生长素的发现及研究进展

1、DOC格式论文，方便您的复制修改删减生长素的发现及研究进展(作者：单位：邮编：)【摘要】生长素(ghreli n)及其受体的发现使内分泌代谢调 节的研究取得了明显的进展。除对生长激素轴的影响，生长素对机体 多系统的调节作用越来越引起人们关注。而其细胞及分子机制的研究及可能的临床试用是目前研究的重点。本文简述了该系统的发现、发展及进一步研究的方向。【关键词】生长素；生长激素促分泌素受体；生长激素促分泌素；代谢；心血管；肿瘤ABSTRACT: Ghrelin is an en doge nous liga nd for the growth horm one secretagoguerecepto

2、r.Besides thepote ntGHreleasi ng acti on, ghreli n in flue nces food in take, gut motility, glucose and lipid metabolism, cardiovascular system function, cell proliferationand reproductive system. In thisreview, we report the discovery and research progress of ghreli n and its syn thetic an alogues

3、and future directi ons of research in this field.Ghrelin 是生长激素促分泌激素受体 (growth hormone secretagogue receptor, GHS拟R)的内源性配体，又称生长素。其广泛分布于机体 多个组织器官，产生一系列生物学效应。1 Ghrelin 的发现1977 年，生长激素释放激素 (growth hormone releasing hormone,GHRH尚未被发现，在新奥尔良医学研究中心的一组研究人员，在脑 啡肽的基础上，根据化学结构的排列组合，合成了一组短肽。这组短 肽被证明可以刺激垂体生长激素的释放，并

4、被命名为生长激素释放肽 (growth horm one releasi ng peptide, GHRP)1。随后两年的研究并没有找到下丘脑中含有内源性 GHR及其受体。两年后，GHR啲分 离及发现使GUILLEMIN最终获得诺贝尔奖2。GHR的受体也被证明 对GHR没有亲和力。GHRP勺研究因此没能在国际研究占据重要地位， 而仅局限于一两个实验室。随后十多年中，人们又相继发现了其他类 似结构和改进的促进生长激素分泌的人工化合物，如GHRP； 6、GHRP；1、GHRP2和hexarelin 等肽类化合物，以及L拟692、L拟429、 MK10677、NN)：7O3等非肽类化合物，它们被合称

5、为生长激素促分泌 素(growth horm one secretagogues, GHSs) 。该研究重新进入人们的视野得益于默克药物公司的科研主管ROYSMITH博 士。他领导的研究小组不仅拥有先进的设备、雄厚的科研力 量，而且使用大大改进的分子生物学、细胞学方法，终于在1996年发现了生长激素释放肽的受体3。由于生长激素在抗衰老、抗肥胖 中的作用及对小分子GHS勺追求，该领域的研究在沉寂多年之后又成 为国际研究的热点。随后的寻找内源性生长激素释放肽的研究成为重点。默克公司投入了大量的人力和物力从下丘脑提取能够激活小分子GHS受体的内源性激素，但始终未能如愿。1999年，日本大阪胃肠肽 研

6、究中心的科学家KOJIMA等从非常意想不到的器官一一大鼠的胃壁 组织中分离提取出一种可以特异性激活GHSR的多肽，并发现该肽可以刺激生长激素释放，故将其命名为ghrelin4（“ghrelin ”源于古印欧语，其中“ ghre”代表“生长”，“relin ”代表促生长激素 释放活性），进一步研究证实，ghrelin确是GHS：R的内源性配体5。 2 Ghrelin 及其受体的组织分布人类Ghrelin的编码基因位于第3号染色体（3p25拟26），剪接修饰 后的ghrelin 包含有 28个氨基酸，其序列为 GSSFLSPEHQKAQQTKESKKPFR，其QP N端第3位丝氨酸残基的n拟 辛酰

7、化是其发挥生物活性的主要部位，我们通常所说的ghrelin即辛 酰化ghrelin。非辛酰化的ghrelin（dec 拟acyl ghrelin） 在体内分布 更广，但却与GHSR无亲和力，不能促进生长激素的释放和增加食 欲。在种系之间，ghrelin高度保守，哺乳动物的ghrelin具有相似 的结构，鼠类ghrelin和人类只有两个氨基酸不同。血浆中2/3左右的ghrelin由胃基底部泌酸腺的X/A样细胞分泌， 其余多数由小肠X/A样细胞分泌。然而，其他器官如胰腺、肾脏、胎 盘、淋巴组织、性腺、甲状腺、肾上腺、心脏、肺、眼、垂体及丘脑 下部，多种肿瘤组织和肿瘤细胞株亦分泌少量ghreli n

8、6。这些组织可能通过自分泌或旁分泌产生 ghrelin ，但不太可能是内分泌作用。 Ghrelin通过与其受体（GHS以R）结合发挥生物学效应，GHSR是一种G蛋白耦联受体，包括GHS Rla和GHS：R1b两种亚型。研究表明， 大多数ghrelin的生物效应都是由GH$)；R1a介导的，其主要在下丘 脑和垂体表达，也在胃肠道、甲状腺、性腺、胰腺、肾上腺、心脏、 肾脏等外周组织表达，血管、骨组织和多种肿瘤组织及细胞株中亦有 GHS：R1a表达。这些发现说明，ghrelin的作用不仅仅调节GH分泌， 而且具有更广泛的生物学作用。而GHS：R1b是缺失第6、第7跨膜片段的受体亚型，亦在多种组织器官

9、表达，但其功能有待进一步研究 。最近的研究提示可能还存在其他的GHSR亚型，如CD36其分布和激活后的信号转导有别于以上两个亚型，但其确切的结构和功能还需进一步研究。3 Ghrelin 的生物学效应3.1 Ghrelin对内分泌系统的影响Ghrelin第一个被证明的功能是刺激生长激素(growth hormone, GH)释放。离体和在体实验都证实 ghrelin能够与GHftR结合，剂量依赖性地刺激垂体 GH的分泌7， 进而通过GH/IG咸;：1轴介导其生物活性。Ghrelin可使循环中GH迅 速、显著而持久地增加，甚至比 GHR作用更强。给大鼠静脉、皮下、 脑室及腹腔给予ghrelin均可

10、刺激GH释放(直接或间接作用)；而人 体实验亦发现静脉注射ghrelin促进GH分泌，同时肾上腺皮质激素 (adrenocorticotrophichormone, ACTH)皮质醇及泌乳素水平亦轻度升高8。Ghrelin可促进体外培养垂体细胞释放 GH提示其可以 直接刺激GH的释放，该刺激GH分泌的作用由GHSR1a激活引起， 并和细胞内游离钙增高直接相关9;亦和细胞膜上钙、钾选择性离子通道的功能调节及胞内蛋白激酶系统的激活相关联9。Ghrelin激活GHS；R1a与G蛋白Gq/11亚单位藕联，从而激活磷脂酶 C(phospholipase C, PLC)， 产生三磷酸肌醇(inositol

11、 (1,4,5)拟triphosphate,IP3)和二酰基甘油(diacylglycerol,DAG)从而通过胞浆中IP3敏感的钙释放和L拟.型钙通道的激活或钾 通道的阻断使细胞内游离钙增加，GH释放增加10。在下丘脑，ghrelin可以刺激GHRH的分泌，而且可能抑制生长激素释放抑制激 素的分泌11。以上结果提示，ghrelin在下丘脑拟.垂体拟肾上腺皮 质轴的功能调节中可能具有重要作用。但由于下丘脑中GH调节相关的神经元数量很小，单细胞研究受到很大的限制，因而ghrelin直接 作用于GHRH?放和抑制激素神经元上的证据尚显不足。但近年来取 得的GFP1GHR转基因小鼠提供了良好的实验模

12、型12，这方面的实 验结果将很快得到发表。目前研究的主要方向是ghrelin长期作用对 生长激素轴的影响。3.2 Ghrelin对摄食活动的影响Ghrelin亦被证明可调节食欲及体重，这在动物和人体试验中均得到证实13拟14，禁食期间血浆ghrelin水平升高而摄食后降低。最近研究进一步阐明了其刺激摄食 的细胞调节机制，通过摄食之前迷走神经传出的增多15和下丘脑弓 状核血液循环的增加16，胃壁产生的ghrelin可被传送到弓状核， 从而刺激这里和摄食调节相关的神经元，弓状核的神经元亦可投射到 Orexin神经元从而刺激饮食17。近期结果提示下丘脑神经元也产 生局部的ghrelin，并在饮食调节

13、上起重要的作用18。除了刺激摄 食之外，ghrelin长期作用可调节体重。体重增加抑制ghrelin分泌， 而体重减轻使血中ghrelin水平升高19。长期使用ghrelin使体重 增加，不仅使饮食摄入增多，而且摄入高脂饮食20并促进脂化作用 21。Ghrelin还抑制溶脂，减少脂肪细胞凋亡，降低能量消耗和交 感神经活动等22拟24。这些作用的分子和细胞学机制有很多还不清 楚，神经系统、神经内分泌系统的参与也有很多疑问，这些都是进一 步研究的重点。3.3 Ghrelin对代谢活动的影响由胃壁中发现ghrelin这一特点及多数胃肠肽对代谢的调节作用，同时由于其刺激生长激素释放的直接 垂体作用微弱

14、，而且生长激素的释放脉冲仅和生长激素释放激素 （GHRH及生长激素释放抑制激素（SRIF）有关系，研究人员开始注意到 ghrelin对代谢的调节作用。实验证明ghrelin可以激活下丘脑中代 谢相关神经元的活动17,25，从而刺激摄食控制中心，进一步促进 食物的摄取。Ghrelin也被发现可调节脂肪的代谢平衡26。Ghrelin 可使前脂肪细胞增殖并向脂肪细胞分化，同时抑制脂肪细胞的凋亡， 使脂肪细胞数量增加，由此导致肥胖。在白色脂肪组织，ghrelin可促进葡萄糖和三酰甘油摄取，增加脂肪形成，抑制脂肪分解。而在棕 色脂肪组织，ghrelin可减少解耦联蛋白的表达，从而减少能量消耗， 这种作用

15、是剂量依赖性的；在啮齿类动物，ghrelin可诱导能量正平 衡，并引起肥胖26。Ghrelin 对葡萄糖代谢的调节作用是通过对中枢神经葡萄糖敏感细 胞的敏感度、胰岛素分泌及肝糖元使用的改变而完成。近期实验结果表明ghrelin可抑制葡萄糖敏感神经元的活动27。离体和在体实验 均证实在多数情况下，ghrelin可通过直接作用于胰岛或通过远端效 应作用于B细胞信号系统而抑制胰岛素分泌，此作用机制目前还不清楚28。新近发现胰岛内存在一种新的产生 ghrelin的细胞类型，被 命名为细胞。该细胞表达于胎儿、新生儿和成人胰岛内的散在细胞 群中，少数分布于胰腺外分泌组织、导管和胰腺神经节等处。最近对 大鼠

16、胰岛的研究发现胰岛B细胞的分化需要转录因子NKX2.2和PAX4如果缺少这个因素，B细胞分化就会受到影响，从而被分泌 ghrelin的细胞所取代29，推测产生胰岛素的细胞和ghrelin的 细胞可能有共同的祖细胞，并且两者互相影响。在ghrelin敲除小鼠 糖耐量检测显示糖反应性降低而胰岛素反应性增加，提示ghrelin的拮抗有可能成为糖尿病治疗的手段之一。而另有研究发现，ghrelin促进胰岛素的分泌，这可能是由于实验设计与动物种属不同所引起 30。对健康志愿者的研究发现，短期注射ghrelin能使胰岛素水平降低， 血糖水平升高。而且血浆ghrelin水平与空腹胰岛素水平呈负相关而 与胰岛素

17、敏感性呈正相关，与胰岛素抵抗呈负相关。而且ghrelin不 仅受胰岛素水平影响，也与胰岛素敏感性相关。在胰岛素敏感度很低 的小鼠中，ghrelin不能抑制胰岛素的释放，而在胰岛素敏感度高的 小鼠则显著抑制胰岛素释放，提示ghrelin对胰岛素释放的调节与胰 岛素敏感度有关，可能是ghrelin抑制胰岛素增敏激素、脂联素的合 成31。在一些离体实验证实ghrelin可经PI拟3激酶/Akt通路和活性氧簇 抑制高糖引起的内皮细胞的凋亡，而急性给与ghrelin可经PI拟3激 酶依赖的信号途径刺激血管内皮细胞NO的产生，与胰岛素共有此信号通路。同时ghrelin和去酰化ghrelin使胰腺B细胞和胰

18、岛细胞增 殖而抑制其凋亡28。因此，可以认为，血浆低水平的ghrelin与胰 岛素分泌、胰岛素抵抗、血糖水平升高及2型糖尿病相关。Ghrelin和糖尿病及血糖调节的作用尚需更多的研究来阐明。3.4 Ghrelin 对胃肠功能的影响Ghrelin 可通过外周和中枢途径参 与对胃肠生理活动的调节，如促进胃酸分泌、调节胃肠运动、保护消 化道黏膜免受乙醇和应激引起的损伤等。研究发现，ghrelin通过作用于中枢神经系统而调节胃酸分泌，给予小鼠脑室内注射ghrelin，引起小鼠剂量依赖性的胃酸分泌，迷走神经切断或给予阿托品后，能 阻断ghrelin引起的胃酸分泌增多。这提示ghrelin可能通过刺激迷

19、走神经参与胃酸分泌的中枢性调节，脑室给予ghrelin可能通过中枢 途径抑制胃酸分泌32。Ghrelin可引起有意识大鼠或小鼠胃收缩增 强，胃排空、肠蠕动频率加快并呈剂量依赖性。这可能是ghrelin与下丘脑弓状核的GHS：R1a结合后刺激NPY/AgRP神经元合成神经肽 Y(NPY)和 agouti基因相关蛋白(AgRP)，从而发挥加强胃动力、促进 食欲、增加体重等生物学效应33。此外，也可能是ghrelin与胃肠 上的促胃动素(Motilin)受体相结合，间接引起与Motilin刺激胃排 空相似的胃肠反应。ghrelin是重要的胃肠黏膜保护因子，可保护胃黏膜免受酒精和应激等的损伤。研究表明

20、ghrelin对胃肠道的保护性作用可能受到迷走 神经、感觉神经以及以一氧化氮合酶一氧化氮系统和环氧合酶拟前列腺素系统介导的充血反应等的共同调节6。3.5 Ghrelin对心血管功能的影响在心血管系统中，ghrelin通过特定的受体，发挥介导舒张血管，调节血管活性；增强心肌收缩力， 改善心脏功能，保护心血管系统正常的结构和功能的生物学活性。目前ghrelin对心血管系统的作用机制仍不很清楚，研究结果主要 归结为生长激素依赖和非生长激素依赖的机制。此外，根据作用途径，又可分为中枢性和外周性机制。生长激素依赖性机制中ghrelin在生 长激素介导下，提高细胞内钙离子浓度，增强心肌收缩力；ghreli

21、n的血管舒张活性可能是通过IGF拟.1（胰岛素样生长因子拟1）促进内皮 细胞NO合成而介导的。非依赖性机制中，研究发现ghrelin能够直接刺激内皮细胞NC合成，进而改善内皮功能，舒张血管34拟.35。 在缺血拟再灌注的GH缺乏小鼠离体心脏试验中，ghrelin 能够明显 缩小心肌梗死的面积，此结果表明ghrelin有不依赖于生长激素的心 肌保护作用。在心脏和主动脉均有ghrelin及其受体的基因表达。此外，放射性 标记的ghrelin显示可结合心脏和外周血管组织，而动脉粥样硬化患 者ghrelin受体密度上调。越来越多的证据显示ghrelin具有直接的 调节心血管作用。在人体试验中，静脉注射

22、ghrelin可降低平均动脉 压而不改变心率36，ghrelin亦增加心脏指数和每搏输出量。而在 离体实验中，我们的研究发现，GHRP（GHftPl、GHRP：2、GHRP：6、hexarelin）可经非 GH依赖的途径浓度依赖性（10-610-9mol/L）直 接增强大鼠Langendorff灌流心脏的收缩而不改变心率37拟38，这 些作用是经电压依赖的Ca2+通道激活Ca2+内流，触发细胞内钙释放， 从而增加细胞内游离钙37实现的。对心肌的作用，ghrelin及其合 成类同剂引起心肌收缩力增强，并有抗心力衰竭的作用39拟40。我 们的研究证实ghrelin和hexarelin浓度依赖性地直

23、接增强心肌细胞 收缩性，并通过 GHS、R1a及PLC/PKC（protein kinase C ，蛋白激酶 C）途径抑制瞬时外向钾电流，而经 GHS R1a/PKA（protein kinase A, 蛋白激酶A）途径增强大鼠心肌细胞L拟型钙电流（待发表）。动物实验 证实ghrelin可改善CHF大鼠的左室功能紊乱及抑制左室重构，并改 善心脏恶液质，抑制心肌细胞的凋亡31,39。我们的研究亦证实GHRP 明显改善压力负荷引起的CHF大鼠左室收缩和舒张功能失调和心室重构，明显降低 CHF时血浆儿茶酚胺（catecholamine, CA）、肾素、 血管紧张素H （angiotensinII，

24、ANGI）、醛固酮、内皮素I和心房利钠肽的升高，抑制CHF大鼠心肌细胞的凋亡及提高 GHSl,RmRNA勺 表达38。近期我们也发现hexarelin可通过GHSR和腺苷A2R受 体抑制心肌成纤维细胞的增殖及胶原的合成41。而皮下注射ghrelin亦可通过抑制交感神经活性而改善心肌梗死早期左室功能失 调及心肌重构42。以上数据均表明ghrelin及其类同剂具有治疗心 衰或心梗的可能作用。而目前ghrelin对心肌、血管平滑肌及内皮细 胞的作用需要进一步的研究阐明。3.6 Ghrelin 与肿瘤生长Ghrelin和合成的类似物对人肺癌、前列腺癌、乳腺癌和癌细胞细胞株的增殖具有不同的影响。Ghre

25、lin促进肝癌、垂体瘤细胞株和胰腺癌的增殖，抑制肾上腺皮质瘤细胞的凋亡 28。而大量肿瘤组织和癌细胞株中均有 ghrelin mRN和GH$）；R的 表达，如乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌、垂体腺瘤、胃肠道间脂瘤、甲 状腺和甲状旁腺癌等，而我们也在内膜癌细胞中发现高表达水平的 ghrelin及其受体，提示ghrelin在肿瘤的发生过程中可能具有一定 的意义28,43拟44。多数癌细胞株和癌组织共同表达 GHSRIa和其 他GHS；R亚型，ghrelin和去酰基的ghrelin均可与其藕联部位结 合，而且ghrelin可以通过自分泌或旁分泌途径刺激垂体 GH肿瘤细 胞株的增殖，且PKC1MAP参与了其

26、生物功能的实施。我们的研究发 现ghrelin 可经cGMP/PK途径降低垂体腺瘤 GH3细胞电压依赖钾通 道45，从而发挥其生物效应，表明ghrelin的自分泌和旁分泌在大 部分肿瘤发生中都起一定作用。体外实验发现人类的滤泡状甲状腺癌细胞系和甲状腺髓样 癌的TT细胞系可合成和分泌ghrelin，且甲状腺髓样癌的TT细胞系 所合成的ghrelin比甲状腺滤泡状癌细胞系合成的咼46。甲状腺乳 头状癌 NUPAP细胞系和来自未分化癌的ARO细胞系也可产生ghrelin，且剂量依赖性抑制细胞增殖。Ghrelin在正常前列腺组织 和前列腺癌中均有表达，且前列腺癌中ghrelin的表达明显地高于正 常组

27、织47。体外研究证实ghrelin 促进前列腺癌细胞株的增殖48。Ghrelin可能先介导前列腺自分泌生长激素进而启动IGF拟I的分泌，再结合GSHr来激动细胞内MAPK言号传递系统而使细胞增殖。Ghrelin可在体外刺激胰腺癌细胞株的增生、浸润，通过Akt依赖性机制刺激肝癌细胞的生长49。Ghrelin和GHSR在乳腺癌组 织和细胞株中有表达50，且GHSR的表达强度同肿瘤分化级别相 一致，即分化越差的肿瘤其 GHS；R表达越强。这些数据表明，ghrelin 在肿瘤细胞的生存与增殖中可能扮演一个 重要的角色，阻断ghrelin信号途径也许对一些肿瘤具有治疗意义， 因而ghrelin和GHSR

28、信号系统有可能成为潜在的肿瘤治疗研究的 方向。3.7其他作用 除上述作用之外，ghrelin可通过提高免疫细胞的增 殖和抑制促炎症细胞因子的分泌来调节免疫功能。Ghrelin也涉及调节骨的生长和新陈代谢，可直接刺激成骨细胞的增殖和分化，激活碱性磷酸酶，增加基质中钙离子浓度。而且ghrelin对性腺、妊娠、泌乳、胚胎以及生殖激素都有一定的作用，在子宫内膜中，ghrelin及其受体的水平依内膜周期而改变，以分泌后期、着床期为最高51。Ghrelin在一些脑功能如学习和记忆、睡眠、焦虑、应激及神经保护 中发挥的作用也成为当前研究热点。4展望总之，自从1999年发现ghrelin，对该激素的研究取得了

29、长足的进 展，其对身体多器官的调节作用逐步被发现，其生理及药理作用也日益显现。目前的研究主要集中在细胞及其分子作用机制上。随着研究的进一步深入，在治疗心衰、肿瘤和糖尿病等多发疾病中，ghrelin或类同拮抗剂的使用越来越引起人们的注意。 其生物学作用将逐渐被 阐明，而其分子细胞机制还有待于进一步的研究。【参考文献】1 BOWERS CY, MOMAN Y F, REYN OLDS GA, et al. Structure jiA activity relati on ships of a syn thetic pen tapeptide that specifically releases g

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