医学免疫学课件PPT 10 T淋巴细胞

1、第十章 t 淋巴细胞 (t lymphocytes),t淋巴细胞因在胸腺中分化成熟，所以称为胸腺依赖性淋巴细胞（thymus-dependent lymphocytes），简称t细胞,第一节 t细胞的分化发育,胸腺微环境与t细胞成熟分期 t细胞胸腺内成熟过程,起源： 胚胎期：卵黄囊、肝脏 成人：骨髓 发育: 胸腺,胸腺微环境： 哺育细胞、胸腺上皮细胞、dc、m 胸腺激素、细胞因子 胸腺细胞（thymocytes） 胸腺内发育中的t细胞,一、胸腺微环境与t细胞成熟分期,骨髓,胸腺,皮质浅层,皮质深层,髓质,t细胞成熟分期,t细胞胸腺内成熟四阶段： 祖t细胞（pro t cells） 前t细胞（p

2、re t cells） 未成熟t细胞（immature t cells） 成熟t细胞（mature t cells）,不与mhc结合或高亲和力结合,t细胞成熟分期,二、t细胞在胸腺内成熟过程,三事件： tcr基因重排 阳性选择 阴性选择,1、tcr受体基因重排,dndp阶段 （祖t细胞、前t细胞、未成熟t细胞） tcr基因重排 pt tcr基因重排 tcr ,2、阳性选择（positive selection）,dpsp（未成熟t细胞） 凡所表达tcr 能够识别结合胸腺上皮细胞上自身mhc分子的胸腺细胞被选择而存活 识别结合mhc类分子的胸腺细胞，发育为 cd8+t细胞 识别结合 mhc类分子

3、的胸腺细胞，发育为cd4+t细胞 凡所表达tcr 不能识别结合胸腺上皮细胞上自身mhc分子的胸腺细胞则自行凋亡,结果： 获得自身mhc限制性 cd8+t细胞具有识别mhc类分子复合物的能力 cd4+t细胞具有识别mhc类分子复合物的能力,3、阴性选择（negative selection）,（未成熟t细胞） 凡tcr与自身ag肽-mhc分子复合物高亲和力结合的胸腺细胞，发生凋亡 凡tcr与自身ag肽-mhc分子复合物低亲和力结合的胸腺细胞，则存活 结果: 清除自身反应性t细胞，获得自身耐受,三、在外周淋巴器官中的分化发育,定位：外周淋巴器官的胸腺依赖区 （与归巢受体和黏附分子有关） 初始t细胞

4、 效应t细胞 记忆t细胞,第二节 t细胞的表面分子及其作用,（一）t细胞与apc的非特异结合 1、可逆、短暂 为tcr特异性识别抗原肽做准备 2、依靠t细胞与apc表面相应粘附分子的作用 t细胞 apc lfa-1，cd2 icam-1，lfa-3,tcr “扫描” apc表面,若tcr识别相应的mhc/抗原肽，则t细胞与apc发生特异性结合。,2、tcr识别抗原的特点,只识别表达于apc表面mhc分子递呈的多肽,tcr识别抗原受到mhc的限制 cd4+t只识别与mhc-ii分子结合的肽段 cd8+t只识别与mhc-i分子结合的肽段,（二） t细胞与apc的特异性结合,1、t细胞经由tcr识别

5、抗原,3、 tcr对mhc/抗原肽复合物的特异识别:,抗原肽,mhc分子,抗原肽,4、cd4 和 cd8与mhc分子非多态区之间的相互作用， 增强tcr与抗原肽-mhc复合物的结合,tcr 识别 mhc/peptide complexes,一、tcr-cd3 复合体,tcr： t细胞抗原受体(t- cell antigen receptor）t细胞表面特异性识别抗原的结构。,cd3：传递t细胞活化信号。,链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。,第一信号,1.tcr （1）分类 tcr 主要分布于外周血 tcr 主要分布于皮肤和粘膜 膜外区v区和c区 跨膜区 胞浆区,（2）肽链构成,2.cd3分子

6、 （1）组成 链、链、链、链、链均含ig样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序(itam) 。 （2）功能 参与t细胞发育过程中的tcr的膜表面表达； 介导tcr与抗原接触后产生的活化信号的传递； 成熟t细胞表面的表面标志，用于成熟t细胞的检测。,3.cd3-链 （1）组成特点 每条链含有三个itam序列 胞外区较短（9个氨基酸残基） 胞浆区较长（113氨基酸残基） （2）功能 有助于tcr-cd3复合体启动的信号的最大转导,tcr-cd3复合体,辅助分子（cd4/cd8）,1.cd4分子和cd8分子 (1)cd4：cd4t细胞约占65% 组成：由单体肽链组成，胞外部分含有4个ig样 的功能区,二、

7、辅助分子,协同受体 功能： 人类免疫缺陷病毒（hiv）的受体,(2)cd8：cd8t细胞约占35%,cd8分子与mhc-类分子的3功能区结合，可增加tcr对 mhc-类分子递呈的抗原的敏感性； 促进tcr识别抗原后的tcr-cd3复合体介导的信号转导作用。,组成：由链或链组成，每条链 的胞外部分均含有一个igv区样的 功能区。,功能：,协同受体,t cell co-receptor,三、协同刺激分子 cd4分子和tcr结合于同一mhc-抗原肽复合物： cd4分子与mhc-类分子结合，tcr与抗原肽结合； cd4分子可提高tcr对mhc类分子提呈的抗原的敏感性，增强t细胞与抗原提呈细胞（apcs

8、）间的结合 ； 促进tcr识别抗原后的tcr-cd3复合物介导的信号转导作用。,第二信号,tcr-cd3 复合体,tcr： t细胞抗原受体(t- cell antigen receptor）t细胞表面特异性识别抗原的结构。,cd3：传递t细胞活化信号。,链：同质二聚体，帮助活化信号的传导。,第一信号,cd28和ctla-4（cytotoxic t lymphocyte antigen-4，cd152） （1）组成：同质二聚体，每条链含一个igv样功能区 （2）配体：b7分子 （3）分布： cd28 分子 主要表达于人外周t细胞； ctla-4分子 表达于活化t细胞。 （4）功能：cd28分子与

9、表达在apc上的b7分子结合，为识别apc提呈的特异性抗原后的初始t细胞提供协同刺激信号，促使t细胞活化和增殖 。 ctla-4分子同b7分子结合提供抑制信号给化t细胞，阻止t细胞的增殖，限制t细胞分泌il-2。,ctla-4与cd28不同： 静止t细胞不表达，只有活化t细胞才表达； 与b7的亲和力比cd28高20倍 胞内段含有itim，与b7结合后向细胞发送抑制性信号，下调t细胞功能,cd2分子 又称lfa-2 淋巴细胞功能相关抗原-2、 绵羊红细胞受体。 （1）组成：单一肽链 （2）分布：成熟t细胞、双阳性胸腺细胞、部分双 阴性胸腺细胞及nk细胞。活化t细胞 表达水平升高。 （3）配体：l

10、fa-3(cd58分子) （4）功能：介导t细胞与抗原递呈细胞间的粘附作 用，刺激t细胞非特异性活化；介导胸 腺细胞的发育成熟。,erythrocyte rosette forming cell assay,how to detect t lymphocytes?,cd2,t cells,cd40l(cd40 ligand，又称gp39分子) （1）分布：活化t细胞表面的糖蛋白。 （2）功能 cd40l同apc表面的cd40结合， 信号给活化t细胞； 活化apc表达b7分子； t细胞表面的cd40l与b细胞表面 的cd40相互作用,产生ig类转换。,lfa-1(淋巴细胞功能相关抗原-1) 整合

11、素家族成员 （1）组成：一条链(l)，一条链(2) （2）分布：全部白细胞，活化t细胞增加表达 （3）配体：icam-1 (intercellular adhesion molecule-1, 细胞间粘附分子1，cd54) （4）功能：介导t细胞的移行；在t细胞同 apc或靶细胞间起粘附作用。,四、丝裂原受体,丝裂原（mitogens） 能够非特异性地激活t或b淋巴细胞 能同时激活许多淋巴细胞克隆，被称为多克隆激活剂 如pha、cona、pwm,clone b,clone a,多克隆激活,初始t细胞 活化t细胞 记忆性t细胞,1.分类,t细胞,t细胞,第三节 t淋巴细胞亚群,按表达tcr类型不

12、同,按表达的cd分子不同,cd8+t细胞亚群,cd4+t细胞,按功能不同,辅助性t细胞 (th) 细胞毒性t细胞 (ctl或tc) 调节性t细胞 (tr或treg),按对抗原应答所处状态不同,初始、效应和记忆t细胞,初始t细胞是没有接受过抗原刺激的成熟t细胞 存活期短，表达cd45ra和高水平的l-选择素，参与淋巴细胞的再循环，主要功能是识别抗原。,效应t细胞是执行机体免疫效应功能的细胞 存活期较短，表达高水平高亲和力il-2受体和黏附分子（整体素、cd44、cd45ro等）。主要是向外周炎症部位或某些器官组织迁移。,记忆性t细胞维持机体免疫记忆功能 存活期长，可达数年。表型和功能似效应t细胞

13、。分ccr7-记忆t细胞和ccr7+记忆t细胞。,t细胞分类,少，5%,1、 t细胞：tcr链由、组成的t细胞 占t细胞比例较少，约510；主要 识别病原菌的胞膜成分，无mhc限制性。 2 、t细胞：tcr由、组成 是主要的t细胞群，9095%。,t细胞和t细胞,t细胞和t细胞,有,无,无,t杀伤活性,cd表型：cd3+cd4+cd8-，主要为th细胞亚群,识别抗原时受mhc-类分子限制 通过分泌细胞因子发挥效应功能 cd4t细胞(部分)也具有细胞杀伤功能,作用特点,一、t细胞,（一）cd4+t细胞和cd8+t细胞,1.cd4t细胞,cd表型：cd3+cd8+cd4-，主要为ctl细胞亚群,识

14、别抗原时受mhc-类分子限制 释放ifn-、tnf-和tnf-等细胞因子，参与细胞性免疫应答及免疫调节 细胞毒作用，特异性杀伤靶细胞,作用特点,2. cd8+t细胞,（1）cd4+t细胞分th1、th2、th17、调节性t细胞 th1和th2细胞等均来自初始th细胞在抗原刺激下分化成的th0细胞。,th1细胞,主要分泌ifn-、inf-,th2细胞,主要分泌il-4、il-5、il-10,功能：主要有辅助细胞免疫效应功能,功能：主要辅助体液免疫效应功能,th0细胞可分泌il-2、il-4和 ifn-等多种细胞因子。,th1细胞和th2细胞（1）,（2）th17细胞,th17细胞是近来新发现的一

15、个分泌il-17的有别于th1和th2的cd4+th细胞亚群。 th17细胞除分泌il-17外，也分泌gm-csf、il-6和tnf等细胞因子。 在固有免疫和自身免疫性炎症反应中起重要作用。,（3）调节性t细胞,调节性t细胞是按其功能命名的亚群，具有抑制免疫应答的作用。 1ntregcd4+cd25+treg细胞 经细胞间直接接触发挥对cd4+cd25-t细胞和cd8+t细胞抑制作用。抑制自身反应性t细胞应答，参与肿瘤的发生和诱导移植耐受。 2. itregth3 和tr1： th3细胞经抗原刺激可分泌高水平的il-10，还分泌il-4、和tgf-。诱导口服耐受及粘膜免疫的抑制作用。 tr1细

16、胞分泌高水平的tgf-，不分泌il-4,体外培养具有il-10依赖性。抑制炎症性自身免疫反应、th1介导的增殖和移植排斥。,t细胞,t细胞,t细胞,cd4+t细胞,cd8+t细胞,th,ctl,cd4+cd25+t,th2、th17,th1,tc2,tc1,调节t细胞,itreg,ntreg,tr1、th3,不同亚群的th细胞分泌不同的细胞因子，只不过反映了这些细胞处于不同分化状态。这种分化状态不是恒定不变的。,thl细胞 分泌细胞因子谱：主要分泌ifn-、il-2和tnf-/等thl型细胞因子。 表面标志：ccr5、tim-3 生物学功能：主要参与细胞免疫，介导与细胞毒和迟发型超敏性炎症有关

17、的应答，并被视为相当于tdth细胞。th1细胞在抗胞内病原体感染中发挥重要作用。 参与的病理过程：thl细胞持续性强应答，可能与器官特异性自身免疫病、接触性皮炎、（不明原因的）某些慢性炎症性疾病、迟发型超敏反应性疾病、急性同种异体移植排斥反应等的发生有关。,th2细胞 分泌细胞因子谱：主要分泌il-4、il-5、il-6和il-10等th2型细胞因子。 表面标志：cd30、ccr3 生物学功能：可辅助体液性免疫应答，刺激b细胞增殖并产生抗体。在对蠕虫感染和环境变应原的应答中，主要是th2细胞参与。 参与的病理过程：过度的th2细胞应答可能在有遗传易感的过敏性特应症中起重要作用。,th1和th2细胞的分化和相互转换,抗原类型和浓度：ppdth1细胞、tessth2细胞的分化。低剂量：th0th1；高剂量：th0 th2。 apc类型：mth1；b细胞th2, 局部微环境中的细胞因子是调控th0细胞分化的关键因素,黏附分子的作用：朗罕细胞细胞向th1细胞提呈抗原需要黏附分子，向th2细胞提呈抗原无需黏附分