MolecularPsychiatry：对四种主要精神疾病间的白质微结构改变的大型mega分析

1、明确精神障碍患者大脑结构的共性和差异对于理解精神疾病的病理生理学具有重 要意义。最近，ENIGMA精神分裂症DTI工作组进行了大规模的荟萃分析，并指出精神分 裂症中存在广泛白质微结构改变；然而，迄今为止还没有进行过类似的精神障碍间的研 究。本研究对健康对照（HCSN=1506）与精神分裂症（N=696）、双相情感障碍（N=211）、 自闭症谱系障碍（N=126）及抑郁障碍（N=398; 12个地点总N=2937）之间的白质微结 构差异进行了 mega分析。 与HCS相比，研究发现精神分裂症、双相情感障碍和自闭症谱系障碍在胼胝体中有 相似的白质微结构差异； 精神分裂症和双相情感障碍在边缘系统中有

2、相似的变化， 如穹 窿和扣带回。 相比之下， 仅在精神分裂症患者中观察到了 连接新皮质区的纤维束束发生 改变，如钩状束。 抑郁障碍组无显著性差异。 在精神分裂症和双相情感障碍的直接比较 中，并无显著差异。精神分裂症 / 双相情感障碍与抑郁障碍在边缘系统存在显著差异， 这与精神分裂症和双相情感障碍相对于HCS的差异相似。精神分裂症和双相情感障碍可 能具有相似的病理特征，而抑郁症的生物学特征可能与 HCS相近。本研究结果为病理学 的分类和鼓励进一步研究精神疾病的共同和独特病理生理基础提供了一定思考。 注释：相比与对文献中报告的统计值和效应量进行分析的meta分析，mega分析包括与 研究结果不仅可

3、以揭示大量 时期、国家和设计属性之间的差 bias等问题的影响而言，mega分析具 某个假设相关的所有数据点， 按原始出版物、 日期、国家或研究设计的任何潜在相关属性对 它们进行聚类， 并添加研究者在文献中找到的实质性预测因子。 变量之间的潜在相关性， 还揭示了影响这些相关性的研究、 异。相比与 meta 分析受到 p-hacking 、publication 有更好的分析效能。 、/.、- 前言 尽管 Kraepelin 将精神分裂症和双相情感障碍分离开来已一世纪之久， 但将精神障 碍分为不同的诊断仍然是一个挑战。尽管精神障碍表现出特定的症状（如精神分裂症、 双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑

4、郁障碍），但其中的许多症状是由多种疾病共同造 成的。尽管研究显示，精神障碍患者普遍存在遗传异常，但其病理生理特征，如灰质或 白质脑异常区域，尚未完全了解。因此，明确精神障碍病理生理特征的共性或差异，对 于发展精确、客观的诊断和新治疗方法的有效开发具有重要意义。 先前DTI研究主要报道了精神障碍中白质各向异性分数（FA）较低。在精神分裂中， 前额叶和颞叶以及连接这些区域的纤维束的FA普遍较低。在双相情感障碍和自闭症谱 系障碍患者中， 扣带回和胼胝体异常被广泛报道。 先前的部分研究也报道了在抑郁症患 者中胼胝体FA值较低。这些白质改变可能对精神疾病之间的病理生理特征进行区分。 然而，各研究所报告的

5、白质改变在效应大小和区域分布上存在一定异质性。 该异质性可 能是由于分析方法、扫描仪器和研究样本大小的差异造成的。 为了解决分析方法上的差异并提高统计效能，ENIGMA精神分裂症工作组进行了第 一次全球范围的 Meta 分析，通过使用相同 DTI 指标和质控及统计分析方法生成的多中 心结果，对精神分裂症的控制效应量进行合并。 Kelly 等研究者使用已建立的 ENIGMA-DTI 协议进行大规模 meta 分析，该协议对多中心弥散数据处理进行一致化，并确定了精神 分裂症患者以感兴趣区域（ROD定义图谱的白质微结构改变。该研究发现精神分裂症 患者存在广泛白质微结构改变，包括前放射冠、胼胝体、扣带

6、回和穹窿。然而，据作者 所知，到目前为止，还没有对精神障碍患者的白质改变进行类似的大规模meta或mega 分析研究。 本研究是由日本COCORC认知遗传学合作研究组织） 联合会发起的一项大型、 多中 心、横断面的研究，通过采用类似于Kelly研究使用的mega分析方法对健康对照（HCS 与精神分裂症、 双相情感障碍、 孤独症谱系障碍以及抑郁障碍患者之间白质微结构差异 进行研究。该方法已经显示精神分裂症患者与HCS相比，白质微结构存在差异。作为一 项新的工作， 本研究探索了四种主要精神疾病中共有和特有的白质微结构改变。该研究 的第一个目标是能够重复 Kelly等人的发现。第二个目标则是研究HC

7、S与精神分裂症、 双相情感障碍、自闭症谱系障碍和抑郁障碍患者白质微结构的异同。 材料与方法 被试：来自12中心共有2937人参与了当前 COCOR研究项目，包括1506名HCS 696名精神分裂症患者、 211 名双相情感障碍患者、 126名自闭症谱系障碍患者和 398 名抑郁障碍患者的数据（ 表 1）。每个中心通过一台或多台扫描设备和成像协议进行磁 共振成像（MRI）扫描，获得DTI数据。一台扫描设备和成像协议的组合被定义为一个 “协议”，当前的研究包括 18个协议。HCS精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系 障碍和抑郁障碍的数据分别来自18、15、7、4和7个协议。四种精神病患者的 HCS

8、t 叠，没有单独为每一组精神病选择HCS。 表一：协议具体特征 Ttrie 1 Buie出1沁從如阴 c( U忧 ineJLkkd prattcoli |日17心 nfne licjiL CDrapariBCH utjecu |ndividuiJ roTiiru. radbau FA, WD. RD) fjcni oF Ok cnqsui IlKuuLe f离Knlut Fomisi urw般m iCEiiiuhx sFX RP) Bipibr liHXikr i|!zihpila| 恵严真 Jf A PosKner ccHuna r曲沏iiiMH* AS, RD) RMiHKDr duLun

9、tc radJattuD (FA. RD Supenof uUfLina luiiiti 彳 AIL RIM Sjgilii Mniunt (PA. RD) liMncir liirt L# UiE kHetnaj Biidryi ne lIu 卍rp”耳.gUmuDi Kiraii! ikiliiin xed h. Al3, RUV ALdivn Mfijnr dcpmiivc dliunnlrr CADl iMD. RDl Ilr lIk ci叩W耳 nJInwmi ifFA) ROIk. W应hl 如*讥d iJpiiFriljnl ilihurniCr hriern piitiEH w

10、rtli 声ycbiulFK dlKiKCeff und hrullhy七聊出耘嗥氐 gtrnca. Mfed聖，iwAriaie * 1iMc4 The HCh *cre ckhifSed cwliii|； ho dr hrahm KfPn ihtf rh . 辽皐v弓 f； FA fncUEtiJ urthuCn叩M. M门 nun 出讪订jI 亦(TiniYi厅.AD ndqi3 dilTuMviiiy. Ff)f Tvfim 吋 inlrttsc 图1:精神分裂障碍和 HCS之间FA值差异 图2 :各精神障碍患者与健康对照者DTI指标主要差异白质区的效应量差异。 析后Cohen d效应

11、量。 B:右边图片代表 COCOROI到的结果，显示了将年龄、性别、年龄X性别、年龄 2和年龄2 X性 别作为协变量，对 15个队列的精神分裂症患者(N=696)和HCS( N=1240)的FA差异进行 mega 分析之后的 Cohen d效应量。误差条代表 95%勺置信区间。多区域校正后差异显著的区域 (p Paliert HCS Patrant HC3 Pathenl HCS AD 52*0 QA g MOD ig.f -06 kCj .呈 畤 - -w ThO 逼 陀 疳7nQ?04门I吕 Body of corpus callosum (BCC) Uncinate fasciculus

12、 (UNC) HCS Patient HCS V Paiani HCS Patient HCE *n . so I lA w - BPD BPD ASD MOD ft l*A MU _ J* PP ASD F” g Mil u g_ m* Si 空 4#a dj fl* ID fl MOD tJ, IB w y - AD *0宁- 丈M-oij 0 a? CQh d pco.os/as P0.0&2S U NI C B C C C G C 亠- 一 X 理一 图3:各精神障碍白质微结构改变 色阶表示每个患者群体（精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍和重度抑郁障碍）和每个感兴趣区 域（ UN

13、C BCC CGC和FX）与健康对照受试者之间 DTI指数（FA MD AD和RD）的Cohen d效应量的绝 对值。灰点表示统计学显著性。精神分裂症、双相情感障碍、自闭症谱系障碍患者胼胝体白质改变较为常 见；精神分裂症、双相情感障碍患者穹窿、扣带回等边缘系统白质改变较为常见；连接新皮质区（如钩状 束）的白质区的微结构改变是精神分裂症患者特有的。 各精神障碍组之间 DTI指标的差异： 研究发现精神分裂症患者穹窿 FA值明显低于孤独症谱系障碍患者，穹窿MD直明显 高于孤独症谱系障碍患者，穹窿 AD值和上放射冠 AD值明显高于孤独症谱系障碍患者。 相比抑郁障碍患者，精神分裂症患者在内囊前肢、胼胝体

14、、上额枕束、胼胝体、胼胝体、 扣带回（扣带回）和胼胝体压部 FA值显著降低，MD直显著升高，胼胝体体部、胼胝体、 扣带回和胼胝体压部 RD值显著升高。双相情感障碍患者穹窿部MD值和RD值明显高于 抑郁障碍组。精神分裂症患者与双相情感障碍患者之间、双相情感障碍患者与孤独症谱 系障碍患者之间、孤独症谱系障碍患者与抑郁症患者之间的DTI指标并无显著差异。 DTI指标与病程之间的关系： 精神分裂症患者的病程与前冠状辐射、后丘脑辐射、冠状辐射、穹窿、胼胝体体部 以及其他10个区域的FA值呈显著负相关。双相情感障碍患者的病程与前放射冠、胼胝 体膝部、全脑白质骨架（即平均 FA）和穹窿FA值呈显著负相关。孤

15、独症谱系障碍患者 的后丘脑辐射、胼胝体膝部、内囊后豆状部、冠状辐射、后冠状辐射和内囊FA值与病 程（年龄）呈显著负相关。抑郁症患者的病程与穹窿、穹窿/终纹体、上额枕束和全脑 白质骨架（即平均FA）的FA值呈显著负相关。在每一疾病组中，病程与 MD AD RD 的关系与FA的关系基本一致。 DTI 指标与药物之间的关系： 精神分裂症、双相情感障碍、抑郁障碍患者的 DTI 指标与氯丙嗪等效剂量、锂剂量 或丙咪嗪等效剂量之间并无显著相关性。 讨论 本研究很大程度上重复了 ENIGMA精神分裂症工作组的发现。如，在本研究中，平 均FA的病例对照效应量 d=-0.44，而在ENGIMA勺meta分析中d

16、=-0.42。精神分裂症患 者前放射冠、胼胝体、穹窿和扣带回的FA 明显降低。同样在前放射冠、胼胝体和穹窿 区也发现MD值显著增高。而且，本研究是第一个在钩束中报告MD值出现显著增高的。 尽管Kelly等人报道AD值仅在穹窿显著增高，但除穹窿外，本研究在钩状束等三个区 域AD值也出现显著增高。 在本研究中，前放射冠、胼胝体、穹窿、扣带回和钩状束区的RD值显著高于Kelly 等人的研究，本研究是第一个报道穹窿和扣带回RD显著增高的。先前的研究报道了双 相情感障碍患者胼胝体、穹窿和扣带回FA值较低，而穹窿AD值和RD值较高，自闭症 谱系障碍患者胼胝体 FA值较低，加上MD AD和RD值，这些结果与

17、本研究发现一致。 此外，Cha ng等学者发现精神分裂症患者（135例）和双相情感障碍患者（86例）胼胝 体、穹窿和扣带回的 FA值均低于健康对照组（156例），但MDD患者（108例）并未出 现；这些结果也与本次发现一致。 胼胝体是双侧大脑半球中继中心，连接广泛脑网络， 服务于记忆、注意力、语言、智力和情绪状态；穹窿位于边缘系统的中心，包含连接对 记忆表现、情绪调节以及奖赏处理重要的脑区的通路，如海马、丘脑和伏隔核。 扣带束位于胼胝体上方，是内侧扣带回皮质和颞叶结构的主要半球内联系途径。扣 带束沿着胼胝体压部连接前后扣带皮质，且与海马连接。本研究将扣带回的ROI分为两 个区域为扣带回在扣带周

18、围区域和扣带回在海马周围区域。本研究发现患者和 HCS之间 的ROI是扣带回灰质周围的扣带。尽管先前的meta分析报告，相较于健康对照自闭症 谱系障碍患者钩状束存在 FA值较低，但除精神分裂症外，本研究没有发现其他精神障 碍患者钩状束白质微结构的改变；研究间的这种异质性可能是来自于被试的平均年龄、 样本量或分析方法不同造成的。 本研究发现与HCS相比，精神分裂症、双相情感障碍或自闭症谱系障碍患者的胼胝 体有共同改变。 先前的遗传学研究表明，精神障碍的表型和基因可能存在重叠，如，精 神分裂症和双相情感障碍， 自闭症谱系障碍和精神分裂症，以及自闭症谱系障碍和双相 情感障碍。 本研究对精神分裂症、

19、双相情感障碍和自闭症谱系障碍患者的共有白质改变 的发现可能部分反映了基因重叠。此外，精神分裂症和双相情感障碍患者的边缘系统， 即穹窿和扣带白质微结构有共同的改变； 连接新皮质区域的白质微结构改变是精神分裂 症患者特有的， 如钩状束。 精神分裂症患者反复报告的额叶和颞回等新皮质区体积较小， 可能与精神分裂症患者连接这些新皮质区特有的白质区微结构改变有关。 众所周知，精神分裂症患者和双相情感障碍患者都有认知障碍，尽管后者的情况不 那么严重。 本研究推测， 精神障碍中常见的认知功能障碍可能与精神障碍患者在记忆表 现中具有重要作用的共有的边缘系统和胼胝体改变有关。 然而， 连接新皮质区域的特殊 白质改

20、变可能与精神分裂症患者更严重的认知功能下降有关。 本研究假设得到了先前的 研究结果的支持，即精神分裂症患者前放射冠和胼胝体的白质改变与社会功能障碍有 关， 目前的研究结果也证实了这一点， 表明精神分裂症患者的病程与连接新皮质区的白 质纤维束改变（包括前放射冠和钩状束）存在显著相关性。这些发现可能提示精神分裂 症患者白质微结构渐进性损伤可能与功能的逐渐下降有关。 抑郁障碍患者缺乏白质改变 可能反映了抑郁患者与其他精神障碍患者不同的病理特征。此外，孤独症谱系障碍患者 中只发现一处白质改变区域， 也有可能与其他精神障碍患者有不同的病理特征。抑郁障 碍和孤独症谱系障碍患者可能是一个异质群体，其中一些可

21、能具有与 HCS相似的生物学 特征。 对精神分裂症患者和双相情感障碍患者进行直接比较， 发现白质微结构无显著性差 异。精神分裂症与抑郁障碍、精神分裂症与孤独症谱系障碍、双相情感障碍与抑郁障碍 比较，发现边缘系统存在显著差异。此外，这些区域与精神分裂症患者和HCS患者之间 以及双相情感障碍患者和 HCS患者之间的差异相似。由于抑郁症和孤独症谱系障碍的生 物学特征与HCS相似，我们可能发现两者之间存在相似的模式。2013年出版的DSM-5 最初旨在使用生物指标诊断精神障碍，但这一目标尚未实现，因此 DSM-5仍然依赖症状 诊断。本研究结果可能支持DSM-5中双相情感障碍与抑郁障碍的诊断。考虑到精神

22、障碍 其他中间表型时， 精神障碍间共同或特有的白质改变可能有助于进一步发展新的诊断方 法。 DTI 精神分裂症患者的病程与白质指标之间存在一定的相关性， 且双相情感障碍、 自闭 症谱系障碍和抑郁障碍患者也存在这种关系。 本研究中发现精神分裂症患者与病程具有 显著关系白质纤维束（前放射冠和胼胝体）与ENIGMA精神分裂症meta分析的结果相似。 由于精神分裂症和双相情感障碍患者的前放射冠、 胼胝体、穹窿和钩状束等多个 DTI 指 标与病程相关， 因此在这些疾病患者中进行性病理改变可能导致上述区域更严重的轴突 损伤和髓鞘损伤。相反，精神分裂症、双相情感障碍或抑郁障碍患者的药物剂量与 指标之间并无显著相关性。 本研究必须注意一些局限性： mega 第二，虽然不能完全排除药物对 DTI 指标的影响，但通过回归分析，本研究发现药 物剂量对 DTI 指标并没有显著的影响。 第三，本研究未探讨症状严重程度与 DTI 指标效应量之间的关系。 研究 DTI 指标与 认知功能、抑郁状