第十章 人工合成抗菌药

1、第十章 人工合成抗菌药,喹诺酮类 环丙沙星,磺胺类 磺胺嘧啶,其它 甲氧苄啶,硝基呋喃类 呋喃妥因,4-喹诺酮母核, 近年迅速发展 广谱、高效 口服吸收好，组织浓度高 与其它常用抗菌药无交叉耐药 不良反应相对较少,喹诺酮类(quinolones),1962年 萘啶酸 （美国sterling-winthrop研究所）,1973年 吡哌酸,第一代,仅对g菌中等,血中游离药物 浓度低,仅用于尿路、肠道感染,pipemidic acid,诺氟沙星 norfloxacin环丙沙星 ciprofloxacin氧氟沙星 ofloxacin,第二代 20世纪80年代,早期氟喹诺酮类 fluoroquinolo

2、nes,对g菌疗效青霉素族,一、二代头孢菌素,活性提高,抗菌谱扩大到g球菌、衣原体、支原体、军团菌及结核杆菌 安全性较高,t1/2延长 临床综合疗效达到第三代头孢菌素水平,第三代 20世纪90年代,左氧氟沙星levofloxacin司帕沙星sparfloxacin,大部分口服吸收迅速完全 50% 络合二三价阳离子 分布广泛,在多种组织内浓度高于血液内 vd 80100l 多可透过血脑屏障 左氧氟沙星可进入细胞内 大多数原形从肾排出,药动学,杀菌、广谱 具有较长的pae,即使血药浓度降至无法监测水平,仍有抑菌作用,药理作用,独特的抗菌机制,对大多需氧g菌具良好活性 对厌氧菌、分枝杆菌、军团菌及衣

3、原体也有良好作用 某些药物对具有多重耐药性菌株也有较强活性 对铜绿假单胞菌及产酶金葡菌有效,第一代 第二代 第三代,g- + + +,g+ + +,铜绿假单胞 + +,抑制细菌dna回旋酶 阻碍dna合成致细菌死亡 诱导细菌dna的sos修复,引起dna错误复制,抗菌机制,回旋酶作用点,正超螺旋dna,负超螺旋dna,后链切口,后链前移,细菌对其天然耐药极低 后天耐药却发展很快 细菌dna回旋酶突变 细菌胞膜通透性降低 泵蛋白表达增加 本类药物之间存在交叉耐药,耐药性,目前临床主要应用二三代氟喹诺酮类产品 泌尿生殖道感染 包括单纯性、复杂性尿路感染、淋病及前列腺炎等 肠道感染 细菌性腹泻、胃肠

4、炎、痢疾、伤寒及其它沙门菌属感染,临床应用,呼吸道感染 支气管炎和鼻窦炎 g杆菌及金葡菌所致肺炎支气管炎 骨骼系统感染 g杆菌骨髓炎和骨关节感染 皮肤软组织感染 其它,较轻微,氟奎诺酮类发生率仅5左右,可被绝大多数患者耐受 胃肠道反应 中枢神经系统 头痛、眩晕、中枢兴奋、可致精神症状甚至诱发癫痫,不良反应,影响软骨发育 含氟,可致未成年动物软骨组织损害,孕妇及儿童不宜使用 过敏反应 肝肾损害,诺氟沙星(norfloxacin,氟哌酸) 与第一代喹诺酮类药物相比: 抗菌谱更广 抗菌作用更强 药代动力学更好 临床主要用于肠道和泌尿生殖道感染,效果良好,常用喹诺酮类药物,环丙沙星(ciproflox

5、acin) 对g杆菌体外抗菌活性为喹诺酮类最强者 甚至对某些耐氨基糖苷类和第三代头孢菌素的耐药菌有活性,氧氟沙星(ofloxacin,氟嗪酸,泰利必妥) 口服吸收迅速完全 生物利用度高 突出特点在脑脊液中浓度高 尿中排出量居喹诺酮类之首 抗菌高效,是一类化学结构为对氨基苯磺酰胺的人工合成抗菌药 是最早用于防治全身性细菌感染的一类有效抗菌药物 由于耐药、过敏及-las类出现,磺胺类 (sulfonamides),临床上大部分已被其它抗菌药替代 但少数磺胺药对某些感染性疾病有显著疗效 使用方便、性质稳定、价格低廉 加之tmp协同作用,广谱 抑菌 对g/菌均有抑制作用 对沙眼衣原体、放线菌和疟原虫抑

6、制 支原体、螺旋体和立克次体无效,药理作用,作用机制,嘌呤,二氢叶酸,四氢叶酸,二氢叶酸合成酶,二氢叶酸还原酶,磺胺类,tmp,mtx,前体,嘧啶,一碳转移酶,paba,l-谷氨酸,二氢蝶啶,阻止细菌叶酸代谢,影响核酸合成 磺胺类结构类似paba 与paba竞争结合二氢叶酸合成酶 阻碍二氢叶酸合成 tmp抑制二氢叶酸还原酶 阻碍四氢叶酸合成,作用机制,磺胺类与tmp合用 双重阻断细菌叶酸代谢 增强磺胺药抗菌作用 甚至出现杀菌作用 减少耐药,对抗耐药菌,作用机制,哺乳动物可直接利用食物中叶酸,不受影响 脓液和坏死组织含大量paba,减弱磺胺的抗菌作用 普鲁卡因体内代谢为paba,降低磺胺疗效,作

7、用机制,较易 细菌二氢叶酸合成酶结构改变,药物与酶亲和力降低 细菌改变代谢途径 本类各药间有交叉耐药 tmp单用极易产生耐药,主要由于二氢叶酸还原酶亲和力改变,耐药性,泌尿系统损害 药物在尿中易析出结晶损伤肾小管,sd较多 造血系统反应 粒细胞缺乏、再障 6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者可致溶血性贫血,不良反应,过敏反应 皮疹、药热, 偶有剥脱性皮炎 核黄疸 主要为新生儿,磺胺类从血浆蛋白取代胆红素,游离胆红素进入cns所致,磺胺类的分类,肠道感染,1.口服难吸收,柳氮磺吡啶(sasp),2.易吸收,短 siz sm2中 sd smz长 smm,t1/2 小时24,全身感染,3.局部 sml ad

8、烧伤和创伤,sa 沙眼和眼部感染,柳氮磺吡啶(sasp),柳氮磺吡啶(sasp) 本身无抗菌活性,口服不吸收,在肠道中释放出磺胺吡啶 同时释放的氨基水杨酸有抗炎作用 慢性溃疡性结肠炎 肠道手术前消毒,用于全身感染的 磺胺甲噁唑(smz,新诺明) 常用其与tmp的复方(复方新诺明) 磺胺嘧啶(sd) 防治流行性脑脊膜炎首选药,磺胺嘧啶银(烧伤宁) 既具有sd和银盐的抗菌作用,又有收敛、促进创面干燥吸收、结痂愈合作用 抗菌谱广,对铜绿假单胞菌作用强 抗菌作用不受paba影响,甲氧苄啶 trimethoprim,tmp,抗菌谱磺胺类，单用易产生耐药性,复方磺胺甲恶唑（复方新诺明片，(tmp+smz),双嘧啶片 (tmp+sd),硝基呋喃类 抗菌谱广 酸性环境抗菌作用增强 不易耐药,与其它抗菌药物无交叉耐药 毒性较大,