酮酸的内分泌和代谢效应-PPT课件

1、酮酸的内分泌和代谢效应 中度或重度CKD患者应从限制蛋白质饮食合并酮酸/氨基酸治疗中获益 Fresenius Kabi,对蛋白质合成与分解的作用 对肾小球高滤过的作用 减少蛋白尿 减轻尿毒症状 缓解代谢性酸中毒 改善葡萄糖代谢与胰岛素敏感性 治疗钙磷代谢紊乱、继发性甲状旁腺功能亢进和肾性骨营养不良 调整血脂 抗氧化,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 内分泌和代谢作用,慢性肾脏病往往伴随着一系列的标志和症状，如血尿素氮和血清肌酐浓度的升高。 低蛋白饮食合并酮酸/氨基酸治疗的疗效： 将氨基转给酮酸以降低氮含量 直接抑制尿素产生 支链氨基酸转氨酶的活性增强 逐步改善胃肠、骨骼、磷、钙异常，调节

2、内分泌-代谢、水电解质紊乱,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 尿毒症症状,慢性肾脏病的代谢性酸中毒 病理作用,代谢性酸中毒,支链氨基酸氧化,蛋白质分解 激活蛋白水解路径 对胰岛素及胰岛素样 生长因子- 1的抵抗 白蛋白合成减少,刺激甲状旁腺激素分泌及破骨细胞 抑制成骨细胞活性 骨骼对氢离子具有缓冲作用 干扰25 (OH) 维生素D2的活化途径,骨矿物质丢失,肌肉量减少,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 改善代谢性酸中毒,CKD的钙、磷和骨骼异常 发病机理,25 (OH) D2转化减少,血 1,25 (OH)2 D3减少,骨骼及肠道1,25 (OH)2D3 受体功能改变,血清磷酸盐增加,酸中

3、毒,磷酸盐量减少,肾功能减退( 50 ml/min,血清钙减少,PTH分泌增加 继发性甲状旁腺功能亢进,纤维性骨炎,低转运骨病,甲状旁腺增生,骨质软化症,骨质疏松和骨脱钙,Al 3+ 中毒,针对钙、磷酸盐及骨骼异常的治疗 降低血磷 限制磷酸盐饮食： (V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 磷酸盐7 - 9 mg/kg/d 口服磷螯合剂 2. 升高/维持血钙浓度 口服补充剂 如：碳酸钙、醋酸钙、开同 (约 600 mg/day,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 纠正钙磷异常,患者数46 30 22 27 17 23 21 10 持续时间（月） 6 18 12 24 12 3 6 18,V)LPD

4、合并开同酮酸/氨基酸补充 对血磷的影响,患者数46 30 22 27 17 23 21 10 持续时间（月） 6 18 12 24 12 3 6 18,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 对血PTH的影响,50%以上的CKD患者葡萄糖代谢异常。 特征： 葡萄糖耐量异常 由于 - 肝葡萄糖产生增加 - 胰岛素抵抗（周围组织葡萄糖代谢降低） - 细胞内K+缺乏 - 代谢性酸中毒 - 胰高血糖素、儿茶酚胺、生长素和泌乳素增加 - 多种潜在毒性代谢物 高胰岛素血症 由于- 周围组织胰岛素抵抗 - 胰岛素清除率降低（尿毒症毒素干扰胰岛素降解及其作用,CKD患者的葡萄糖代谢 共同特征,GIN et a

5、l. (1994): Am J Clin Nutr, 59, 663-666,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 胰岛素清除率,Design实验设计: 患者数/健康数:n =17/10 GFR: 14.6 2.9 ml/min 饮食构成:极低蛋白质饮食 (0.3克蛋白质/kg/天) + KA/AA + CaCO3 持续时间： 3个月,健康对照,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 胰岛素敏感性,改善胰岛素刺激下的葡萄糖氧化 (=葡萄糖利用,RIGALLEAU et al. (1997): Kidney Int, 51, 1222-1227,Design:患者数 n =6 GFR: 13.

6、6 3.1 ml/min 饮食构成:极低蛋白质饮食 (0.3 g protein/kg bw/day) + KA/AA + CaCO3 持续时间：3个月 实验过程 胰岛素 (mU/kg/min) 1 5 时间 (min)120 240,胰岛素清除率增加 ( 30%) 血胰岛素水平降低（20-30%） 改善外围组织胰岛素敏感性/ 糖耐量试验改善 改善外围组织葡萄糖代谢（促进葡萄糖的存储和氧化） 减少内源性葡萄糖生成 可能机制： -减少食物蛋白产生的尿毒症毒素（肽） - 纠正代谢性酸中毒 - 亮氨酸/异亮氨酸刺激下的葡萄糖代谢,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 全面改善葡萄糖代谢,支链氨基酸促进肌细

7、胞对葡萄糖的摄取,亮氨酸,异亮氨酸,葡萄糖,PI3-kinase PKC,葡萄糖,糖原,mTOR 信号,NISHITANI et al. (2004): Biochem. Biophys. Res. Commun., 313, 387-389,PI3-kinase:磷脂酰肌醇3-激酶 mTOR: 哺乳动物雷帕霉素受体 PKC: 蛋白激酶C,酮酸也能促进肌细胞对葡萄糖的摄取,胰岛素拮抗作用,胰岛素抵抗,葡萄糖不耐受,动脉粥样硬化,肝脂肪酶活性减弱,甘油三酯生成量增加,高胰岛素血症,高甘油三酯血症,CKD中的葡萄糖和脂质代谢 发病机理,尿毒症,甘油三酯清除减少,脂蛋白脂酶活性减弱,随着肾功能进展，

8、血脂异常加剧。 (GFR 40-60 ml/min) 开始维持性透析后心血管病死亡率高达25-50% 心血管事件危险因素： 传统的心血管事件危险因素 高血压、糖尿病、家族史、抽烟 高血脂（甘油三酯升高， HDL-Chol降低，载脂蛋白A1 /载脂蛋白B1 降低， 脂蛋白Lp(a)升高） CKD的特征 贫血，高PTH， oxLDL 潜在的危险因素 同型半胱氨酸, CRP（C反应蛋白）/营养不良 , 不对称二甲基精氨酸 (ADMA) ,CKD中的脂质代谢 共同特征,患者数 10 63 41 20 2319 40 非糖尿病 非糖尿病 糖尿病 非糖尿病 非糖尿病 非糖尿病 非糖尿病 饮食/药物 VLP

9、D/KA LPD/KA/EPO LPD LPD/KA/EPO/Fe VLPD/KA VLPD/KA LPD 时间(月) 1836 48 12 3 4-18 12,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 对甘油三酯的作用,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 对HDL-胆固醇的作用,No of patients 63 41 20 22 19 40 non-diabetics diabetics non-diabetics non-diabetics non-diabetics non-diabetics Diet/Medication LPD/KA/EPO LPD LPD/KA/EPO/Fe VLPD/KA

10、VLPD/KA LPD Duration (months) 36 48 12 8-52 4-18 12,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 对非传统危险因素的改善作用,非传统危险因素 饮食治疗效果 作者 高同型半胱氨酸 LPD+ KA/AAT0 vs T36 months: 45% Teplan et al. (2004) 血症 (V)LPD +KA/AALPD vs VLPD: 56% Bergesio et al. (2004) CRPVLPD + KA/AAT0 vs T18 months: 25% Di Iorio et al. (2003) LPD+ KA/AA T0 vs T36 mo

11、nths: 61% Teplan et al. (2004) (V)LPD +KA/AALPD vs VLPD: 50% Bergesio et al. (2004) HPTHVLPD + KA/AAT0 vs T18 months: 45% Di Iorio et al. (2003) LPD+ KA/AA T0 vs T36 months: 50% Teplan et al. (2004) VLPD + KA/AA T0 vs T42monts: 50% Barsotti et al. (1998) Ox-LDL(V)LPD + KA/AALPD vs VLPD: 27% Bergesio

12、 et al. (2004,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 全面改善脂质代谢,血脂指标的显著改善，降低心血管事件发生！ 降低甘油三酯、总胆固醇 增加高密度脂蛋白胆固醇 apoAI与apoB(载脂蛋白A1 /载脂蛋白B1)比值增加 (apo AI , apoB ) 减少脂蛋白 降低非传统危险因素 (如高同型半胱氨酸血症, CRP, HPTH, oxLDL,可能的机制 饮食的调整（减少动物食品摄入量） 降低血脂 支链酮酸的代谢作用 增加乙酰CoA脂肪酸作为能量来源的需求减少 其他因素： - 减少蛋白尿，增加血清白蛋白 - 改善内分泌参数 （改善甲状旁腺功能亢进，增加男性尿毒症患者的血睾酮水平，改善

13、甲状腺素水平） 传统的抗氧化剂（维生素C、A、E）的抗氧化作用， 酮酸抗氧化和素食中富含氢硫基的氨基酸,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 改善脂质代谢的机制,CKD患者的抗氧化状态,CKD患者的特征 患者较健康人群处于氧化应激状态。 反应氧产物增加 抗氧化系统紊乱 红细胞脂质膜的过氧化反应（LPO）增加 结果： 心血管并发症 加速动脉粥样硬化 导致红细胞僵硬（是肾性贫血的原因之一） CKD进展,酮酸和脂质过氧化（LPO,对16个患者予6个月VLPD+酮酸饮食，评价对LPO的作用,参数 CRF VLPD+ KA后,RBC MDA（脂质过氧化产物,RBC PUFA（多不饱和脂肪酸）,Peuc

14、hant et al, Free Radic Biol Med (1997) 22(1-2):313-2,对肾脏和生化效应,Peuchant et al, Free Radic Biol Med (1997) 22(1-2):313-2,对红细胞膜脂质的作用,Peuchant et al, Free Radic Biol Med (1997) 22(1-2):313-2,Peuchant et al, Free Radic Biol Med (1997) 22(1-2):313-2,Free MDA:自由基,Total MDA:总脂质过氧化产物,V)LPD合并开同(酮酸/氨基酸)补充 抗氧化特

15、征,可能机制： 限制蛋白质和磷的摄入 降低氧消耗 改变细胞膜脂肪酸成分 素食中富含具有抗氧化作用的维生素（如：维生素E、C、A） 酮酸能够清除过氧化氢 富含氢硫基的氨基酸可以清除ROS(氧化应激反应产物) 基本原理 有效调节ROS (如脂质过氧化, oxLDL(氧化低密度脂蛋白) 产物,内分泌和代谢作用： 降低尿素和尿毒症毒素水平 纠正代谢性酸中毒 有助于调节血磷、甲状旁腺功能亢进和改善肾性骨营养不良 改善胰岛素敏感性/ 葡萄糖不耐受 纠正血脂紊乱 减少氧化应激 每个中度和严重的CKD患者应从(V)LPD合并酮酸/氨基酸补充治疗的内分泌和代谢作用中获益,V)LPD合并酮酸/氨基酸补充 小结：内分泌和代谢作用,CK