少年儿童白血病诊治

1、儿童白血病特点及药物治疗,急性白血病的诊断,儿童常见的急性白血病有两种,一、急性淋巴细胞性白血病,ALL,二、急性髓细胞性白血病,AML,或,急性非淋巴细胞性白血病,ANLL,急性白血病的诊断,急性淋巴细胞性白血病,ALL,形态学分型,L1, L2, L3,如,ALL(L1,免疫学分型,可分别,B,细胞,T,细胞,ALL,及其亚型,细胞遗传学分型,染色体易位、数目,异常等,如,t(9;22,急性白血病的诊断,急性髓细胞性白血病,AML,急性非淋巴细胞性白血病,ANLL,形态学分型,M0, M1, M2, M3, M4, M5, M6,M7,如,AML(M2,免疫学分型,CD13, CD14,

2、CD15, CD33, CD34,等,细胞遗传学分型,染色体易位、数目异常等,如,t(8;21), t(15;17,急性白血病的诊断,白血病的形态学、免疫学和细胞遗传,学分型简称为,MIC,分型,morphology,immunology, cytogenetics,其主要的,临床意义是更能准确诊断和判断预后，制定,相应的治疗方案,急性白血病的治疗,白血病,强度相对弱）化疗,肿瘤负荷,骨髓抑制,造血恢复,肿瘤负荷,长期存活,放疗（强度大,肿瘤负荷,骨髓造血功能丧失,造血干细胞移植,造血重建,免疫重建,长期存活,急性白血病的治疗,儿童急性白血病不同治疗方法的长期无病生存率对比,化疗,非高危急淋,

3、70-90% 70,高危急淋,10-60% 40-60,急非淋,5-80%* 40-60,异基因干细胞种植,指高强度化疗后的长期无病生存率,Allo SCT,急性白血病的治疗,因此，儿童急淋,ALL,除少数高危病例外,无需做干细胞移植,部分急非淋,AML,由于强化疗效果好也不,必做移植，如,M3/t(15;17), M2b/t(8;21,M4Eo/inv(16,以及有较多,Auer,小体的,M1,M2,预计化疗的治愈率,40-50,者做移植,急性白血病的治疗,化疗的费用,非高危急淋（共,2,年）：约,8-11,万元,急非淋,M3,除外）（共半年）：约,12-18,万,急非淋,M3,约,5,万元

4、,我院近年总结了用“经济方案”治疗儿童非高危,急淋，初步结果总费用约,3-4,万元,5,年无病生存率达,到,72,比标准方案略低），为低收入家庭提供了治,疗的机会,急性白血病的治疗,小结,一、儿童白血病可治疗，随着医学的进步,已从不治之症变为可治之症，治愈率,肯定还会进一步提高,二、必须要用正规的治疗方案，而且是儿童,的治疗方案,三、治疗儿童白血病多数不需要干细胞移植,四、成功治疗白血病需要多方面配合,细胞周期,M,分化,G,2,死亡,G,1,G,0,M,期,有丝分裂期,G,0,期,休止期,S,G,期,1,期,DNA,合成前期,S,DNA,合成期,G,2,期,DNA,合成后期,急性淋巴细胞白血

5、病,ALL,常用药物,糖皮质激素,强的松,甲基强的松龙,地塞米松,蒽环类,柔红霉素,阿霉素,去甲氧柔红霉素,米,托蒽醌,烷化剂,环磷酰胺,生物碱,长春新碱,酶,L,门冬酰胺酶,抗代谢药,阿糖胞苷,氨甲蝶呤,6,巯基嘌呤,急性淋巴白血病药物治疗,2,Prednisone 60mg/m,d,Dexamethasone 6-15mg/m,2,d,用量根据天数而定,作用：抑制胸腺嘧啶核苷掺入到淋巴细胞,DNA,中，阻,止细胞进入,S,期，使淋巴细胞溶解,副作用：用量大,cushing,高血压、高血糖、骨质,疏松、水钠储留等不少见，但多数能过关,长春新碱,VCR,1.5mg/m,2,周，加入,NS,中,

6、IV,或,PI,作用,抑制微管蛋白的聚合，阻止纺锤体形成，使有,丝分裂停止，作用于,M,期,副作用：主要为神经毒，无力、足下垂、肠麻痹，与,抑制神经细胞微管蛋白有关。外渗引起组织坏死,急性淋巴白血病药物治疗,蒽环类,DNR,ADM,MA,IDA,等,抑制,DNA,的合成，阻止细胞从,G,2,期进入,M,期，主要,的毒副作用是心脏毒性,急性心脏毒性反应：与累积剂量无关，主要是心,电图改变和心率失常，多能逆转,慢性心脏毒性反应，与累积剂量有关，表现为左,心功能下降，最后死于心力衰竭，多数不可逆,预防心脏毒性的措施是减慢滴注时间，不要超过,累积用量,现代儿童,ALL,的治疗方案中已将,DNR,的累积

7、量从,过去的,300mg/m,2,降至,240mg/m,2,以下，毒性,急性淋巴白血病药物治疗,环磷酰胺,CTX,用量大,1g/m,2,PI,CTX,是,ALL,常规化疗药，经肝脏代谢变成有活性的磷,酸胺氮芥，是细胞周期非特异性药物，但,G,1,晚期及,S,期更有效,毒副反应是骨髓和免疫抑制、胃肠道反应、出血性,膀胱炎、脱发、不育,出血性膀胱炎是有,CTX,的代谢产物丙烯醛引起，水,化尿液可预防,3000ml/m,2,必须要与止吐药一起用,5HT,3,受体拮抗剂,累积量不要超过,200mg/kg,L,门冬酰胺酶,门冬酰胺对正常细胞来说不是必须氨基酸，但对淋,巴细胞白血病细胞是必须氨基酸，必须由

8、外界供,给,L-ASP,分解门冬酰胺，使肿瘤细胞“饿死,L-ASP,半衰期,2,天，所以是,qod,或,q3d,给药,主要不良反应是过敏、胰腺炎、糖尿病和肝脏合成,白蛋白和凝血因子减少,急性淋巴白血病药物治疗,Ara-C,常规剂量是,100-150mg/m,2,次,PI,或,SC,2,中大剂量是,1-3gm,次,q12h,经胞嘧啶,脱氧胞嘧啶激酶转化为活性产物三,磷酸阿糖胞苷,ACTP,，干扰,S,期细胞的,DNA,合,成。主要副作用是骨髓抑制，呕吐和神经毒性,神经毒性更多地发生于大剂量用药时，特别是累,积剂量大于,48g/m,2,急性淋巴白血病药物治疗,MTX,用量大,2-5g/m,2,常与

9、,6MP,联用,叶酸,四氢叶酸,嘌呤、嘧啶核苷酸,DNA,作用于细胞,S,期,剂量大，能通过血脑、血睾屏障，克服耐药,毒副作用,对更新快的细胞影响大，骨髓细胞、口腔黏膜细,胞、胃肠道、皮肤等。沉积于肾小管引起肾衰,同时碱化水化尿液，减少肾沉积，促进排泄,四氢叶酸解救,急性淋巴白血病药物治疗,化疗药物中，包括作用于,G,0,G,1,S,G,2,和,M,期的药物，也有作用于多个细胞周期的周期非特,异性药物，可从各个阶段消灭癌细胞,利用周期特异性的特点，更多地杀灭癌细胞,如,Ara-C,作用于,S,期，同时能延缓细胞从,G,1,期进,入,S,期,Ara-C,半衰期短，约,12,分钟，当其作用解,除后

10、细胞同步进入,S,期，这时再给药可杀伤更多细,胞，如联合其它,S,期特异性药物如,6MP,效果更,好,急性淋巴白血病药物治疗,儿童,ALL,该怎样治疗,什么才是最佳的治疗方案,50,年代单用,Pred,可获得,50,的缓解率，随后,Pred+VCR,VP,联合治疗达到,90,的缓解率,但最后都复发，这对于儿童来说是没有任何意义,的，儿童治疗的目的是治愈,联合化疗可增加治愈率,加,CTX5,年无病生存率从,31,提高到,83,加,L-ASP5,年无病生存率从,31,提高到,71,加,DNR5,年无病生存率从,47,提高到,67,用,HDMTX5,年无病生存率从,64,提高到,82,急性淋巴白血病

11、药物治疗,1999,年国内中华儿科杂志的试行方案,诱导,VDLP,巩固,CAM,髓外预防,HDMTX+6MP,早期强化,VDLP-EA,维持,MTX+6MP,VP,强化,COAP,VDLP,HDMTX+6MP,多次,总疗程,3-4,年,缺点,疗程过长,费用大,疗效并无提高,似过度治疗,虽然如此无可否认对规范国内的治疗起到重大作用,儿童,ALL,治疗方案组成,BFM2002,方案,Pred VDLDex CAM HDMTX+6MP VALDex,CAM MTX+6MP,维持治疗,鞘内注射,MTX+Dex,必要时头颅放疗,整个治疗,2,年，我院费用,8-10,万元,RMB,化疗药费用不高，而支持治

12、疗所需的费用占大部分,感染防治，血制品，升白细胞,G-CSF,层流床,等,这是经过多个中心，多年的临床对照试验的结果，虽然不同,地区、不同医院的方案有细小差异，但基本方案相同,儿童,ALL,治疗方案组成,我院儿科首创国内儿童,ALL,经济方案,Pred VDex VDLDex HDMTX+6MP,COADex,维持和强化,鞘内注射,整个治疗,2.5,年,费用,3-4,万元,RMB,6,年无病生存率,70,比标准方案稍低,经济方案为低收入家庭提供了治疗方案,但治疗强度减低，治愈率也稍有降低,通过合理设计方案，减少并发症而减少治疗费用,急性淋巴白血病治疗现状及进展,pDFS 1.0,B,组,86.

13、0,0.8 A,组,83.9,C,组,72.6,0.6,0.4,0.2,0,12 24 36 48 60 72,月,图,A,B,C,三组的,pDFS,Log-rank,检验,A,组与,B,组,P=0.605,A,组与,C,组,P=0.320,B,组与,C,组,P=0.187,急性淋巴白血病治疗现状及进展,各组住院化疗费用（万元）和年龄（岁,中位年龄（范围,中位费用（范围,A1,组,4(113,9.1(6.519.0,A2,组,5(213) 9.3(7.913.7,B1,组,5(213) 7.4(5.312.6),B2,组,8(314) 7.6(5.19.7,C,组,3(113,3.1(2.34

14、.4,注：费用比较,C,组与各组,P0.0001,B2,组与,A1,或,A2,组,P0.002,B1,组与,A1,或,A2,组,p0.002,年龄比较,C,组与,B2,组,P0.002,A1,组与,B2,组,P0.01,急性髓性白血病,AML,常用药物,蒽环类,DNR,MA,IDA,Ara-C,HDAra-C 2-3g/m,2,次,PI q12h 3,天,剂量大，能克服耐药,足叶乙甙,VP16,作用于,G,2,期，靶点是,DNA,拓扑,异构酶，诱导染色体断裂、姐妹染色体交换、染色,体畸变及细胞死亡。常用量,100-150mg/m,2,PI,三尖衫碱,Har,细胞周期非特异性药，常用量,2,3m

15、g/m,PI,急性髓性白血病,AML,常用药物,全反式维甲酸,ATRA,25mg/m,2,d,分次口服,1986,年我国首次在临床上用,ATRA,治疗早幼,粒细胞白血病,APL,并取得成功,ATRA,能诱导,t(15;17,阳性的,APL,细胞分化成熟，同时能改善,APL,患者的凝血功能，为减少,APL,患者的死亡率,提高治愈率开创了新纪元，是我国的一大贡献,目前,ATRA,是治疗,APL,的必用药物，由于引入,ATRA,使,APL,的治愈率达到,80,以上,急性髓性白血病,AML,常用药物,砷剂,三氧化二砷,As,2,O,3,亚砷酸,0.2mg/kg PI,四硫化四砷,As,4,S,4,白血

16、康,口服,促进,APL,细胞分化，大剂量促进癌细胞凋亡,砷剂治疗起源于我国,70,年代的黑龙江,90,年,代总结对,APL,有效，是我国的又一大贡献。目前用,于复发和难治性的,APL,AML,的药物治疗,儿童,AML,的预后较,ALL,差，约占一半的患儿需做,造血干细胞移植才能治愈，但部分低危或无法找,到合适配型的病例仍需通过药物化疗来达到治愈,目的,什么是有效的药物？怎样的才是合理的方案,以前的治疗方案中包含了,Pred,VCR,现在证明,这些化疗药效用不高，反而增加了毒副作用,有效的治疗主要是蒽环类,Ara-C,VP16,Har,特别是方案中引入,HDAra-C,后，使预后大,为改善,AM

17、L,的治疗方案组成,直到上世纪,90,年代,国内治疗,AML,是低强度治疗,诱导,DA,巩固,DA,EA,HA,AT,方案序贯化疗，至,CCR,二,年,半后停药,虽然有,70,的缓解率，但最终绝大多数复发,同样对儿童来说没有任何意义,AML,的治疗方案组成,90,年代以来欧美几个大的治疗中心的临床研究均,证实，治疗方案中加入,HDAra-C,进行短疗程高,强度的化疗（半年），能使治愈率达到,50,现,在国内部分条件较好的医院已采用类似的治疗方,案,我们医院于,99,年在华南地区首先采用含,HDAra-C,的方案治疗儿童,AML,取得,53,的,4,年无病生存,率，与国际上的治疗效果相同,AML

18、,的治疗方案组成,我们的方案,诱导,DAE,巩固强化,HDAra-C + MA/VP16 3-4,疗程,HAE,半年结束治疗,该方案于,2004,年已被广州儿童白血病接纳为,标准的儿童,AML,化疗方案,AML,的治疗方案组成,该方案治疗强度极高,HDAra-C 2-2.5g/m,2,次,PI q12h 3,天,同时联合蒽环类等化疗,骨髓抑制明显，需要良好的支持治疗,清洁的环境，严格的护理措施，药物支持等,抗生素,G-CSF,IVIG,等，输红细胞，血小板等,AML,的治疗方案组成,AML-M3,早幼粒细胞白血病,诱导,ATRA + NVT,巩固强化,ATRA + MA/DNR,维持,MTX

19、+ 6MP + ATRA,白血康,特点是,ATRA,诱导的同时进行化疗,ATRA,除用于诱导期外，也用于巩固和维持期,5,年无病生存率达,80,以上,并发症,影响白血病治疗顺利进行的关键因素是并发症,费用，化疗延迟，死亡,主要是骨髓抑制引起一系列的并发症,粒细胞缺乏招致感染,贫血,血小板减少引起的出血,其中感染引起的死亡占白血病死亡的,50,国内,的细菌感染以,G,杆菌为主,感染的防治措施除了清洁卫生、护理外，还有就,是合理应用抗生素,并发症,细菌感染的抗生素应用原则,经验用药,根据药敏调整,合理的经验用药很重要,经验用药的原则：根据本地区、本院和本科常见,的菌种、药敏制定,我科每,2-3,年

20、统计一次，制定出我科白血病儿童抗,感染用药的原则,2002,美国,IDSA,颁布,中性粒细胞减少肿瘤患者抗生素用药指南,中性粒细胞减少伴发热患者初始经验性治疗流程图,T38.3,ANC,500mm3,低危,不需要万古霉素,口服,i.v,需要万古,环丙沙星,阿莫西林,克拉维酸,仅适于成人,单药治疗,双药联用,氨基糖甙类,万古霉素,高危,头孢吡肟,头孢他啶,或,碳青霉烯类,头孢吡肟,头孢他啶,碳青霉烯类,氨基糖甙类,头孢吡肟,抗假单孢菌青霉素,头孢他啶,碳青霉烯,35,天后再评价,指南的评价,Clinical Infection Diseases 2002;34:730-51,头孢吡肟可用于轻中度

21、肾功能衰竭或使用顺铂、环孢菌素和两性霉素,B,等肾毒,性的化疗药物的患者,CID,2002:34,737,1st,paragraph,头孢吡肟覆盖,G(,和,G(,对草绿色链球菌和肺炎球菌的抗菌活性高,CID,2002:34,736,4th,paragraph,指南指出医生应了解到随着广谱,内酰胺酶和,1,型,内酰胺酶大量产生已严重,降低了头孢他啶单药治疗,FN,的有效性,CID,2002:34,736,4th,paragraph,头孢他啶日益增长的耐药性证实,头孢吡肟,万古霉素替代传统的头孢他啶,万,古霉,素成为最佳的联合用药方案,CID,2002:34,738,3rd,paragraph,头,孢,吡,肟,单,药,治,疗,后,需,加,用,万,古,霉,素,治,疗,频,率,少,于,头,孢,他,啶,CID,2002:34,736,4th,paragraph,酶抑制剂复合制剂与列入指南中的推荐药物相比，临床研究证据仍不足够,CID,2002:34,736,4th,paragraph,亚太地区中性粒细胞减少伴发热患者的,抗生素应用规范,发热,单次的口或耳温度38,单次的腋温37.5,有些怀疑感染的患者