种应激所致疾患中起到 关键作用。 抗抑郁药- MAOI 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 是8090 年代初期发现的抗抑郁药 , 这类药物通过 抑制中枢神经系统单胺类神经递质的 氧化代谢来提高 神经元突触间隙浓度, 而发挥药理作用。主要有 吗氯贝 胺。主要不良反应有头痛、便秘、失眠、体位性低

6、血 压、肌阵挛、体重增加等。 抗抑郁药- TCAs 三环类抗抑郁药( TCAs) 主要药理作用为阻滞单胺递质 (主要为NE和5 - HT) 再摄取, 使突触间隙单胺类含量升高而产生抗抑郁 作用。主要有阿米替林、米帕明、多塞平、氯米帕明 等。TCA对单胺类神经递质的选择性不高 ,此外对突触 后肾上腺素1 、组胺H1 、毒蕈碱M1受体的阻断作用 常可导致低血压、镇静、口干、便秘等不良反应。马 普替林、米安舍林、阿莫沙平属四环类 , 其药理性质与 TCA 相似。 抗抑郁药- TCAs 特点：起效较快，作用强，适合各种类型抑郁症。价 格低廉。 缺点： 1.同时阻断胆碱、组胺、肾上腺素受体，副作用明显；

7、 2.可增强拟肾上腺类药物的升压作用； 3.不得与单胺氧化酶抑制剂合用，单胺氧化酶抑制剂 可增强本药作用。 抗抑郁药- SSRIs 选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs) 主要药理作用是选择性抑制 5-HT再摄取, 使突触间 隙5-HT 含量升高而达到治疗目的。主要有氟西汀、帕 罗西汀、氟伏沙明、舍曲林和西酞普兰。不良反应主 要有胃肠反应、头痛、失眠、性功能障碍等。其中西 酞普兰是对SSRIs 选择性最强的一种, 对其他受体的作 用弱或无作用。因此不良反应少 , 耐受性好, 可用于抑 郁症特别是对其他抗抑郁药不能耐受的病人的治疗。 抗抑郁药- SSRIs 临床特点： 1.疗效高：对原发性抑郁

8、症的总体疗效达 68%83%， 治疗脑卒中后抑郁总有效率可达 92% 2.起效缓慢：多数患者用本类药 46 周才产生明显的 疗效， 只有西肽普兰及其S 型异构体草酸依地普仑起 效较快，约1 周以后就有明显的疗效 3.患者耐受性好：虽然总体上 SSRIs 对重症抑郁症的 疗效不如TCAs 类好，但患者耐受性好 4.选择性高，不良反应小：本类药物几乎不影响其他 神经受体 抗抑郁药- SNRIs 5-HT与去甲肾上腺素(NE) 再摄取抑制剂(SNRIs) 其代谢产物有强烈的 5-HT和NA再摄取抑制作用, 使5-HT和NE在突触间隙中的浓度增加而发挥抗抑郁作 用。代表药有文拉法辛和度洛西汀。不良反应

9、和 SSRIS 相似, 血压轻度升高, 性功能障碍, 体重增加等。 混合性焦虑抑郁的首选药物 抗抑郁药- SNRIs 临床特点： 1.剂量与疗效相平行：剂量较高时，疗效可能会增加。 而SSRIS 常规剂量取得满意疗效后，若再增加剂量， 疗效并不成比例增加，相反引起的不良反应 2.起效较快：比TCAs 起效还快，约4 d1 周即可起效 3.具有抗焦虑作用：治疗伴有焦虑的抑郁症疗效好 4.对肝药酶CYP2D6 的影响小， 血浆蛋白结合率低 （文拉法辛仅27%）很少与其他抗抑郁药发生相互 作用，但不宜与MAOIs 合用 抗抑郁药- NDRIs NE和多巴胺( DA )再摄取抑制剂(NDRIS ) 其

10、抗抑郁疗效与TCA 相当, 并可减轻对烟草的戒断 症状和渴求, 可用于戒烟。代表药有安非他酮 , 布普品。 不良反应有厌食、失眠、头痛、震颤、焦虑、幻觉、 妄想、体重增加等。 抗抑郁药- NDRIs 安非他酮 特点： 1.抗抑郁作用较强（与 TCAs 相当，但不作用于5-HT） 2.可以减轻对烟草戒断症状的渴求，并用于戒烟 3.药物对食欲和性欲都无影响，很少出现嗜睡和消化 道症状 4.无抗胆碱能不良反应，心血管不良反应小，无镇静 作用，不增加体重。缺点是可能引起精神病性症状或 癫痫大发作，故癫痫和精神病患者禁用。 抗抑郁药- NRI 选择性NE再摄取抑制剂(NRI) 该药通过抑制NE的回吸收还

11、可增加额叶 DA 的含 量。主要代表药物为瑞波西汀。 抗抑郁药- NRI 瑞波西汀瑞波西汀 特点： 1.疗效较高，病人服用耐受性好。 2.改善社会功能和职业功能的效果较 SSRIs 好。适用 于动力不足,有认知障碍和精神运动性迟滞的患者 3.可用于对SSRIS、SNRIS 、NaSSAs 无效或效果差的 患者 抗抑郁药- SARIs 5-HT2A受体拮抗剂及5-H T再摄取抑制剂(SARIs) 代表药有曲唑酮、奈法唑酮。不良反应有镇静、头 晕、倦睡、体位性低血压等。 抗抑郁药- SARIs 特点： 1.起效较快。该药治疗失眠起效快，能在早期缓解失 眠，调整睡眠结构，改善日间功能，长期使用又不发

12、 生耐受性、依赖性或撤药综合征 2.与TCAs 比较，抗胆碱能和心血管不良反应较少见， 对老年患者较为适用 3.对性功能一般影响小 抗抑郁药- NaSSAs NE能和特异性5-HT能受体拮抗剂(NaSSAS ) NaSSAS主要通过阻断中枢突触前去甲肾上腺素能 神经元肾上腺素2自身受体及异质受体 , 增强NE、5- HT从突触前膜的释放,增强NA、5-HT传递及特异阻滞 5-HT2 、5-H T3 受体。代表药为米氮平。不良反应有 镇静、口干、头晕、疲乏、体重增加、胆固醇升高。 抗抑郁药- NaSSAs 米氮平米氮平 特点: 1.作用强，起效快。对重度抑郁和伴有明显焦虑激越 的患者，治疗1 周

13、即能明显改善抑郁症状，对各种抑 郁症的疗效与TCAs 和SSRIs 相当甚至更优 2.具有较高的安全性，病人耐受性好，较少引起焦虑、 激越、性功能障碍和恶心等 3.镇静作用较强，可用于治疗有症状性焦虑，也适合 于合并使用其他药物的患者，可作为增效剂增强其他 抗抑郁药的效果， 但禁与MAOIs 联合应用。 抗抑郁药 非典型抗抑郁药 一些抗精神病药也有抗抑郁、抗焦虑作用。常 用来作为抑郁症及焦虑症的辅助治疗 , 特别是对精 神分裂症后抑郁有较好的疗效。 黛力新 药理作用：氟哌噻吨是突触后膜 D1、D2受体抑制药。 美利曲辛是三环类抗抑郁药。提高脑内突触间隙 DA、 NE、5-HT等多种神经递质的含

14、量。 美利曲辛是一种双相抗抑郁药，低剂量应用时，具 有兴奋特性 使用方法：早晨中午服用，老年病人早上一次，维 持量早晨一次 起效迅速，给药2-3天起效。 主要不良反应：锥体外系反应，美利曲辛可以对抗 氟哌噻吨的锥体外系反应 停药综合征 依据用药不同, 停药综合征的发生率差异很大 , TCAs 为21.5 %100 % , 短半衰期SRIs 为17.2 %78 %。 SRI停药综合征的诊断标准是 : 症状在停药17 天出现; 抗抑郁剂至少服用1 个月; 症状持续时间 一般少于3 周(从突然停药或药物减量算起 ) ; 具有以 下症状中的2 项或更多项: 眩晕、异常感觉、睡眠障碍、 焦虑、震颤、腹泻

15、、视力障碍、疲倦。 停药综合征 临床特征：症状并非其它原因所致 ;突然停用SRIs、 间歇服用SRIs (如漏服、假期服药) 或SRIs 减量时急性 出现; 通常短半衰期和中半衰期 SRIs 常见, 症状多在 停药1 周内出现, 2周内缓解; 再次服用原药或相似药 物能逆转停药症状; 缓慢减药或加用长半衰期药物 ( 如氟西汀) 能够减少停药症状的发生。 处理：少数停药症状较重者 , 停药不久可恢复用药 或进一步放慢减药速度 ; 除氟西汀外, 所有SRIs 停药 均应缓慢减药, 建议在4 周内减完, 不宜突然停药; 使 用或替换长半衰期药物 (如氟西汀) 可降低停药综合征 的发生率。 5-羟色胺

16、综合征 5-HT综合征：是选择性5-HT再摄取抑制剂（SSRIs）、 三环类抗抑郁药（TCAs）、单胺氧化酶抑制剂和其 他5-HT能药物过度刺激5-HT1A受体的结果 5-羟色胺过多的临床表现可以从轻微病例的震颤和腹 泻到威胁生命病例的谵妄、神经肌肉强直和高热。 个体化用药 1.迟缓性抑郁症患者宜选镇静作用较轻而具有振奋作 用的氟西汀、吗氯贝胺、丙咪嗪、文拉法辛、瑞波西 汀。 2.焦虑性抑郁症患者宜选镇静作用强的文拉法辛、帕 罗西汀、米氮平、阿米替林、氯丙咪嗪、西酞普兰。 3.伴心脏功能不良者、青光眼者不宜使用 TCAs。 4.在所有SSRIs中，帕罗西汀的不良反应比较严重， 帕罗西汀和舍曲林

17、对性功能的影响较大。 5.有抑郁症的高血压患者，使用文拉法辛（ 250mg/d 以上）可引起血压异常升高，原因是增强了去甲肾上 腺素的功能。 6.氯丙咪嗪、文拉法辛、米氮平、曲唑酮起效快 7.伴肝脏疾病者对半衰期长的药物（如阿米替林、氟 西汀）不适合，以免增加药物蓄积 抗抑郁药与细胞色素P450酶系 茶碱与之合用可导致茶碱中毒，甚至死亡，可考虑与CYP1A2无抑制作用的 西酞普兰合用 抗抑郁药与细胞色素P450酶系 氟西汀和普奈洛尔联用，可出现严重的心动过缓和心脏传导阻滞 氟西汀或帕罗西汀与奋乃静合用时，奋乃静血药浓度明显升高，可加剧锥 体外系症状 氟西汀或帕罗西汀与TCAs联用时，可使TCA

18、s血药浓度水平升高100%- 300%而出现中毒症状 抗抑郁药与细胞色素P450酶系 抗抑郁药与细胞色素P450酶系 CYP3A4可代谢几乎所有的抗抑郁药、抗精神病药、 苯二氮卓类药、抗心律失常药、钙离子拮抗剂等。 氟西汀或氟伏沙明可降低苯二氮卓类药的清除率 氟西汀或氟伏沙明与西沙比利或阿司咪唑联用可能引 起致死性心律失常 氟西汀与钙离子拮抗剂联用可引起恶心、潮红和水肿 等中毒症状 氟伏沙明对CYP1A2、CYP2D6和CYP3A4有抑制作用， 可增高氯氮平血药浓度水平 5-10倍，而氟西汀可增高 2 倍，帕罗西汀也可使氯氮平血药浓度水平升高 概述 ?抑郁症是一种全球流行性的精神性疾病 ， 其

19、发病率逐年上升；据世界卫生组织统计， 到2020年此病将成为仅次于心血管疾病对 人类危害最大的神经系统疾病 。 ?主要表现为情绪低落、兴趣丧失、负罪感、 无价值感、睡眠紊乱、食欲下降、活动减 少、注意力下降以及可能出现自杀念头。 可能的原因 ?遗传因素（主要作用） ?环境因素 包括童年困境、普遍的自卑感、挚爱的死亡、 失业、失恋。 抑郁症学说 去甲肾上腺素(NE)学说认为抑郁症是由脑中 NE合 成不足和释放减少导致 NE缺乏而引起的,目前在 学术界仍存在着分歧。也有许多研究显示 ,抑郁症 患者的下丘脑NE浓度降低,提示抑郁症与中枢 NE 能低下相关联,抑郁症可能还与突触前膜肾上腺素 2受体超敏

20、有关。 抗抑郁药的主要药理作用 在于阻滞突触前膜对 NE 的重摄取，使突触间隙 NE含量增加，有充足的 NE与突触后膜上的受体结合，从而消除抑郁症状， 从而增高突触间隙 NE的含量及消除抑郁症状 抑郁症学说 五羟色胺(5HT)学说: 大量的研究表明抑 郁症患者中枢和外周5-HT功能活性降低与 抑郁心境有关。有学者提出假说认为 5- HT 1A受体和5-HT2A受体功能相互拮抗; 5- HT 2A受体功能不平衡导致抑郁;突触前5-HT 自身受体功能亢进导致抑郁。 抗抑郁药的主要药理作用在于阻断5-羟色胺 能神经末梢对5-HT的重摄取，增强突触传 递作用，使病情得到改善。 多巴胺(DA)学说: 大

21、量的研究表明抑郁症患大量的研究表明抑郁症患 者中枢和外周5-HT功能活性降低与抑郁心 境有关。有学者提出假说认为 5-HT 1A受体 和5-HT 2A受体功能相互拮抗; 5-HT2A受体功 能不平衡导致抑郁;突触前5-HT自身受体功 能亢进导致抑郁。 抗抑郁药的主要药理作用在于阻断5-羟色胺 能神经末梢对5-HT的重摄取，增强突触传 递作用，使病情得到改善。 疑问 1.药物刚刚摄入后即可产生阻止神经递质的 再摄取，但疗效却需数周。 2.临床治疗不是都有效。 抗抑郁药物作用机理抗抑郁药物作用机理 ?突触前膜再摄取抑制作用 ?自受体阻断作用增加相关递质释放 ?突触后膜受体激动或阻断 ?单胺氧化酶抑

22、制 抑郁药物的种类 三环类抗抑郁药物 （TCAs） 特点：结构上2个苯环，一个杂环； 机制上非选择性抑制单胺的重摄取， 主要是NE和5-HT。 不良反应 抗胆碱作用，口干、便秘、排尿困难等 阻断1受体和H1受体引起过度镇静。 5-HT再摄取抑制剂SSRIs 常用药物：氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰 特点： 不良反应 抗胆碱作用，口干、便秘、排尿困难等 阻断1受体和H1受体引起过度镇静。 药物对5-HT和NE的选择性 双重作用的药双重作用的药 选择NE的药 选择5-HT的药 0.001 0.1 10 1000 去甲丙咪嗪 丙咪嗪 阿米替林 度洛西汀 文拉法辛 氟西汀 帕罗西汀 舍曲林 瑞波西汀 西酞普兰西酞普兰 米那普仑 氯米帕明 K i S (K i Uptake NA/Ki Uptake 5-HT) SSRI,何为选择性？ ?是指选择