间质性肺疾病诊断和治疗进展-培训班课件

1、弥漫性间质性肺疾病诊断与治疗进展,肺间质,肺实质指各级支气管和肺泡结构。 肺间质指肺泡间终末气道上皮以外的支持组织，包括血管和淋巴管组织。 成分 细胞：间叶细胞成纤维细 胞，平滑肌细胞等 炎症细胞和免疫活性细 胞-巨噬细胞，淋巴细胞等 细胞外基质（ECM）-基质及纤维成分，包括各种胶原蛋白等,概 念,弥漫性间质性肺疾病（diffuse interstitial lung disease, DILD）是一组病因各异、发病机制尚不完全清楚的庞杂疾病谱,因气体交换障碍而导致进行性呼吸困难为主要临床表现 ILD是以肺泡壁和肺泡腔具有不同形式和不同程度的炎症和肺纤维化为特征性病理改变,不仅侵及间质，还累

2、及到肺泡腔、外周气道和血管以它们各自衬附的上皮和内皮细胞，所以又称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchymal,lungdiseaceDPLD,DILD一大组异质性疾病 病因各异:病因已明和病因未明两大类别 机制不同:物理性、化学性、微生物性、抗原性、 代谢性或遗传性等 病变多样:非特异性肺泡炎、间质纤维化，血管炎 、肉芽肿或血管炎-肉芽肿，以及代谢 沉积性疾病等 还表现在不同病因或疾病可产生相同或相似的临 床或病理表型 视为临床-放射学-肺生理学-病理学综合征(CRP- syndrome,发 病 情 况,ILD并非少见病，患病率美国统计2040/10万人,我国 尚无确切统计数

3、字 国内11家综合医院调查结果：1990年共收治ILD患者56例，平均占呼吸科住院人数的1.98%，2003年住院总人数达485例，百分比上升至4.66%, 提示：该病的发病率有明显上升趋势 发病率上升:致肺纤维化因素上升,认识提高,诊断意识 增强,HRCT提供依据,ILD分类,根据病因：病因明确和病因未明 根据病程：急性ILD和慢性ILD 根据效应细胞：中性粒细胞和淋巴细胞 根据BALF中T淋巴细胞亚群,病因明确的ILD,职业/ 环境相关】 吸入无机粉尘：矽肺、石棉肺、煤尘 肺及铍肺 吸入有机粉尘：外源性过敏性肺泡炎 动物蛋白质：饲鸽或饲鸟者肺 嗜热放线菌：农民肺、甘蔗渣肺、蘑 菇肺等 空调

4、湿化器肺、有害气体(SO2, NO2,药物治疗相关】 抗肿瘤药物：博莱霉素、丝裂霉素、甲氨蝶呤等 抗生素及化学制剂：呋喃、磺胺、胺碘酮、降糖 药、避孕药、非甾体抗炎制剂、抗痉挛药（苯 妥英钠、卡马西平）、青霉胺、秋水仙碱、三 环类抗抑郁药、美沙酮、放射线照射、高浓度 吸氧、误服百草枯,肺部感染相关】 血性播散性肺结核 卡氏肺囊虫肺炎 各类细菌和病毒（CMV、SARS 、HIV、H5N1,其他,恢复期、慢性左心功能不全 慢性肾功能不全、癌性淋巴管炎 移植物排斥反应,病因未明的ILD,原发（特发）性】 （）特发性间质性肺炎（） 特发性间质纤维化普通型间质肺炎（ ） 急性间质性肺炎 ( AIP) 特

5、发性非特异性间质性肺炎（NSIP） 脱屑型间质性肺炎（DIP） 呼吸性细支气管炎间质性肺病（RBILD） （2）隐源性机化性肺炎（COP,肉芽肿血管炎相关】 结节病 Wegener肉芽肿 支气管中心性肉芽肿 坏死性结节性肉芽肿 Churg-Strauss 综合症,胶原血管病相关】 类风湿性关节炎（RA） 进行性全身性硬化症（PSS） 系统性红斑狼疮（SLE） 多发性肌炎/皮肌炎（PM/DM) 干燥综合症（Siogren综合症） 混合性结缔组织病（MCTD） 强直性脊柱炎（As,淋巴/淋巴细胞增生疾病相关】 淋巴细胞间质性肺炎（LID） 淋巴瘤样肉芽肿 免疫母细胞性淋巴结病 组织细胞增生症（La

6、ngerhans,遗传性疾病相关】 家族性肺纤维化 囊性肺纤维化 结节性硬化症 神经纤维瘤病 Niemam-Pick综合症,其它】 急性嗜酸细胞性肺炎 隐源性嗜酸细胞性肺炎 肺淋巴管平滑肌瘤病 肺泡蛋白沉积症 肺泡微结石症 支气管肺淀粉样变 特发性含铁血黄素沉着症,ILD患者临床表现 呼吸困难：呈进行性/活动后加重，IPF早期 咳嗽：多为干咳，深吸气和呼气末出现，诊断ILD线索 紫绀：PaO2 60mmHg,出现四肢发绀，呼吸频率快 帛裂音：又称Velcro 音，肺纤维化标志罗音，IPF 多见 杵状指（趾）：IPF、石棉肺、HX和囊性肺纤维化多见 胸痛：少见，结节病、HX、LAM并发气胸时出现

7、,ILD患者胸部影像学改变,胸部X线影像学是最先得到的ILD诊断线索 轻重不等的磨玻璃样、结节状、网状、蜂窝 影，病变弥漫性对称分布，以中下野为主。 HRCT显示间质及小叶间隔。在早期诊断、诊 断某些特异性ILD和定量评估病变范围优于胸片。 磨玻璃改变多见早期肺泡炎阶段，网格及结节 影多见于肺纤维化阶段，蜂窝肺多为（IPF）晚 期、终末期改变,胸部影像学检查是诊断ILD必不可少的检查方法 之一。由于高分辨CT（HRCT）显 示在次级肺小 叶水平肺的微细结构变化，尤其在显 示间质性病 变的分布、类型和程度上与大体病理所 见一致， 使得临床诊断ILD，尤其是IPF的符合率有了明显 提高。从而使一些

8、典型的IPF免去了外科 活检。 另外，HRCT也可为非IIP疾病如结节病、过敏性 肺炎、淋巴管平滑肌瘤病（LAM）、朗罕细胞细 胞增多症和肺泡蛋白沉积症等提供线索。 如能结合肺泡灌洗所见,对ILD的鉴别诊断具有重要 临床意义,ILD患者胸部影像学改变,ILD患者肺功能改变,ILD患者肺功能主要为限制性通气功能障碍(VC ) 和弥散功能(DLCO ) DLCO病变早期 即有下降表现，随着病情进展呈进行性下降。 中晚期常发生低氧血症（PaO2 ），常因呼吸频率增快而出过度通气(PaCO2 )。 文献报道：肺功能检查在早期ILD诊断上优于影像学检查。并可动态观察和随访,支气管肺泡灌洗液（Bronch

9、ial alveolar lavage fluid, BALF,健康非吸烟者： 总数：0.090.26X109/L 分数：AM 93%3% LYM 7% 1% PMN1% EC 1% T细胞亚群：CD4+ 50%, CD8+ 30%, CD4+/CD8+ 1.5-1.8, NK 7%, B LYM 1%-10%.未分类LYM 5% 可溶成分：总蛋白、白蛋白、免疫蛋白、胶原酶、纤维粘连蛋白等 BALF对诊断ILD价值有限，但根据细胞成分比例相对变化有助于ILD划分和缩小鉴别诊断范围,ILD BALF的变化,中性粒细胞肺炎 淋巴细胞肺炎 PMN%增加 LYM%增加 IPF 结节病 CTD伴肺纤维化

10、 EAA 家族性肺纤维化 慢性铍病 组织细胞增多症X 淋巴细胞浸润性疾病（淋巴 瘤、假性淋巴瘤） ARDS BOOP 石棉肺 肺结核 吸烟者 肺泡蛋白沉积症,ILD BALF T淋巴细胞亚群,CD4+ CD8+ CD4+ /CD8+ 结节病 EAA 铍尘肺 PAP ARDS,ILD BALF的变化,嗜酸细胞增多：嗜酸细胞肺炎 Churg-Srauss综合征 嗜酸细胞增多症综合征 混合性细胞增多：BOOP/OP、 胶原血管病致ILD DIP,职业/环境性因素粉尘/有机抗原,药物性 肺疾病,致病性 微生物感染,肉芽肿（结节病/PLCHLAM、 TSC等,肺泡充填性疾病（PAP、DAHCEP等,遗传

11、性疾病(FPFNFM、HP综合症 Gaucher病,结缔组织疾病/ 胶原血管病 肺-肾综合征等,特发性间质性肺炎（IIPs,Wegener肉芽肿 Churg-Strauss综合征淋巴瘤样肉芽肿等,弥漫性间质性肺疾病(DILD,已明病因 未明病因,IPF/UIP AIP DIP COP RB-ILD NSIP,常见间质性肺疾病的临床特点,特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis） （IPF,概述 原因不明 病理表现为普通型间质性肺炎(UIP),是特发性间质性肺炎最常见的一种. 发病率约为36/10万，男性多于女性。但近年发病有增多趋势 发病率随年龄增加 预后不良

12、，五年存活率低于50,发病机理,慢性炎症是IPF的主要病理基础 其发病过程包括肺泡炎、肺实质和肺间质不断损伤与修复，最后形成纤维化 涉及多种细胞、细胞因子及炎症介质, 如TNF-,TGF-, IL-8等,病理,其病变不均一，同一低倍视野内可看到正常、间质炎症、纤维增生、蜂窝肺。 肺泡壁增厚，胶原沉积、灶性单核细胞浸润。 继发的改变有肺容积减小，牵拉性支气管扩张，肺动脉高压,临床症状,进行性的呼吸困难 轻咳或阵咳 晚期患者常继发细菌感染 体检可有呼吸浅快，两下肺下听到Velcro啰音，杵状指 晚期可发生呼吸衰竭，肺心病的表现,辅助检查,X线：双肺弥漫网格条索影或磨玻璃影，以双下肺为著。肺容积可减

13、小，或蜂窝肺。 HRCT： 肺功能：限制性通气障碍，弥散功能减退，肺顺应性下降 。 血气： PaO2 ，晚期PaCO2 血沉多增快，丙种球蛋白也可增高，抗核抗体和类风湿因子阳性,双肺网格状影及胸膜下蜂窝样改变，在肺外周部和下叶肺组织更显著 牵引性支气管扩张常见，也可见到磨玻璃样改变，但不是主要病变 随诊HRCT可发现磨玻璃样变在糖皮质激素治疗下并不消失，并在原先磨玻璃样区域内出现新的蜂窝样改变,无胸膜下蜂窝样变，不利于IPF诊断 支气管肺泡灌洗液中中性粒细胞百分比增加,IPF在HRCT和BAL特征,肺泡蛋白沉积症(pulmonary alveolar proteinosis）（ PAP,是一种

14、原因不明的,少见的肺部弥漫性病变。 以肺泡和细支气管腔内充满不可溶性富磷脂蛋白质物质为特征。 1958年由Rosen等首次描述 发病率约为1 /2 百万, 以30 50 岁多见, 约占病例的80% 男性发病率高,男女比例为24：1 病因不明,PAP,病理：胸膜下可见黄色或灰黄色小结节, 肺泡腔和细支气管内有大量富磷脂蛋白质物质，嗜酸性，过碘酸雪夫（PAS）染色阳性。肺泡结构完整。 临床表现：症状-活动后气促,进行性加重，咳白色痰, 多无明显全身症状,体检多无明显异常,PAP,X线表现为两侧肺门向外放射的毛玻璃样蝶翼状阴影,其中可见弥漫结节样影。 CT表现:双肺弥漫性斑片状阴影与毛玻璃样改变,病

15、灶与正常肺组织间分界清楚,呈地图样分布;病变广泛时,不规则增厚的小叶间隔形成线状阴影将病灶分割成多边形、三角形和四边形,形成“铺路石”征 ;晚期间质纤维化,可表现为网格状阴影。 BALF：呈乳白色,放置后沉淀，脂蛋白含量高, PAS染色阳性,内见胀大的泡沫AM和细胞碎屑,BAL对PAP诊断和治疗有重要价值,PAP,PAP,治疗：以全肺灌洗为主,结节病（Sarcoidosis,是一种原因不明的以非干酪性坏死肉芽肿为病理特征的系统性疾病。 常侵犯肺、双侧肺门淋巴结, 临床上90% 以上有肺的改变, 其次是皮肤和眼的病变, 几乎全身每个器官均可受累。 病因目前尚不清楚 肺部结节病呼吸道症状一般比较轻

16、, 以干咳多见。少数有呼吸困难、干咳、胸痛或胸部紧缩感的表现, 20% 的结节病患者听诊有湿罗音,结节病（Sarcoidosis,结核菌素试验通常为阴性或弱阳性。 根据胸部X线表现, 分为5 期。 0 期: 无异常胸部X 线表现; 1 期: 肺门淋巴结肿大, 而肺部无异常 2 期:肺部弥漫性病变并伴有肺门淋巴结肿大 3 期:肺部弥漫性病变但不伴肺门淋巴结肿大 4 期:肺纤维化伴有蜂窝肺形成,胸片表现肺门淋巴结肿大，伴肺浸润。对称地分布于两侧，呈1-3mm的结节状、点状或絮状阴影。少数病例可分布在一侧肺或某些肺段。病灶可在1-2年内逐渐吸收，或发展成肺间质纤维化， 肺CT常见广泛分布的边缘不整的

17、小结节影，沿支气管血管束分布，支气管壁增厚，形成特征性的“串珠样”。 BALF的细胞分类计数中淋巴细胞百分比增高(1050%) , T辅助(CD4)增加,结节病,外源性过敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis , EAA,是由于吸入外界有机粉尘引起的型或型变态反应性肺炎。 常见的有农民肺蘑菇工人肺，蔗尘肺，饲鸟者肺，空调机肺(嗜热性放线菌)等。 病理改变是肺泡炎和间质性肺炎，亚急性以在小支气管形成肉芽肿性的炎症为其特征,临床症状和体征在接触抗原数小时后出现发热、咳嗽、呼吸困难等症状, 还可能有乏力、头痛、食欲不振、体重下降等全身症状 。肺部可闻及细水泡音。 影像

18、学表现急性型常见双肺对称的、境界不清的、大小均一的粟粒样小结节影，呈毛玻璃样改变。慢性期为广泛肺间质纤维化。 BALF细胞分类计数中淋巴细胞百分比明显增高,T抑制细胞(CD8+)增多,CD4/CD8比值降低, 这点与结节病完全不同,外源性过敏性肺泡炎,肺嗜酸细胞性肉芽肿和嗜酸性综合征,嗜酸性综合征系指一组肺部嗜酸性粒细胞浸润, 伴有或不伴有周围嗜酸细胞增多的疾病,又称嗜酸性粒细胞肺浸润 ( PIE)。 X线表现为单侧或双侧肺部浸润性、 边缘模糊呈游走性小片或大片非阶段性分布阴影, 肺泡灌洗液中嗜酸性粒细胞明显增多(40%-80%),肺泡出血性疾病,肺出血（咯血）期间双侧表现出肺泡填充影像或 磨

19、玻璃样改变。可呈块状或弥漫性分布，也可表 现弥漫的结节影。以肺门或基底段明显。重者可 融合成大片或絮状阴影。 BALF外呈血性桔红色半透明状观察到游离 RBC，胞浆充满含铁血黄素的肺泡巨噬细胞,特发性 间质性肺炎 诊断与治疗变迁,文献 Am J Respir Crit Care Med, 1998, 157:11301,IPF病理分类的比较,ATS161:646,IPF=UIP 排除DIP/RBILD、NSIP、LIP、 AIP和BOOP 开胸肺活检,IIP的分类（ATS/ERS.2002,临床-影像-病理,病理类型,IPF UIP NSIP(暂定名称) NSIP型 COP 机化性肺炎型 AI

20、P DAD型 RB-ILD 呼吸性细支气管炎型 DIP DIP型 LIP LIP型,IPF非创伤性诊断主要/次要条件,主要条件 次要条件,除外其他已知原因的ILD（感染、药物、胶原血管病、职业） 肺功能异常，呈限制性通气障碍（VC ，FEV 1.0/FVC 和气体交换障碍（静态/运动时A-aDO2 或DLCO ） HRCT为双肺网状改变，晚期蜂窝肺，小范围磨玻璃影 TBLB/BAL不支持其他疾病诊断,年龄50岁,隐袭起病,伴有无法 解释的呼吸困难,病程3个月,双肺基底部听到Velcro罗音,文献Am J Respir Crit Care Med,2000,161:646,同时具备4项主要条件和

21、3项次要条件可诊断,IPF治疗的现状与进展,糖皮质激素 免疫抑制剂/细胞毒药物：环磷酰胺、硫唑嘌呤 抗纤维化制剂：秋水仙碱、青霉脘胺、红霉素 抗氧化制剂：超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化 氢酶（CAT）、谷胱甘肽（GSH）、乙酰半胱胺 酸（NAC） 抗胶原合成制剂：Perfenidone（PFD） 细胞因子拮抗剂：重组单克隆抗体,抗肺纤维化药物分类,糖皮质激素与免疫抑制剂,推荐的治疗方案) 1、糖皮质激素,作用：抗炎、抑制免疫反应，减少AM数量，抑制其活化和细胞因 子释放,评价：早期肺泡炎阶段有一定疗效，肉芽肿、血管炎反应佳,IPF1030%有反应，可能为DIP/RBILD、NSIP，而UIP

22、无效,用法：强的松0.5mg/kg/d4W,以后0.25mg/kg/d 8W,0.125/mg/kg/Qod 0.5-1年（Am J Respir Crit Care Med 2000,161,2、环磷酰胺和硫唑嘌呤,激素无效、依赖或严重副作用时，在激素减量基础上加用免疫抑制剂,环磷酰胺2 mg/kg/d ，最大量150 mg/d，硫唑嘌呤：3 mg/kg/d ，有效维持3-6个月,疗程与疗效判定,一般治疗三个月后观察疗效，如果患者耐受好，没 有并发症和治疗副作用，可继续治疗至少6个月以上 已治疗6个月以上者，若病情恶化，应停止治疗或改 用、合用其他药物；若病情稳定或改善，应维持原 有治疗。一

23、般多主张联合用药。 已治疗12个月以上者若病情恶化，应停止治疗或改 用、合用其他药物治疗；若病情稳定或改善，也应 维持原有治疗。 治疗满18个月以上的患者，继续治疗应个体化,反应良好或改善: 症状减轻，活动能力增强。胸片或HRCT异常影像减少。肺功能表现TLC、VC、DLco、PaO2较长时间保持稳定。以下数据供参考：TLC或VC增加10%，或至少增加200ml；DLco增加15%,SaO2增加4%；心肺运动试验中PaO2增加4mmHg。（具有两项或两项以上者认为肺生理功能改善）。 反应差或治疗失败：症状加重，特别是呼吸困难和咳嗽。胸片或HRCT上异常影像增多，特别是出现了蜂窝肺或肺动脉高压迹

24、像。肺功能恶化。以下数据供参考：TLC或VC下降10%或下降200ml；DLco下降15%；SaO2下降4%，或运动试验中PA-aO2增加4mmHg（具有两项或两项以上认为肺功能恶化,疗效尚不能肯定 正处于研究观察阶段的药物,干扰素1b（IFN-1b） 有关IFN-1b（200g，皮下注射）治疗IPF取得了令人瞩目的结果。IFN-1b+泼尼松联合治疗使TLC、FVC和气体交换明显改善， IFN-1b连续治疗下调肺组织TGF-和IL-4表达，可能是IFN-1b治疗IPF的机理。这些研究结果还需要III期临床进行大样本观察来确定其临床疗效,N-乙酰半胱氨酸（NAC） IPF的上皮损伤可能是由氧自由基介导，因此推测 抗氧化剂可能有效 NAC：抗氧化制剂，去乙酰化-半胱胺酸谷胱甘 肽（GSH） 前体,体内转化GSH改善肺氧