中药提取生产质量管理要点课件

1、中药提取生产质量管理要点,1,中药提取生产质量管理要点,中药提取生产质量管理要点,2,1.中药提取的历史、现状、特点与存在的不足,1.1中药提取的历史,中药提取生产质量管理要点,3,中药提取是随中药剂型的改革而产生、发展的，既沿承中药汤剂、酒剂等传统剂型浸提特色，反映中医药研究的成果，适应药剂随时代进步提高与满足中药现代化的要求。 中药提取直接关系到中药产品的质量，是中药生产过程中最复杂、最关键的环节，没有中药提取的现代化，中药现代化就是一句空话。中成药的生产随着综合国力的提升有了很大的改观，先进的生产设备和先进的管理经验纷纷在大中型企业得到应用和实施。 近30年来，中医药科技人员对传统浸提方

2、法工艺参数进行了较为系统的考察与研究，建立了目前公认的参数确定方法，为中药生产现代化提供了科学依据。 为了确保药品的质量，从1995年起对药品生产进行GMP认证，特别是2001年新修订的药品管理法明确对药品生产实行强制认证制度 ，使得中药生产设备设施、过程控制、生产技术、质量管理水平等均上了一个新的台阶,中药提取生产质量管理要点,4,1.2中药提取生产的特点 1.2.1 原料的多样性 （1）原料形态的多样性 （2）原料成分的复杂性 （3）有效成分含量的悬殊性 （4）处方的差异性 1.2.2提取操作的不稳定性 1.2.3提取生产过程的复杂性,中药提取生产质量管理要点,5,1.3 中药提取存在的不

3、足 1.3.1 提取原料质量把关不严 1.3.2 未严格按照提取工艺规定进行生产 1.3.3 提取工艺和设备比较简单、落后 1.3.4 提取过程质量标准体系不完善 1.3.5 生产企业GMP观念淡漠 2.中药提取工序的定位、面临与解决的问题、应遵循的几条准则及质控要点,中药提取生产质量管理要点,6,2.1 中药提取工序的定位 中药成分复杂，为了提高疗效、减小剂量、便于制剂，药材一般需要经过提取、纯化处理。这是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤，提取、纯化工艺的合理、技术的正确运用直接关系到药材的充分利用和制剂疗效的充分发挥，可以看做中药制剂的原料生产过程之一。 中药制剂的效果不可能通过活性成分的

4、检测来决定，是在生产过程形成的，从药物的有效性分析，提取过程对药效起着决定作用，所以，对中药提取过程进行全面重点监控是极其重要和必要的。 中药提取过程中提取、过滤、浓缩、干燥等单元操作对提取物成分及成分的量比有着重要影响,中药提取生产质量管理要点,7,2.2 中药规范提取应遵循几条准则 GMP的实质是通过必备的硬件保障以及严格执行规程，防止药品在生产全过程中出现药品交叉污染、污染、混淆、人为差错,在药品生产过程中“严格执行GMP意味着不给任何偶然发生的事件以机会，即在中药提取生产过程建立健全质量保证体系并严格实施执行 。 2.2.1 药品GMP及检查标准 我国药品GMP（1998年修订）中在厂

5、房与设施、物料等章节中对中药生产有规定，在专业性的附录专列中药制剂（共19条），对涉及中药制剂生产作了较为详细的规定。 在新发布的GMP检查标准中，在机构与人员、厂房与设施、物料、生产管理等项均有具体的规定,中药提取生产质量管理要点,8,2.2.2 药品GMP实施指南（2001年） 该指南列出中药制剂及前处理及提取的工序规范操作要求； 中成药生产管理规范及实施细则 由国家中医药管理局颁布下发推行，该规范及实施细则颁布推行，对以系统的完善的科学的管理方法指导中成药的工业生产中质量管理工作起着重要的作用，其中提出“中药提取物及净药粉可视为制剂原料药”的规定至今仍有一定的指导意义,中药提取生产质量管

6、理要点,9,2.2.3 中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 中药、天然药物提取纯化工艺研究是指根据临床用药和制剂要求，用适宜溶剂和方法从净药材中富集有效物质、除去杂质的过程。是中药、天然药物制剂特有的工艺步骤。在提取、纯化及其后续的制剂过程中，浓缩、干燥也是必要的工艺环节。 基本内容（1）工艺路线研究，（2）工艺条件优化研究，（3）评价指标包括： 有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。 有效部位提取、纯化的评价指标除得率、含量等外，还应关注有效部位主要成分组成的基本稳定。 单方或复方提取纯化的评价指标应考虑其多成分作用的特点，既要重视传统用药经验、组方理论，充分考虑药物作用的

7、物质基础不清楚的现状；又要尽量改善制剂状况，以满足临床用药要求,中药提取生产质量管理要点,10,2.2.4 国家药品监督管理局关于加强中药前处理和提取监督管理工作的通知（国药监安200284号，2002年3月16日） 就有关中药前处理和提取问题作出了规定，强调“中药前处理和提取是中药生产的重要工序，也是保证中成药质量的关键环节”， 强调重视对中药提取工艺过程的质量控制。 2.3 中药提取规范生产必须面临与解决的问题,中药提取生产质量管理要点,11,2.3.1 硬件建设先天不足，改造不到位 在上一轮强制GMP认证中，企业只重视了制剂车间的建设，而对提取老厂房的改造、新厂房的建设、设备更新的投入明

8、显不足，有的甚至未建中药提取车间，成为中药企业实施GMP的第一大难题，硬件的不到位，在一定程度上影响中成药的质量保证。 一些中药企业没有自己的前处理车间，而是委托加工点加工，派驻点员监督生产过程，企业对加工受托企业没有管理权，在一定程度上前处理提取阶段很难控制。 2.3.2 软件简单系统性差，难以满足中药提取生产过程的规范化要求 中药多为复方制剂，成分复杂，而对于中药复方的药效物质基础研究还很薄弱，许多机理尚未阐明。在中药生产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多质量指标还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少,中药提取生产质量管理要点,12,2.3.3 中药生产技术人员缺乏 在中药生

9、产过程中各工序的质量标准不够具体科学，许多质量指标还是物理外观指标多，定性指标不多，定量指标更少。 中药生产在质量标准化方面存在着薄弱环节，只能靠加强生产管理才能得以保证产品质量，所对于GMP软件部分提出了更高的要求。 2.4.中药提取工序的质控要点,中药提取生产质量管理要点,13,2.4.1 规范工艺操作要求，确保提取有效性 （1）建立、健全生产工艺规程和标准操作文件，各关键工序的标准投料量、提取、浓缩、干燥、过筛、混和、储存等技术参数经验证后予以明确，每批提取物有产量和收率限度。 （2）生产操作记录表式设计科学，实时记录保持真实性完整性。如投料工序有称量、投料等记录；提取工序有提取溶媒、升

10、温时间、提取温度、提取时间、溶媒回收等记录；浓缩工序有浓缩设备编号、浓缩温度、干燥时间、干燥浸膏提取量记录；各工序使用设备有编号等记录。 （3）提取生产过程所需的文件及记录可参照GMP实施指南（2001年）中药提取项下要求制定。 2.4.2 规范工艺质量管理，保证质量可控性 （1）中药材和中药饮片混合投料时，要记录每批中药材和中药饮片的接收编号和数量。 （2）每种提取物有质量标准、检验项目和检验方法。 （3）对每种提取物进行稳定性试验，确定有效期,中药提取生产质量管理要点,14,2.4.3 重视中药提取物生产和储存过程中对微生物污染的控制 （1）未经净制的中药材不直接用于提取加工。 （2）鲜用

11、中药材应在规定的时限内提取加工。 （3）提取、浓缩等厂房有良好的排风、排湿等措施。 （4）提取设备尽量密闭或加盖。 （5）有实时监控措施，保证中药提取物的储存符合温度、湿度要求。 3.中药提取规范化生产的要求及过程管理通则,中药提取生产质量管理要点,15,中药提取生产质量管理要点,16,中药提取生产质量管理要点,17,3.1中药提取规范化生产的要求 3.1.1 中药制剂的生产有着自身的特点和特定的规则，所以在中药生产过程中应严格执行药品生产质量管理规范（98年修订）及中药制剂（附录七）对中药制剂的生产质量管理的要求与规定。 3.1.2 中药制剂生产过程分为中药前处理（含中药炮制）、中药提取和中

12、药制剂及中药包装四个环节，而其中前处理与提取是中药制剂中的关键质控要点，同时又是实施中药工业现代化的核心。中药制剂生产前需现制作净药材粉或中药提取物。 3.1.3 中药制剂提取物工艺过程包括净药材配料（按工艺要求分别配料）、提取（需用不同溶媒冷/热浸责、渗漉、煎煮、回流提取、萃取、提挥发油）、浓缩（常压/尚口、减压、真空）、干燥（喷雾、热风循环、真空），根据工艺要求干膏粉碎等；中药提取物生产易产生大量水蒸汽，并使用大量易燃易爆熔媒；中药提取物生产及净药材的净制易产生大量废渣。 3.1.4 注射剂提取物应精制，中药注射剂、滴眼剂提取应使用纯化水，中药注射剂提取物精制厂房应符合相应洁净级别的原料药

13、精、烘、包生产环境的空气洁净度级别要求,中药提取生产质量管理要点,18,3.2 中药提取过程生产管理通则 3.2.1 原辅料的验收及复核人 3.2.2 称量、配料 3.2.3 提取 3.2.4 过滤 3.2.5 精制（沉淀、转溶） 3.2.6 浓缩 3.2.7 干燥 3.2.8 粉碎 3.2.9 中间站与冷库,中药提取生产质量管理要点,19,4.几个与中药提取有关问题及其对策 4.1 物料平衡问题 中药制剂由于前处理复杂，剂型繁多，工序时间长等问题，一些工艺参数生产过程的质量控制还停留在传统的方法中，缺乏可行、明确的数据来控制质量，从而使一些中药企业仍存一些困惑，物料平衡就是其中一个问题。 由

14、于中药材产地、收获季节、种子资源的不同可能对中药生产中的物料平衡带来影响，使收率大于或小于常规范围。企业可能采取一些不能接受的办法、措施，人为地实现物料平衡，由于这是引起差错或混药的关键点，在检查中是应引起注意的。 例 有的企业为了进行中药制剂生产的物料平衡，在提取结束后测定提取物的浸膏含固量，再根据浸膏含固量计算确定下道工序的其它原料、辅料的投料量，这一监控方法保证成品得率基本稳定在合理的范围,中药提取生产质量管理要点,20,4.2参照洁净(室)区管理的理解问题 “用于直接入药的净药材和干膏的配料、粉碎、混合、过筛等的的厂房应能密闭，有良好的通风、除尘等设施，人员、物料进出及生产操作应参照洁

15、净(室)区管理”。 目前各地都中药提取厂房中浓缩膏处理有不同的方法：非洁净厂房收浓缩膏，采用取样车，收膏部分设计为洁净间，采用管道输送。采用喷雾干燥，收粉部分为洁净间。常压敞口浓缩间独立间隔，应有有效的防污染设施。以上都不违反规范要求，但具体采用哪种应与工艺相结合。对此不能硬套标准，需客观评价试验、验证结果，否则应采取其他方法灭菌。对中药注射剂的提取物精制等操作则应参照有关原料药规定执行。 4.3 中药提取工序的再验证问题 中药企业领导应改变观念，把验证工作和产品质量紧密地联系在一起。采用高新技术改造中药传统生产方式，直接涉及到采用先进设备，但若设计到工艺和质量标准的变化，对质量有影响的（主要

16、是）必须报告，一般都应进行较严密的验证，以保证设备变化后仍能获得稳定可靠的产品质量,中药提取生产质量管理要点,21,中药生产企业在进行物料平衡的规定时部要进行科学的摸索与数据积累，同时在生产工艺、设备的不断更新、改进中，数据也应随之改。在实际的生产中应充分运用这一工具来使我们所做的一切更科学。企业应对得率的规定进行系统的验证，对于每个工序的限定中允许减少的部分说明去向，允许增加的部分说明情况；如果工艺或设备进行改进后应再做验证，证明原有限定是否符合更新后的生产条件。 提取工序再验证的项目有（1）提取工艺验证，内容包括溶媒浓度、加入量、时间、温度、次数；（2）减压浓缩工艺验证，内容包括真空度、温

17、度、药液加入速度、时间；（3）喷雾干燥工艺验证，内容包括雾化温度、压力、药液加入速度、风量；（4）产品验证，内容包括按照工艺规程是否可以生产合格的产品，以上各验证操作可采用回顾性验证，即对批生产进行统计分析，考察数据是否发生漂移，为生产提供基础数据支持。（5）清洁验证，可采用同步验证。有关中药提取验证的相关内容可参照中药生产验证指南及GMP实施指南中药提取项下的要求,中药提取生产质量管理要点,22,中药提取生产质量管理要点,23,4.4 中成药质量标准提取中存在的问题及解决方法 中成药标准中多年不变的制法项内容显现出滞后于药品生产现状、落后于制剂工艺的改进和发展，出现了与药品生产实际状况脱节或

18、不符的问题，影响了药品的生产和监督管理。 4.4.1 提取液浓缩的问题 从目前生产企业使用的设备情况来看，药液浓缩一般都是在减压状态下进行。减压浓缩可以提高浓缩效率，缩短药液受热时间，降低药液浓缩时的温度，有效地减少活性成分的损失。 另外，与后续操作工序（设备）的衔接也存在迂回，如原来颗粒剂采用湿法制粒，所需的提取物（浸膏）浓度要高，现多采用沸腾制粒，就不需要较高浓度的浸膏，否则无制粒，而且要加水稀释才能制粒,中药提取生产质量管理要点,24,4.4.2提取物制备存在的问题 目前对中药提取物的管理还存在着不少问题，如名称不规范、有的缺少质量标准、有的质量标准落后不能对中药提取物的内在质量实施有效

19、的控制、有的未规定制备方法、有的品名相同但制备方法不同等等。 生产工艺可以生产出同一种化学物质，但却不可能生产出在临床上具有相同作用的中药提取物。中药提取物是大部分中成药生产的原料。 我国是中成药的生产大国，也是中药提取物的生产大国，可是至今国家尚无对中药提取物的生产和质量管理的相关规定。 因此，统一中药提取物的制备方法，是确保公众用药安全有效的当务之急,中药提取生产质量管理要点,25,4.4.3 提取工艺方面的问题 随着近年来制剂工艺的发展和生产设备的更新换代，有些药品标准中制法项的内容已经不能满足现代生产设备的制剂工艺及生产工艺多样性的要求，原来的规定限制了制剂工艺的操作方法，不利于生产工

20、艺的改进和提高，影响了药品的生产和监督管理。 如提取时间：一般情况下，中成药标准的制法项对处方药味的提取次数和提取时间均有规定。 如采用动态提取设备或加压提取没备，药材的出膏率会大大高于一般减压提取设备。出膏率高出一定范围后，成品制成量还会超出标准中所规定的量，从而严重影响药品质量,中药提取生产质量管理要点,26,4.4.4 标准中提取方法与生产工艺的问题 药品管理法第十条“除中药饮片的炮制外，药品必须按照国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，生产记录必须完整准确。药品生产企业改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准”。 从目前药品注册的法规来看，国家药品监

21、督管理部门只在药品注册批件中批准了药品标准和标签与使用说明书，从未批准生产工艺，生产企业只是在进行注册申报时上报了小、中试生产资料，由于我国新品研发水平不高，小、中试生产的规模、设施设备、批量数量均与正式生产的实际情况相差较远，按申报的资料根本无法进行大生产。 按GMP的规定产品生产工艺须经过验证，注册申报阶的小、中试生产规模无法进行生产工艺验证，这是目前药品监管系统不协调引起的矛盾。如何解决，从政策角度难以及时解决，企业要进行大生产必须按企业的生产设施设备实际情况制定生产工艺规程及中间品的内控指标 ，经验证（或试验生产）能生产出符合要求的产品，才能投入批量生产，这样既符合GMP的规定，又保证

22、产品质量,中药提取生产质量管理要点,27,目前多数中成药质量标准制法项下对中药提取过程只作方法规定，未对方法的操作条件和参数进行规范，在对药材的生产、加工、供应过程进一步规范后，规范中药制剂的制法是保障各个生产企业或同一生产企业生产的不同批次产品质量稳定、均一的重要前提。比较特殊的是中成药质量标准中有“制法”一项内容，其实质仍然是注册申报时上报的小、中试生产资料的归纳或一般企业生产工艺的汇总，企业要进行大生产也要参照上述原则进行，这是因为大多数的中药质量标准中有“制法”的描述内容比较简单，有的内容过时，二个中药生产企业的具体情况有不尽相同，与中药设备技术进步无法衔接，如中药丸剂原来大多采用泛制

23、法，无法保证质量，现在多采用塑制法，这一类工艺无实质改变的做法目前各个企业都普遍存在，而这一类工艺无实质改变若要按注册法规申请上报程序复杂，且无明确的规定；只要经过验证能生产出合格的产品，能保证产品质量，都是可以接受的。 什么是影响药品质量的生产工艺？应理解为引起药品基本成分改变的生产工艺。但是，如原来是药材采用分次提取，现在采用逆流连续提取，溶媒性质不改变及总提出物量改变不大，经过验证能生产出合格的产品，能保证产品质量，则可以认为未引起药品质的改变，是可以接受的,中药提取生产质量管理要点,28,4.5.中药提取过程标准化(GEP)与药品质量标准的关系 药品标准制法项内容中操作条件及参数的不确

24、定因素不仅是目前难于有效控制中成药质量的原因，也是为提高中药质量而实施中药提取过程标准化认证进程的巨大障碍。药品生产企业按药品GMP管理过程进行生产工艺的制订必须依据该产品标准中处方项和制法项下的内容要求，各生产企业的工艺技术改进必须在标准要求范围内执行，否则必须按药品注册管理办法要求和审报程序进行工艺变更重新申报评审,中药提取生产质量管理要点,29,为发展中药产业，加速中药现代化，加强与GMP的联系，建立中药提取过程管理规范GEP(Good ExtractinB Practice)是完全必要的，GEP过程涉及提取、浓缩、层析、萃取、结晶、过滤、干燥等单元操作，每个单元操作过程对中药最终质量的

25、影响都至关重要。可以通过GEP验收，组成一批专业的GEP企业，并通过不断的专业化推动提取技术的发展，从而从根本上弥补中药生产过程中的技术和控制缺陷。为使各企业中药提取过程的标准化管理，通过“标准提高行动计划”提高和完善标准中“制法”的内容，再通过质最标准严格进行中药提取过程的管理是促进各企业巾药提取过程标准化的有效途径，也是促进中药提取过程标准化进程的有效手段，也唯有通过标准提高方可使规范中药提取过程成为现实,中药提取生产质量管理要点,30,5.结 论,中药是个复杂的体系，如何在保证原处方的前提下生产出既符合中医临床用药要求又质量可控的药品是制药企业永远面临的一个课题。 1.中药的有效性是千百

26、年来临床实践的结果，尤其是其复方制剂不同于西药，由于其成分的复杂性，对于其有效成分的确定、活性物质的评判尚有大量的工作要做。况且，目前我国中药制剂质量标准中的检测指标并非完全代表其有效成分或活性成分，也就是说中药的疗效在生产过程控制中尤为重要，这也正是中药与西药有所区别的地方。GMP是由美国及其西方国家率先实施，而我国中药企业的GMP是由西方制药企业的GMP派生出来。在我国的大部分中药企业中，提取和制剂是分离的两个部分，所以对中药的提取过程进行全方位的重点监控是非常重要和必要的,中药提取生产质量管理要点,31,中药提取是其制剂的原料药生产过程，有必要按照原料药的认证标准对待，中国药典2005年版（一部）共收载植物油脂及提取物31个，为规范中药提取物的标准起到了很好的示范作用，说明中药提取物可以制定标准，但是除了个别有效成分取得药品批准文号外，其余的均是企业自行生产的，在某种程度是失控的，因此建议：（1）国家在条件成熟时初步对提取物实施按照原料药一样的批准文号管理，这样可以规范中药提取过程，逐渐实现中药原料生产与制剂生产的分工与规范，也可以对中药提取生产实施认证管理，因为目前该类认证仅附在药品GMP证书（含中药前处理及提取）中。