大学精品课件：第三章 酰化反应

1、1,Chapter 3 酰化反应,定义: 在有机分子中的碳,氧,氮,硫等原子上引入酰基的反应 酰基引入方式: (1) 直接,2,2) 间接(首先引入酰基等价体, 经处理给出酰基,3,酰化反应的难易由被酰化物结构和酰化剂(acylating agents) 活性决定 总的来说,本章主要讨论O, N, C 上的酰化反应,活性酯和活性酰胺除外,4,3.1 O-酰化反应,醇的O-酰化反应 primary alcohol secondary alcohol tertiary alcohol 1. 羧酸(carboxylic acid)为酰化剂 羧酸与醇形成酯的反应为AAc2, 反应为可逆反应(rever

2、sible reaction),需打破平衡以提高收率,5,反应机理,6,1)质子酸催化：H2SO4(conc)，HCl(gas)，HBF4，TsOH etc,2)Lewis acid 催化(避免双键的分解或重排,7,3）DCC 法 （dicyclohexylcarbodiimide，二环己基碳二亚胺,8,4) Mitsunobu反应 利用偶氮二羧酸二乙酯（diethyl azodicarboxylate, DEAD）和三苯瞵反应用以活化醇来制备羧酸酯,9,10,11,12,2. 羧酸酯(ester)作为酰化剂,Transesterification, reversible reaction:

3、i) acid or base catalysis ii) remove formed alcohol,13,Acid catalysis (Bronsted acid(H2SO4, TsOH), Lewis acids,14,Base catalysis (RONa, organic bases,15,为了提高酯的酰化能力，开发了许多酰化能力比较强的活性酯，以用于合成较为复杂的化合物，如肽、大环内酯等，这 里重点介绍几类活性酯,16,1) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性,17,18,2) 羧酸吡啶酯,19,3) 羧酸三硝基苯酯 （一锅煮合成法 one pot synthesis,20,4） 羧

4、酸异丙烯酯（用于大的立体位阻大的羧酸,21,5）1羟基苯并三唑（HOBt)的羧酸酯（温和条件下面反应,22,3. 酸酐(anhydride)为酰化剂 酸酐为一强酰化剂，酰化反应多在酸或碱催化下进行，但 由于大分子酸酐难以制备，所以发展了混合酸酐酰化剂,23,1）羧酸三氟乙酸混合酸酐（适用于立体位阻较大的 羧酸，但不适用于对酸 敏感的化合物,24,2） 羧酸磺酸混合酸酐 （酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化,25,3）羧酸磷酸混合酸酐（一锅法, 反应条件温和,26,4) 其他混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合

5、酐，从而提高酰化能力,27,28,4. 酰氯（Acid chloride）为酰化剂,酰氯的酰化能力强，适用于位阻大的醇的酰化。反应中 有HCl生成，故需用Py, TEA, DMAP, TMEDA等有机碱 或Na2CO3等无机碱来中和，其中吡碇类碱还具催化作用,29,30,消旋醇的拆分(resolution,采用光学活性胺为催化剂，则消旋醇可发生不对称酰化，从而得到手性醇,31,5. 酰胺（Amide）为酰化剂,很多活性酰胺用于酰化反应，其中羧酸与碳酰二咪唑 （N,N-carbonyl diimidazole, CDI) 形成的活性酰胺是较常 用的一个。这些酰化剂在与醇作用时需加入碱以加快反应,

6、32,33,6. 乙烯酮（Ethenone）为酰化剂,烯酮可看作羧酸分子内脱水的酸酐, 具很强的酰化能力。但多数烯酮制备困难，应用较多的是乙烯酮，因设备要求高，且具有毒性，故只适用于工业化生产，用于制备醋酸酯,34,二. 酚（Phenol）的酰化,1. 酰氯为催化剂（碱性条件，以中和HCl,总的来说，酚羟基由于受芳环的影响，使羟基氧的亲核性 降低，其酰化比醇要困难，多采用较强的酰化剂，如酰氯， 酸酐以及一些特殊的试剂来完成这一反应,35,36,2. 酸酐为酰化剂,37,3.其他酰化剂,38,3.2 N-酰化反应,一. 脂肪胺N酰化,一般而言，胺的亲核性大于醇，故胺比醇易于酰化。反 应机理类似于

7、醇的酰化，分为SN1和SN2，由酰化剂决定， 大多数以SN2进行。因此，胺的碱性的提高有利于加快反 应，而位阻大的胺则降低反应速度,39,1. 羧酸为酰化剂,羧酸是一个弱酰化剂，与胺高温下脱水生成酰胺（注意： 胺与羧酸成盐后亲核能力下降）。高温下脱水的目的是打 破平衡，但对热敏感的化合物则不适用于此法,40,为避免高温反应，可加入缩合剂，如DCC，机理与酯化 中相似，在此不再讨论。但该试剂有一缺点，就是光活 性的氨基酸酰化时易发生消旋化。为克服这一缺点，开 发出活性的磷酸酯，这里介绍其中的一个BDP,41,42,2. 羧酸酯为酰化剂,没有活化的酯与胺反应需再较高的温度下进行，也可用 强碱（如N

8、aH, NaNH2,n-BuLi等）或Lewis acid来催化此反应,43,活性酯法,1).羧酸与羟基胺类所 形成的酯：反应条件温 和，并且光活性物质几 乎不发生消旋化,44,2). 羧酸异丙烯酯,45,3. 酸酐为酰化剂,46,为提高酰化剂的酰化能力，以使反应在温和的条件下进 行，常采用混和酸酐法,1). 羧酸磺酸混合酸酐,47,Total synthesis of hirsutellide A, T. L. 2005, 46, 4377,2). 羧酸磷酸混合酸酐,48,3). 羧酸碳酸混合酸酐,49,4. 酰卤为酰化剂,必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤 化氢可采用过量胺或

9、加入有机碱，有些可加入无机碱,50,5. 酰胺为酰化剂,酰胺类酰化剂通常使用活性酰胺，而羧酸与碳酰二咪唑（CDI)反应形成的活性酰胺是一个常用的活性酰化剂，它以胺的酰化反应具有较好的收率，且光学活性物质消旋化倾向低,51,二. 芳香胺的N酰化,芳胺的亲核性比脂肪胺小，故芳胺的N酰化通常用酸酐， 酰氯等强酰化剂。在酰化过程中亦可加入金属钠或氨基钠 等强碱使芳胺转化为芳胺氮负离子以增大其亲核性，使酰 化更容易进行,52,选择性酰化,用作保护基,53,混合酸酐,活性酯以及活性酰胺也可用作芳胺的酰化,54,3.3 C-酰化反应,一. 芳烃的碳酰化,1. Friedel-Crafts酰化反应,定义：酰氯

10、、酸酐、羧酸等酰化剂在Lewis酸或质子酸催 化下，对芳烃 进行亲电取代生成芳酮反应，称作 Friedel-Crafts酰化反应,并非所有的碳原子均可进行酰化，一般来说，芳烃、烯 烃、羰基化合物的a-位可进行碳酰化,55,Mechanism,56,57,反应影响因素,1). 酰化剂,脱羰基的可能性（酰卤中酰基的a位为叔碳原子时,常用的酰化剂有酰卤、酸酐、羧酸等，就酰卤而言，催化 活性为：酰溴 酰氯 酰氟（AlX3催化,58,连续反应的可能性（当酰化剂分子中羰基的b, g, d位含 有卤素、羟基以及含有a, b-不 饱和双键等活性基团时,59,成环难易度（六元环 五元环 七元环,60,当羧酸作为

11、酰化剂时，可制备成混合酸酐以提高酰化能力,61,2). 被酰化物的结构,芳核上给电子取代基可促进反应，且酰基主要进入对位， 当对位已被占据则进入邻位。如果取代基为烷氧基，在 酰基进入邻位的同时，可发生脱烷基化反应,62,63,当芳核具吸电子取代基，一般不易发生FC 酰化，因此， 当芳核引入一个酰基后，一般难于引入第二个酰基。例外：如果在酰基的两侧邻位都具有给电子基，不但可抵消酰基的吸电子作用，而且由于立体原因使羰基不能于芳环共平面，由于电子轨道相互不能重叠，因而显示不出酰基的钝化作用，这样也有可能引入第二个酰基,64,3). 催化剂,同理，多p芳环如呋喃、噻吩、吡咯等易于发生环上酰化， 而缺p

12、芳杂环如吡啶、嘧啶、喹啉等则难于进行酰化,一般以酰氯和酸酐为酰化剂时，多选用AlCl3、BF3、SnCl4、 ZnCl2等Lewis酸，而以羧酸为酰化剂时，则选用HF、 H2SO4、TFA、甲磺酸、三氟甲磺酸以及多聚磷酸等质子 酸为催化剂。对于某些易于分解的芳杂环，应选用活性较 小的BF3、BBr3或SnCl4等弱催化剂,65,由于Lewis 酸与反应物醛酮可生成复合物，因此，当用酰氯作为酰化剂时，需等摩尔的Lewis 酸，而用酸酐时则用2mol以上的催化剂。但新型的三氟甲磺酸盐催化剂如CuOTf和Tb(OTf)3，催化量即可完成反应,66,4). 溶剂,常用溶剂有二硫化碳、硝基苯、石油醚、四

13、氯乙烷、 二氯乙烷等，其中硝基苯与AlCl3可形成复合物，反应 为均相，但活性降低,67,2. Hoesch Reaction (了解,定义：腈类化合物与氯化氢在Lewis酸催化剂ZnCl2的存 在下与具有羟基或烷氧基的芳烃进行反应可生成 相应的酮亚胺,再经水解得到芳香酮的反应,68,3. Vilsmeier- Haauc (Haack) Reaction,定义：以N取代的甲酰胺为甲酰化试剂在氧氯化磷作用 下，在芳核（或杂环）上引入甲酰基的反应称Vilsmeier- Haauc (Haack) Reaction,69,机理,70,71,适用范围： 该反应适用于核上电子云密度较高的芳香化合 物，

14、如二烷基胺、酚、酚醚、多环芳烃以及富电子杂环化合物如呋喃、吲哚等,72,说明：(1) 催化剂除POCl3外，还可用COCl2, SOCl2, (COCl)2等，其中POCl3最常用； (2) 当用除DMF外的其他酰胺，则得到相应的酮； (3) 富电子的烯烃也可进行Vilsmeier- Haauc Reaction,73,4. Reimer-Tiemann Reaction,定义：将酚及某些杂环化合物与碱金属的氢氧化物溶液 和过量的氯仿一起加热形成芳醛的反应，称为 Reimer-Tiemann Reaction,Mechanism,74,75,特点：产物为邻、对位混合物，以邻位产物为主。该反应收

15、率普遍不高,76,二. 烯烃的C酰化,烯烃与酰氯在三氯化铝存下可发生C酰化反应，亦可把 它看成是脂肪族碳原子的Friedel-Crafts反应,加成的方向服从马氏规则，酰基优先进攻氢原子较多的 碳原子上,77,78,采用烯基硅烷及烯丙基硅烷作为底物所进行的酰化反 应，则酰化的部位及双键的定位均具有区域专一性,79,三. 羰基化合物a位C-酰化,1. 活性亚甲基化合物的C酰化,80,The Acetoacetic Ester Synthesis,81,The Malonic Ester Synthesis,82,2. 酯的a位C-酰化,1). Claisen Condensation,定义：羧酸

16、酯与另一分子具有a活泼氢的酯进行缩合的 反应称为Claisen缩合反应,Mechanism,83,影响因素,The Selection of Base,通常用醇钠，但对那些a位只有一个氢的酯，需用更强 的碱，如：Ph3CNa, NaH, NaNH2等,84,The Selection of Esters-Crossed Claisen Condensation,选用相同的酯，产物单一；当用不同的酯，如果两种均含有a位活泼氢，产物复杂，无合成意义；如选用其中一个酯不含有a位活泼氢，像甲酸酯、碳酸酯、草酸酯以及芳基甲酸酯，并通过合适的实验操作来减少含有活泼氢酯的自身缩合，这样产物较为单一,85,8

17、6,2). Dieckmann RXN ( Intramolecular Claisen Condensation,Regiochemistry issues,Generally speaking, six member ring five member ring,Kinetic vs Thermodynamic Control,87,Steric Effect,88,3. 腈 ( Nitriles) 的a位C-酰化,89,4. 酮 (Ketones) 的a位C-酰化,机理：与Claisen RXN 类似,特点,如果酮与酯都含有a活泼氢时，由于酮的aH的酸性 较强，在碱性介质中酮比酯更易于脱质子形成碳负离子,90,不含有a活泼氢的酯与酮缩合，副产物少，产品比较单纯,91,对于不对称酮的aC酰化反应，碱性条件下，酯酰基进 攻其取代基少的a碳原子上。而酸性条件下（Lewis acid 催化）面则酰基优先进攻多取代的a碳原子上,92,分子内碳酰化,被酰化的酮可预先转化成烯醇硅醚或烯胺再与酰化剂发生 碳酰化反应（制备烯醇硅醚或烯胺时的区域选择性参见烃 化反应一章,93,四. 极性反转及在酰化反应中的应用,概念,如果欲使两个相同特性（亲电性或亲核性）的原子或原子团 之间相互作用形成新键，用一般的方法是不可能的。