人类致病菌耐药现状与防治对策

1、人类致病菌耐药现状与防治对策,Current status of antibiotic resistance and strategies for prevention and therapy on antibiotic resistant bacteria,1 抗生素发展简史 2 细菌耐药的现状 3 细菌耐药导致的严重后果 4 细菌耐药发生的机理 导致细菌发生耐药性的原因 控制细菌耐药的对策,内 容,抗生素发展简史,1929 Alexander Fleming 发现青霉素,The British Journal of Experimental Pathology,1929, Vol. X,

2、p. 226. ON THE ANTIBACTERIAL ACTION OF CULTURES OF A PENICILLIUM, WITH SPECIAL REFERENCE TO THEIR USE IN THE ISOLATION OF B. INFLUENZAE. ALEXANDER FLEMING, F.R.C.S. From the Laboratories of the Inoculation Department, St. Marys Hospital, London. Received for publication May 10, 1929,Flemings origina

3、l petri dish,1939 Florey H 和 Chain E分离获得 青霉素，用于动物试验。研究 结果发表在1940和1941年 LANCET。 1942 青霉素首次用于救治战伤患者。 1944 在诺曼底登陆时期，青霉素大量 被英美军队用于治疗病员。 1945 Fleming 、Florey和Chain分享 诺贝尔医学与生理学奖。 1950s 大量抗生素用于临床,青霉素,链霉素,妥布霉素,庆大霉素,头孢菌素,氯霉素,卡那霉素,红霉素,7,19,50,270,1950s,1960s,1970s,1940s,1940s 1970s 抗生素的黄金时期,抗生素问世前后感染性疾病的死亡率,J

4、AMA. 1999; 281(1):61-6,294,75,36,1937,1950,1980,死亡率/10万/年,1960,1970,200,1940,50,45,Stewart W. 1969 美国卫生部长,我们已经赢得了征服感染疾病 战争的胜利！” “The war against infectious diseases has been won.,Nat. Med. 2007; 13(3):279-80,The open book of infectious diseases,Influenza in 1918,JAMA. 1999; 6;281(1):61-6,慢性疾病死亡人数 35

5、00万,感染疾病死亡人数 1900万,The Lancet 2005; 366: 1578-1582,WHO report 2008,VS,我们已经赢得了征服感染疾病 战争的胜利！” “The war against infectious diseases has been won.,人类与感染疾病的较量永无止境。 “Infection disease will be with us for the foreseeable future,Stewart W,Prof. Wilson M,耐药细菌在世界范围内广泛散布,耐药菌散布速度极快,人类滥用抗生素导致细菌耐药,细菌一旦对抗生素产生耐药性，这

6、种耐药性一代代的传 下去，形成耐药菌株。人类一旦感染了这些耐药细菌， 将会带来严重后果,细菌耐药现状,Antimicrobial resistance: its not just for hospitals. JAMA. 2007;298:1803-1804,The more patients died with invasive MRSA than died because of HIV/AIDS in the United States in 2005,Figure: Data from voluntary reporting of the proportion of isolates o

7、f Staphylococcus aureus from blood culture that are methicillin resistant, England and Wales,Journal of Antimicrobial Chemotherapy (2005) 56, 455462,ABPC, ampicillin; AMPC, amoxicillin; PIPC, piperacillin; SBTPC, sultamicillin; CCL, cefaclor; CEZ, cefazolin; CMZ, cefmetazole; CTM, cefotiam; CAZ, cef

8、tazidime; SBT/CPZ, sulbactam/cefoperazone; FMOX, flomoxef; IPM/CS, imipenem/cilastatin; LMOX, latamoxef; ABK, arbekacin; AMK, amikacin; DKB, dibekacin; EM, erythromycin; MINO, minocycline; DOXY, doxycycline; CLDM, clindamycin; NFLX, norfloxacin; OFLX, ofloxacin; LVFX, levofloxacin; FOM, fosfomycin;

9、VCM, vancomycin,Japan,20987株大肠埃希菌对常用抗菌药物的耐药率,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药检测报告 2007年8月,10533株肺炎克雷伯菌对常用抗菌药物的耐药率,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药检测报告 2007年8月,10409株金黄葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药检测报告 2007年8月,5981株表葡萄球菌对常用抗菌药物的耐药率,2006-2007年度卫生部全国细菌耐药检测报告 2007年8月,2006-2007 中国各地区三种耐药细菌分离基本情况,临床52家医院常见分离菌株的药物敏感性监测,中华检

10、验医学杂志 2006;29(5):452-457,北京大学第三附属医院、解放军总医院、302 医院、北京友谊医院、北京儿童医院、华中科技大学附属同济医院、华中科技大学附属协和医院、湖北医科大学附属第一人民医院、湖北医科大学附属第二医院、武汉市第一医院、武汉市第三医院、武汉市第四医院、武汉钢铁集团第一职工医院、黄石市中心医院、荆州市中心医院、宜昌市中心 医院、襄樊市中心医院、十堰市太和医院、十堰市东风中心医院、湖北中医药大学中心医院、武汉市儿童医院、中国医科大学第一附属医院、中国医科大学第二附属医院、沈阳军区总医院、大连医学院第一附属医院、大连医学院第二附属医院、辽宁省医院、天津市第一中心医院、

11、天津市第二中心医院、天津市第四医院、北京协和中医药大学 血液病研究所、天津市环湖医院、天津医科大学附属医院、天津市公安医院、天津中医学院第一附属医院、天津肿瘤医院、天津市第三中心医院、天津市胸科医院、天津医科大学附属第二医院、天津市塘沽区医院、天津市儿童医院、广州军区总医院、第一军医大学南方医院、中山医科大学第一附属医院、暨南医学院附属华侨医院、广州医学院附属第一医院、广州医学院附属第二医院、东莞市东华医院、浙江大学第一附属医院、浙江医科大学第二附属医院、广西医科大学第一附属医院、河北医科大学第二附属医院,表 1. 革兰阳性葡萄球菌耐药率（,表 2. 肠杆菌科细菌耐药率（,西京医院2008年部

12、分细菌耐药情况 （1,表3 主要非发酵菌耐药率（,表4 革兰阳性球肠菌耐药率（,西京医院2008年部分细菌耐药情况 （2,抗 生 素 进 入 临 床 和 产 生 耐 药 的 时 间,抗生素 用于临床时间 产生耐药时间,红霉素 1952 1956 甲氧西林 1960 1961 头孢噻吩(1代) 1964 1966 3代头孢菌素 1981 1987 碳青霉素烯类 1985 1987 利奈唑胺 2000 2002,Clin Infect Dis. 2004; 38:1279-86,1.6,16,3,中国是世界上滥用抗生素最为严重的国家之一，由此造成的细菌耐药性问题尤为突出。 临床分离的一些细菌对某些

13、药物的耐药性已居世界首位。 但人们普遍对其危害性知之甚少。由于开发新型抗生素的速度远没有耐药细菌产生的速度快，照此下去，有专家估计，中国人将可能自食恶果，率先进入“后抗生素时代”，亦即回到抗生素发现之前的黑暗时代，那绝对是一场重大灾难,中国致病细菌耐药现状,致病细菌耐药的出现与扩散正在成为世界性的灾难,贫穷国家：抗生素用量不足，不能有效完成疗程，导致敏感 细菌被杀死，抵抗力较强的耐药细菌得以生存， 繁殖,富裕国家：过度滥用抗生素，给许多不需使用抗生素的患 者应用抗生素；给家畜，家禽大量应用抗生素， 最终导致耐药细菌的出现,世界各国之间的交往频繁，耐药细菌极易在世界范围内扩,耐药细菌感染后带来的

14、严重后果,患者死亡率增加 （与非耐药或敏感细菌感染相比） 住院时间延长 用于治疗的费用增加 （选用昂贵的抗生素，数种抗生素 合用，使用抗生素的时间延长） 与治疗相关的医疗开支增加 感染并发症增加 增加耐药细菌散布传播的机会,Critical Care Medicine 2001; 29(4)Supplement: N114-120,Impact of antibiotic resistance on clinical outcomes and the cost of care,美国每年大约有250,000人因患耐药细菌感染所致菌血症而入院，其死亡率为35 %。每位幸存者的住院时间多24天，多花

15、费40,000美元,美国国家科学院医学研究所 (The Institute of Medicine The Academy of Science) 的调查研究表明，美国每年用于对付抗药细菌感染的治疗费用高达300亿美元,WHO 已向全世界发出警告,DRUG RESISTANCE THREATENS TO REVERSE MEDICAL PROGRESS 耐药性的威胁正在逆转医学的进步,Curable diseasesfrom sore throats and ear infection to TB and malaria are in danger of becoming incurable

16、一些诸如咽喉炎，耳朵感染，结核和疟疾等可治愈的疾病正在变为不可治愈疾病的危险之中,目前我们还有有效药物治愈几乎所有的感染性疾病，但是我们正在经历失去这些有效药物的危险 如果我们不能有效地控制耐药细菌感染，那么这些耐药细菌将把这个世界带回到抗生素前时代-既我们的祖父母曾经生活的没有抗生素的时代。我们决不希望这种情况发生在我们的子孙身上,我们这个世界或许只有十年或二十年的时间来使用目前仍然有效的，用于控制感染疾病的抗生素，我们正在与时间竞赛来控制感染性疾病，而不希望感染性疾病战胜药物,WHO总干事Gro Harlem Brundtland博士指出,WHO感染疾病计划常务主任David Heyman

17、n博士强调,Drug-Resistant Bacteria Still on the Rise,New York Times December 28, 2000 Denise Grady,Bacteria are adapting to the excessive use of antibiotics by evolving into hard-to-kill superbugs,细菌耐药性发生的机理,1 天然或固有耐药性(Natural or intrinsic resistance,Inaccessibility of the target (i.e. impermeability res

18、istance due to the absence of an adequate transporter: aminoglycoside resistance in strict anaerobes) Multidrug efflux systems: i.e. AcrE in E. coli, MexB in P. aeruginosa Drug inactivation: i.e. AmpC cephalosporinase in Klebsiella,Target site modification (i.e. Streptomycin resistance: mutations in

19、 rDNA genes (rpsL), -lactam resistance: change in PBPs (penicillin binding proteins) Reduced permeability or uptake Metabolic by-pass (i.e trimethoprim resistance: overproduction of DHF (dihydrofolate) reductase or the mutants in S. aureus) Derepression of multidrug efflux systems,2. 突变耐药性（Mutationa

20、l resistance,Drug inactivation (i.e. aminoglycoside-modifying enzymes, -lactamases, chloramphenicol acetyltransferase) Efflux system (i.e. tetracycline efflux) Target site modification (i.e. methylation in the 23S component of the 50S ribosomal subunit: Erm methylases) Metabolic by-pass (i.e trimeth

21、oprim resistance: resistant DHF reductase,外源性或获得性耐药性 (Extrachromosomal or acquired resistance ) Disseminated by plasmids or transposons,B,A,诱发细菌耐药性的主要原因 滥用抗生素,在我国，滥用抗生素的情况十分普遍， 表现为盲目使用抗生素，调查资料显示,我国门诊感冒患者约有75应用抗生素。 外科手术围手术期应用抗生素的情况则高达95。 住院患者中，抗生素应用率为79，这一数字远高于 英国的22%和各国平均水平30%。其中使用广谱抗生素和 联合使用两种以上抗生素

22、的占58。 医院不做药敏试验就使用抗生素的情况也十分严重,不合理处方和患者滥用,不合理的抗生素处方,每年处方总数（万,1300万,1300万,1600万,1800万,2300万,0,500,1000,1500,2000,2500,Available at: /drugresistance/community/. December 13, 2003,使一些人畜共患的致病微生物耐药性或明显变异的致病微生物直接传给人类,在动植物中滥用抗生素，使一些微生物产生明显的基因突变，产生所谓的“超级细菌”或“超级微生物”，使原本对人类不致病的微生物变得致病了,抗生素不仅会通过

23、肉类食品进入人类食物链，还会随家畜的排泄物大量进入农田、农作物，将使大肠杆菌等自然界广泛存在的微生物也产生耐药性,抗生素添加剂的广泛应用,The majority of antibiotics used in food animals belong to classes of antibiotics which are also used to treat human illness; these include: tetracyclines (四环素类) sulfonamides (磺胺类) penicillins (青霉素类) fluoroquinolones(喹诺酮类) macrolid

24、es (大环内酯类） cephalosporins(头孢菌素类) aminoglycosides(氨基糖苷类) chloramphenicols(氯霉素类) streptogramins (链阳性菌素类,Because these classes of antibiotics are similar, then bacteria resistant to antibiotics used in animals will also be resistant to antibiotics used in humans,Prolonged chemotherapy can lead to an en

25、hanced rate of emergence of resistance to antibacterial agents. a | Most multiplying bacteria are killed by bactericidal antibiotics, such as penicillin. b | Surviving bacteria that are not killed can, over a period of days, produce resistant clones, which are then selected by the antimicrobial agen

26、t. This results in the resistant clone becoming predominant,控制细菌耐药的基本对策,患者,医生,不要过度开抗生素处方 尽量选择选择性高的“窄谱”抗生素，保存广谱抗生素 用于对老抗生素耐药的细菌 检查完每一位患者均应洗手 告诉患者细菌耐药的危险性 熟知每一位患者的免疫状态,抗生素联合用药,联合用药的目的： 发挥药物的协同抗菌作用，提高疗效。 对混合感染或未作细菌学诊断的病例扩大抗菌范围，降低药物的毒副反应，延缓或减少细菌耐药性的发生,联合用药的适应症： 病因未明的严重感染 单一抗菌药不能有效控制的严重感染和混合感染 长期用药易产生耐药的

27、细菌感染 降低药物毒性 细菌感染所致的脑膜炎和骨髓炎,联合用药的效果,根据抗生素作用性质，可分为四类 I 繁殖期杀菌剂：青霉素类和头孢菌素类 II 静止期杀菌剂：氨基苷类和多粘菌素类 III 速效抑菌剂：四环素、大环内酯类和氯霉素 IV 慢效抑菌剂： 磺胺类等,协同效应 I II 相加效应 III IV 拮抗效应 I III 无关或相加效应 I IV,发热原因不明者不宜采用抗生素。病毒性感染的疾病不用抗生素。尽量避免抗生素的外用（如皮肤）。抗生素剂量过大或过小，疗程过短或过长。 常规性使用广谱抗生素或新上市的药物,避免抗生素的不合理的应用,严格掌握适应症，凡属可用可不用者尽量不用，而且除考虑抗

28、生素的抗菌作用的针对性外，还必须掌握药物的不良反应，体内过程与疗效关系,菌 种 奥硝唑MIC 培氟沙星MIC FIC指数,牙龈卟啉单胞菌 1/4 1/16 0.3125 具核梭杆菌 1/4 1/8 0.375 中间普氏菌 1/2 1 /16 0.5625 消化链球菌 1/2 1/4 0.75 金葡菌 1/16 1 1.0625 表皮葡萄球菌 1/16 1 1.0625,表 22种药物不同浓度联用MIC值和FIC指数结果,第三军医大学学报 2007; 29(7): 638-640,医院,完善控制感染的各种措施 使用紫外线灯，改善环境卫生，敦促工作人员经常洗手。 迅速、准确分离耐药细菌,卫生保健机

29、构,敦促儿童、青少年、成年和老年人适时免疫接种。 监测抗生素，特别是广谱抗生素滥用的情况,政府部门,建立全国耐药细菌监测体系，建立公共卫生和医疗机构之间信息交换体系，及时发布耐药菌信息和说明,2006年6月我国正式建立卫生部全国细菌耐药监测网(Mohnarin，MOH National Antimicrobial Resistant Investigation Net) ，它是覆盖全国的大型细菌耐药监测基础网,全球各国都建立有相应的细菌耐药监测网络， 美国 NNIS 欧洲 EARSS,监测抗生素在食用肉食动物饲养中使用的情况,强化公共卫生机构快速监测和控制感染性疾病发生的能力；完善监测耐药菌监

30、测实验室和和流行病调查的设备；建立培训计划，培养专业人才,设立研究基金，用于研究新型疫苗和抗生素,设立研究基金用于研究细菌致病和耐药机理,2004年7月1日 国家食品药品监督管理局规定，各种处方类抗菌药物必须持执业医师处方才能购买,研究机构,继续研制新型抗生素。 研发新的疫苗,制药公司,在药品说明书上注明有关细菌耐药的原因。 继续开发新的疫苗和抗生素,1997年 WHO 号召禁止在动物饲料中添加抗生素,农业,减少抗生素在动物饲料和食品中的应用,世界卫生组织,制定全球行的策略，加强耐药细菌的监测，加强发展中国家卫生设施（污水处理、饮水净化等）建设,1998年 欧盟禁止向动物饲料中添加抗生素,光明

31、日报 2008年12月20日,中国动物保健论坛峰会 （呼和浩特） 2008年11月月23日- 24日,将抗生素作为饲料添剂不仅能控制疫情，还可促进禽畜生长，提高饲料利用率，降低死亡率，从而提高生产力,养殖业对兽用抗生素有相当高的依赖程度，饲用抗生素产业的前景依然光明,2007年初，美国在我国出口的鮰鲜鱼产品中检测出氟喹诺酮类抗生素含量超标，七个州相继发布禁售令，致使湖北水产品出口遭受重创。 天津信息网,2002年1月底，欧盟以我国虾仁氯霉素超标为由，对包括蜂蜜在内的100多种中国产动物源性产品实施禁令，并引发日本、香港、加拿大、沙特、捷克等国家和地区的连锁反应。 浙江省农产品进出口协会网,Bugs,vs,Drugs,不用,少用,用好,能用一种就不用两种 能用窄谱就不用广谱,按正确的适应症、正确的剂量、正确的疗程应用抗生素,非细菌感染患者坚决不用抗生素,N Engl J Med 1997; 337:441-446,芬兰控制耐红霉素A族链球菌成效,年 份,研制有效控制MRSA感染的新策略和药物 当今世界各国科学家当务之急的研究目标 和必须面对的紧迫研究课题,耐药细菌,敏感细菌,调控MRSA耐药基因表达的信号通路,Effects of anti-MecR1 PS-ODN on growth of WH