2020年肺癌药物市场

1、证券研究报告,从NCCN和CSCO指南看肺癌药物市场 肺癌：序贯靶向治疗是核心，免疫联合治疗是新常态,分析师：徐佳熹 SAC: S0190513080003 SFC: BPU659 研究助理：王 楠 2020年6月23日,1.2,肺癌：从病理分型到分子分型,早期肺癌分型以病理组织学为主，分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）两大类，NSCLC又可分为鳞癌、 腺癌、腺鳞癌、大细胞癌等。从基因分型来看，常见基因分型包括EGFR突变、ALK突变、ROS1突变、BRAF突变等,图、肺癌病理组织学分型和驱动基因分型,病理分型,基因分型,79.70万 (57.13/10万,肺癌,肺癌,84

2、.63万,72.0万 (90.34,8.17万 (9.66,7.70万 (9.66,小细胞肺癌 SCLC,非小细胞肺 癌NSCLC,小细胞肺 癌SCLC,非小细胞肺 癌NSCLC,76.45万(90.34,EGFR突 变阳性,ALK重排,ROS1重 排阳性,BRAF突 变阳性,NTRK突 变阳性,HER2、 MET等,腺癌,鳞癌,其他,阳性,32.62 (45.31,31.18万 (43.30,8.2万 (11.39,23.85万 (50.3,2.29万 （3,3.82万 (5,1.53万 (2,1.53万 (2,数据来源,1Clinical characteristics and medic

3、al service utilization of lung cancer in China, 20052014. 2Pharmacogenomics in Lung Cancer: Predictive Biomarkers for Chemotherapy 兴业证券经济与金融研究院整理,8,27040782/47054/20200623 19:32,1.3,肺癌：中西驱动基因图谱差异,中国与欧美在肺癌驱动基因图谱上存在明显差异。在中国，EGFR突变占比50.3%，KRAS突变与ALK突变分别占比6.7%、 4.3%；而相比之下，欧美KRAS占比较大（25.0%）、EGFR突变占比较小（EG

4、FR sensitizing与EGFR other合计29.0%）、 ALK突变略高（7.0,图、中国NSCLC驱动基因图谱,图、西方非鳞癌最常见驱动基因,KRAS,EGFR,EGFR sensitizing ALK,KRAS mut,25.0,ALK Fusion HER2 insertion MET exon 14 skipping BRAF mut,31.0,31.20,EGFR other MET,0.1,RET Fusion FGFR1/3 Fusion ROS1 Fusion AKT1 mut,50.30,1 mutation HER2,0.3% 0.6,0.0,17.0,1.0,

5、1.0,1.0,1.1% 1.1% 1.3,ROS1,2.0% 2.0,NRG1 Fusions Unkown,7.0,BRAF,6.7,2.0% 3.0,4.3,2.0,2.0,3.0,4.0,数据来源：J Thorac Oncol，Oncotarget，兴业证券经济与金融研究院整理,数据来源：ASCO 2018，兴业证券经济与金融研究院整理,9,27040782/47054/20200623 19:32,1.4,肺癌：从国内外临床指南看，精准治疗是最鲜明的特点,图、肺癌国内外治疗指南总览,备注：加粗的为首选治疗方案，红色字为2020年新增，蓝色字为级别上升 数据来源：NCCN 2020V3

6、，CSCO 2020，兴业证券经济与金融研究院整理,10,27040782/47054/20200623 19:32,序贯靶向治疗：EGFR、ALK、 ROS1、BRAF、NTRK,02,2.1. EGFR 2.2. ALK,2.3. ROS1 2.4. BRAF 2.5. NTRK,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：靶点及TKIs作用原理,图、EGFR信号通路,EGFR-TKIs,EGFR是表皮生长因子受体（HER)家族成员之一，主要由胞外区、跨 膜区以及胞内区酪氨酸酶三部分构成，其与胞外的表皮生长因子（EGF） 结合时会形成二聚体结构从而激活下游

7、的信号通路,竞争性结合， 阻断通路,EGFR过度表达，会激活下游信号通路，使得细胞生长无法抑制，肿 瘤细胞增殖、转移等特性得以增强，最终促使肿瘤的发生与进展受体与 配体结合，与EGF、TGF等配体结合，受体活化后形成二聚体，胞内区 酪氨酸激酶相互磷酸化后，磷酸化的的酪氨酸部位与胞内的信号传导蛋 白结合，形成信号传导蛋白复合物，同时信号传导蛋白被激活。持续活 化的EGFR通路将向肿瘤细胞内传递生长、增殖和抗凋亡信号。下游信 号通路包括Ras-MAPK（促进基因转录、细胞分裂和细胞周期进程）、 PI3K/Akt（抗凋亡通路和新血管生成）、JAK/STAT（细胞增殖和延长细 胞生存）、PLC/PKC

8、（细胞分化、凋亡等）等,EGFR-TKIs通过抑制胞内络氨酸激酶的磷酸化阻碍下游信号传递。小 分子抑制剂通过与ATP竞争性结合目标，阻断络氨酸激酶与ATP结合， 从而影响下游通路的激活，对肿瘤细胞产生抑制,数据来源：Eilkuchderivative work：Anassagora， 兴业证券经济与金融研究院整理,12,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：19del和L858R是常见突变位点,图、EGFR基因长江突变位点,EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显 子上。根据核苷酸的变化，EGFR突变可以分为3 类,1）以19外显子编

9、码的E746到S752的缺失突变为代表； 2）单个核苷酸的替换,3）插入或重复突变,在所有的突变类型中，85%-90%为19外显子缺失突变 (19del)以及21外显子L858点突变(L858R)，这两种突变都 会导致酪氨酸激酶域的激活 (与对EGFR-TKI的敏感性有关)， 所以将这两种突变称为EGFR敏感突变,其余对EGFR-TKI也敏感的不常见突变有19外显子插入突 变、20外显子插入突变A763_Y764insFQEA、L861Q、 G719S和S768I。EGFR基因突变是预测NSCLC患者使用 EGFR-TKIs疗效的重要靶标，针对EGFR基因突变已有多种 靶向药物上市，不同的EG

10、FR突变状态对应不同的靶向药 物选择,数据来源：dol:10.1111/cas.12996，兴业证券经济与金融研究院整理,13,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：国内外已上市品种覆盖从一代到三代,EGFR-TKI是目前治疗EGFR敏感突变阳性的NSCLC患者最常见且最有效的药物，目前国内外已上市药物包括一代至三代,表、国内外已上市EGFR-TKI药物,单药/ 联用,代别,通用名,商品名,原研,结构,是否可逆 可逆,美国,中国,进入医保时间,2003年5月上市， 2015年7月获批一线 （2005年退市,2004年12月上市， 2016年5月谈判目录

11、2010年1月获批 2017年2月医保目录 单药,Gefitinib吉非替尼,Iressa易瑞沙,阿斯利康,一线,2018年12月带量采购,2015年重新上市,2006年4月上市， 2017年3月获批 一线,2004年11月上市， 2013年5月获批一线,2017年4月谈判目录 2017年7月医保目录,1代,Erlotinib厄洛替尼 Lcotinib埃克替尼 Afatinib阿法替尼 Dacomitinib达可替尼,Tarceva特罗凯,罗氏,可逆,单药 单药,2011年6月上市， 2014年11月获批 一线,2016年5月谈判目录 2017年2月医保目录,Conmana凯美纳,贝达药业,可

12、逆,NA,2013年7月作为一线 2017年2月作为,Gilotrif吉泰瑞 勃林格殷格翰,不可逆 不可逆 不可逆 不可逆,2018年10月谈判目录 单药,用药上市,一线用药上市,2代 3代,2018年9月作为一线 2019年5月作为 用药上市 一线用药上市,Vizimpro,辉瑞,NA,单药,2015年11月上市， 2017年3月作为 2018年4月获批一线 二线用药上市,Osimertinib奥希替尼 Tagrisso泰瑞沙,阿斯利康 翰森制药,2018年10月谈判目录 单药,2020年3月作为 二线用药上市,Almonertinib阿美替尼,阿美乐,NA,NA,单药,数据来源：FDA，N

13、MPA，兴业证券经济与金融研究院整理,14,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：NCCN推荐TKIs作为敏感突变一线治疗,NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前进行病理分型检测和分子检测，以确定具体NSCLC的病理类型（鳞癌or非鳞癌,与基因突变类型,2020V3指南把奥希替尼列为EGFR敏感突变一线用药首选，推荐厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼和达可替尼为其他一线 用药，若治疗中发现T790M耐药突变（占比约60%），则需选择奥希替尼继续治疗，若小分子抑制剂治疗后依旧无效,则考虑采用免疫抑制剂（首选）或者其他化疗药物治疗,表、NCCN推荐EGFR突变阳性患

14、者用药,一线治疗 奥希替尼（首选） 厄洛替尼,二线治疗 奥希替尼,三线治疗 钠武利尤单抗,帕博利珠单抗 阿替利珠单抗,首选,）：奥希替尼,阿法替尼,在治疗前发现EGFR 敏感突变,吉非替尼,进展,多西他赛/培美曲塞/吉西他 滨,T790M突变检测,达可替尼,）：厄洛替尼/阿法替尼/ 吉非替尼/达可替尼,厄洛替尼+雷莫芦单抗,雷莫芦单抗+多西他赛,厄洛替尼+贝伐珠单抗 完成全身治疗后，奥希替尼 （首选,奥希替尼,贝伐珠单抗,厄洛替尼,贝伐珠单抗+培美曲塞,）：奥希替尼,阿法替尼 吉非替尼,帕博利珠单抗+培美曲塞,在治疗期间发现 EGFR敏感突变,有效或稳定,阿替利珠单抗和/或贝伐珠 单抗,T79

15、0M突变检测,达可替尼,）：厄洛替尼/阿法替尼/ 吉非替尼/达可替尼,厄洛替尼+雷莫芦单抗 厄洛替尼+贝伐珠单抗,吉西他滨/培美曲塞,数据来源：NCCN指南 2020V3，兴业证券经济与金融研究院整理,15,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：奥希替尼PFS疗效出众，主导一线治疗,奥希替尼是阿斯利康于2015年上市获批的首个针对EGFR T790M耐药突变的3代EGFR-TKI二线用药，2018年4月获FDA,批准一线用药,根据III期FLAURA研究显示，与传统EGFR-TKIs(吉非/厄洛替尼）相比，接受奥希替尼一线治疗的患者中位PFS显著延 长8

16、.7个月（18.9 vs 10.2），3级以上的不良事件为34%，对照组为45%；同时CNS转移的患者，PFS显著延长5.6个月 （15.2 vs 9.6,表、EGFR敏感突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用,mPFS （月,国外价格 （美元/片） （美元,月均费用,年均费用 NCCN推荐,代别,通用名,临床试验,ORR OS,对照组,入组人数,不良反应,用量,美元,用药,吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2 ORR:69,4%发生严重 每天口服 不良反应 80mg,508 （80mg,3代 Osimertinib奥希替尼,FLAURA,18.9 77% 38.6 14.7 75% 34.1,

17、556,1.52万,18.54万,一线,ARCHER 1050,吉非替尼 PFS:9.2 ORR:72,27%发生严 每天口服 重不良反应 45mg,431.8 1.30万,Dacomitinib达可替尼 2代,452 345,15.54万 10.54万,一线 一线,45mg,培美曲塞/顺铂 PFS:6.9 ORR:19.1,44%发生严 每天口服 重不良反应 40mg,316.6 0.95万,Afatinib阿法替尼,LUX-Lung 3 11.1 50.4% 28.2,40mg,铂类双联化疗 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5,6%发生严重 每天口服,294 （150mg,Er

18、lotinib厄洛替尼 1代,EURTAC Study 2,10.4 65% 22.9 10.9 67,174 186,0.88万,9.17万 8.8万,一线 一线,不良反应,150mg,卡铂/紫杉醇 PFS:7.4 ORR:41,每天口服 250mg,269 （250mg,Gefitinib吉非替尼,0.81万,数据来源：FDA Drug Label，兴业证券经济与金融研究院整理,16,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：达可替尼为二代最优，具一定优势,辉瑞的达可替尼（Dacomitinib）于2018年获FDA批准上市，是第二代、不可逆的EGFR-

19、TKI，泛HER抑制剂（靶点有 HER1、HER2、HER4,根据III期ARCHER 1050数据显示,与吉非替尼相比，接受达可替尼治疗的患者中位PFS显著延长5.7个月（14.7 vs 9.2）， 疗效性显著优于厄洛替尼。同为2代EGFR-TKIs的阿法替尼，其与厄洛替尼的头对头试验中，疗效性虽不劣于厄洛替尼 但不显著，同时阿法替尼的副作用较高（严重不良反应44%，达可替尼27%），而达可替尼的价格仅比阿法替尼高47,表、EGFR突变阳性用药的国外临床数据及治疗费用,mPFS （月,国外价格 （美元/片） （美元,月均费用,年均费用 NCCN推荐,代别,通用名,临床试验,ORR OS,对照

20、组,入组人数,不良反应,用量,美元,用药,吉非替尼/厄洛替尼 PFS:10.2ORR:69,4%发生严重 每天口服 不良反应 80mg,508 （80mg,3代 Osimertinib奥希替尼,FLAURA,18.9 77,556,1.52万,18.54万,一线,ARCHER 1050,吉非替尼 PFS:9.2ORR:72,27%发生严 每天口服 重不良反应 45mg,431.8 1.30万,Dacomitinib达可替尼 2代,14.7 75% 34.1,452 345,15.54万 10.54万,一线 一线,45mg,培美曲塞/顺铂 PFS:6.9ORR:19.1,44%发生严 每天口服

21、重不良反应 40mg,316.6 0.95万,Afatinib阿法替尼,LUX-Lung 3 11.1 50.4% 28.2,40mg,铂类双联化疗 PFS:5.2 ORR:16% OS:19.5,6%发生严重 每天口服,294 （150mg,Erlotinib厄洛替尼 1代,EURTAC Study 2,10.4 65% 22.9 10.9 67,174 186,0.88万,9.17万 8.8万,一线 一线,不良反应,150mg,卡铂/紫杉醇 PFS:7.4 ORR:41,每天口服 250mg,269 （250mg,Gefitinib吉非替尼,0.81万,数据来源：FDA Drug Labe

22、l，兴业证券经济与金融研究院整理,17,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：全球市场奥希替尼独占鳌头,根据Bloomberg样本医院数据，目前EGFR-TKIs全球销售额18.44亿美元，一代EGFR-TKIs市场从2015年奥希替尼上市后迅速萎缩，奥希 替尼凭借耐药突变的竞争优势与突出的临床疗效，迅速抢占全球市场，2019年奥希替尼全球销售额15.6亿美元，增速达51.46%。随着 NCCN指南首推一线用药，预计未来奥希替尼全球市场份额将有望持续提升,2018年7月上市的二代EGFR-TKIs达可替尼凭借优于吉非替尼的临床数据，有望获得部分EGFR-

23、TKIs市场,2013-2019年全球EGFR-TKIs销售额格局,2013-2019年全球EGFR-TKIs销售情况（亿美元,20 18 16 14 12 10 8,30% 25% 20% 15% 10% 5,100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0,6,4,0,2,0,5,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019,吉非替尼,厄洛替尼,达克替尼,阿法替尼,奥希替尼,增速,一代EGFR-TKIs,二代EGFR-TKIs,三代EGFR-TKIs,18,数据

24、来源：Bloomberg，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：一代=吉非替尼+厄洛替尼，二代=阿法替尼+达可替尼，三代=奥希替尼,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：二线奥希替尼耐药可采用不同的三线治疗策略,图、二线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制,图、二线奥希替尼治疗后的EGFR获得性突变,图、针对不同机制采用的三种治疗策略,EGFR依赖型,非EGFR依赖型,19,数据来源：ESMO2018，兴业证券经济与金融研究院整理,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：一线奥希替尼治疗后的获得性耐药机制,一线奥希替尼耐药无

25、获得性EGFR T790M突变,最常见的耐药突变是MET扩增（15%）、EGFR C797X突变（7%）和PIK3CA（7%），其他耐药突变包括CDK4/6扩增（5%）、KRAS突 变（3%）、BRAF突变（3%）、HER2扩增（2,图、针对不同机制采用的三种治疗策略,20,备注：14%的患者存在并发的耐药突变,数据来源：ESMO2018，兴业证券经济与金融研究院整理,27040782/47054/20200623 19:32,EGFR：奥希替尼耐药后治疗药物的研发情况,二线奥希替尼耐药后有依赖EGFR通路的T790M缺失和T790M存在，而一线奥希替尼治疗后没有继发T790M存在，没有T79

26、0M干,扰的耐药模式研究相对简单,目前，奥希替尼耐药后靶向治疗药物的研究可分为两类：1）非EGFR依赖的相应基因突变位点的研究，与原发性驱动基因阳性 治疗药物研究有重合（见后续各个章节）；2）EGFR依赖耐药机制的研究（以C797X最常见），这类药物包括强生的JNJ-372、 第一三共的U3-1402、正大天晴的TQB3804等,正大天晴的四代TQB3804适应症为19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S两种三突变（占比约14%），即二线奥希替尼耐 药后T790M存在的情况，具有较好的竞争格局和市场前景,产品名,公司 武田,适应症,研发进度,临床结果,备注,EGF

27、R/HER2 20号外显子突变、 EGFR罕见突变,1/2期：mPFS 7.3个月 (经治,mobocertinib（TAK-788,临床3期,ES-072胶囊 TQB3804,博生医药 正大天晴 第一三共 强生,临床1期 临床1期 临床1期 临床1期,两种EGFR三突变 C797S、HER2等,U3-1402（抗HER3 ADC） Amivantamab（JNJ-372） BBT,Met扩增及C797S/20ins突变,1期：mPFS 8.3个月,对19del/T790M/C797S不太有效,21,2.1,EGFR：奥希、JNJ-372、TAK-788后线治疗20ins效果良好,ASCO20

28、20公布了奥希替尼加量后治疗EFGR 20ins的II期研究 (ECOG-ARCIN 5162) 数据。该单臂研究显示，21例既往中位治疗线数为2 的患者接受了奥希替尼160mg治疗，在20例可评估患者中，ORR为25%（包括1例CR），DCR达到85%。中位PFS为9.7个月，中位DOR 为5.7个月。对于TKI治疗预后不佳的20ins，奥希替尼后线治疗展现不错的疗效,EGFR/MET双抗Amivantamab (JNJ-372) 为目前获得FDA授予突破性疗法治疗20ins的药物。这次公布了研究数据更新。截至2019.10.30， 共有39例EGFR 20ins患者可评估疗效，其中有29例

29、患者接受过铂类化疗，既往中位治疗线数为1。总ORR为36%，接受过化疗患者的 ORR为41%。总人群的临床获益率（CR/PR/SD11周）为67%。中位PFS为8.3个月，用过铂类化疗患者的PFS为8.6个月,ASCO2020公布波奇替尼治疗经治EGFR 20ins的亚组疗效。115例患者入组，既往中位治疗线数为2。实际治疗人群的ORR为14.8%， DCR为68.7,武田公布Mobocertinib (TAK-788)的EGFR/HER2 20号外显子突变适应症的1/2期临床数据，二线治疗的mPFS 7.3个月，3级及以上治疗相 关不良反应率 40,表、ASCO2020的EGFR 20ins

30、药物临床结果对比,药品名称 奥希替尼,适应症,ORR,mPFS（月） 9.7（经治,DCR,mDOR（月） 5.7（经治,EFGR 20ins,25%（经治，包括1例CR,85%（经治,Amivantamab (JNJ-372,36%（总人群） 41%（经治,8.3（总人群） 8.6（经治,EGFR 20ins EGFR20ins,波奇替尼,14.8%（经治,68.7%（经治,Mobocertinib (TAK-788,EGFR/HER2 20ins,7.3（经治,数据来源：ASCO2020，兴业证券经济与金融研究院整理,22,27040782/47054/20200623 19:32,2.1

31、,EGFR：术后辅助治疗的诸多探索并不理想,为减少复发风险而在手术后使用的放化疗称为辅助治疗。通常，越是分期靠后的肺癌患者，越是需要辅助治疗,近些年，随着高通量测序时代的发展，靶向治疗已成为晚期肺癌最重要的治疗手段之一，但对于手术切除后的肺癌，靶向药是,否有效或是否有必要一直颇具争议,从已公布的EGFR术后辅助治疗临床数据来看，BR19研究与RADIANT研究中的靶向辅助治疗组与化疗辅助治疗组的DFS无明显 差异。而就ADJUVANT和EVAN两项针对EGFR突变型患者的研究来看，术后给予EGFR靶向治疗却又有作为辅助治疗的可行性,表、EGFR靶向辅助治疗探索,是否区分 EGFR突变,研究,期

32、数,患者人数,分期,分组,结果,BR19研究,503 973 161,Ib期-a期 Ib期-a期 Ib期-a期,否,吉非替尼vs安慰剂 厄洛替尼vs安慰剂 厄洛替尼vs安慰剂,无差异 无差异,RADIANT研究,否 是,RADIANT研究亚组,DFS差异不显著,中位DFS 28.7个月vs 18.0个月， 中位OS 75.5个月vs 62.8个月,ADJUVANT研究 EVAN研究,222 102,期-a期 a期,是 是,吉非替尼vs化疗 厄洛替尼vs化疗,中位DFS 42.4个月 vs 21.0个月,数据来源：J CLinOncol，Lancet Oncol，Lancet Respirato

33、ry Medicine，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：红色为ASCO 2020最新数据,23,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：ADAURA结果为奥希替尼辅助治疗提供希望,ADAURA研究结果显示，在II-IIIA期患者中，与安慰剂相比，奥希替尼组显著延长了中位DFS（未达到 vs 20.4个月，P 0.0001），降低了83%的疾病复发或死亡风险（HR 0.17），达到了主要研究终点。在总人群中（IB-IIIA），奥希替 尼组的中位DFS同样显著优于安慰剂组（未达到 vs 28.1个月，HR 0.21，P0.0001）。两组的1、2和3年DF

34、S率分别为 97%（69%）、89%（53%）和79% （41%），奥希替尼辅助治疗的获益明显,截至数据公开，奥希替尼及安慰剂的中位药物暴露时间为22.3和18.4个月。在较长的药物暴露时间中，奥希替尼组的安 全性优异，大部分的AEs（不良反应）均为轻度的1-2级，3级及以上AE发生率低，为20%（安慰剂组为14%），并且未 出现任何引起死亡的治疗相关AE,图、ADAURA研究的研究终点DFS,数据来源：ASCO 2020，兴业证券经济与金融研究院整理,24,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：CSCO2020新增阿美替尼作为二线治疗推荐,CSCO 2

35、019指南中一线用药首推一代EGFR TKIs (吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼) 和阿法替尼，将奥希替尼列为一线治疗II级推荐。 与2018年相比，2019年CSCO指南新增“厄洛替尼+贝伐珠单抗”作为一线治疗手段。CSCO推荐安罗替尼为最后用药。 与NCCN相同的是，出现T790M耐药突变后，CSCO 2019也推荐奥希替尼为首选用药,表、CSCO2019的非小细胞肺癌EGFR突变用药指导,适应症,分层,级推荐,级推荐,吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼、阿法替尼、 达可替尼、奥希替尼（1A类证据,吉非替尼或厄洛替尼+化疗（2A类证据） 厄洛替尼+贝伐珠单抗（2A类证据,一线,期EGFR突变一线治

36、疗,脑转移病灶3个：EGFR-TKI治疗（1B类证据,含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌） （2A类证据,寡进展或CNS进展 继续原EGFR-TKI治疗+局部治疗（2A类证据,再次活检明确耐药机制,再次检测T790M阳性：奥希替尼（1A类证据,再次活检评估其他耐药机制,二线 期EGFR突变耐药后治疗,广泛进展,再次检测T790M阳性：含铂双药化疗或含铂双药化疗+贝 伐珠单抗（非鳞癌）（2A类证据,T790M阴性或三代TKI治疗失败：含铂双药或含 铂双药+贝伐珠单抗（非鳞癌）（1A/2A类证据,阿美替尼,单药化疗+贝伐珠单抗（非鳞癌）（2A类证据） 安罗替尼（2A类证据,期靶向及含铂

37、双药失败后,三线 治疗,PS=02,单药化疗（2A类证据,数据来源：2020CSCO指南，兴业证券经济与金融研究院整理 备注：红色为2020CSCO新增，蓝色为推荐级别上升,25,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：未来支付能力驱动国内EGFR-TKI用药分层,奥希替尼2017年在国内获批上市后，被CSCO推荐为EGFR突变阳性一线治疗中的II级推荐，同时被推荐为T790M耐药突变后的治疗方案。 二代达可替尼2019年5月在国内批准上市，暂未进入医保,一代价格优势明显。埃克替尼作为国产自主研发的一代EGFR-TKI，与吉非替尼的头对头实验中，显示出不劣

38、于吉非替尼的PFS，且在突 变型患者亚组中效果更明显。一代用药总体不如三代和二代，但由于集采、仿制药竞争影响，从而低价驱动放量,表、EGFR突变阳性用药的国内临床结果及治疗费用,mPFS （月,国内价格 （元/片,月均费用 （元,国内批准 CSCO推,代别,通用名,临床试验,ORR,对照组,入组人数,不良反应,用量,进入医保时间,年均费用（元,用药,荐用药,2016年5月谈判目录 10%发生严重 每日一次 2017年2月医保目录,卡铂/紫杉醇 PFS:6.3 ORR:47.3,齐鲁制药49.8 齐鲁0.15万 阿斯利康54.7 阿斯利康,齐鲁制药1.6万 阿斯利康1.8万,Gefitinib吉

39、非替尼,IPASS,9.5,71.2,261,一线,一线,不良反应,每次150mg 2018年12月带量采 购,250mg,0.16万 0.55万 0.58万 0.6万,1代,铂类双联化疗 PFS:5.2 ORR:16% 培美曲塞/顺铂 PFS:7.3 ORR:37.8% 培美曲塞/顺铂 PFS:6.9 ORR:19.1% 吉非替尼,6%发生严重 每日一次 2017年4月谈判目录 133.6(100mg,Erlotinib厄洛替尼,EURTAC,10.4,65% 64.8% 50.4% 75,174 285 345 452,6.56万 5.76万 7.2万,一线 一线 一线 一线,一线 一线

40、一线 一线,不良反应,每次150mg 2017年7月医保目录 182.3(150mg,总体不良反应 发生率为 48.8,每日三次 2016年5月谈判目录 64.05(125mg,Lcotinib埃克替尼 CONVINCE 9.9,每次125mg 2017年2月医保目录,44%发生严重 每日一次 2018年10月谈判目 160.5（30mg,Afatinib阿法替尼 LUX-Lung 3 11.1,不良反应,每次40mg,录,200（40mg,2代 3代,ARCHER,27%发生严重 每日一次 不良反应 每次45mg,Dacomitinib达可替尼,14.7,PFS:9.2 ORR:72,NA,

41、188.7（15mg） 1.70万,20.38万,1050,14%发生严重 每日一次 2018年10月谈判目 510（80mg,Osimertinib奥希替尼 AURA17 Almonertinib阿美替尼 APOLLO,9.7,63.0% 68.9,171 244,1.53万 5.88万,18.6万 70.6万,二线 二线,一线 NA 26,不良反应,每次80mg,录,300（40mg,15.6%发生严 每日一次 重不良反应 每次110mg,12.3,NA,NA,980(55mg,数据来源：NMPA，药智网，兴业证券经济与金融研究院整理,27040782/47054/20200623 19:

42、32,2.1,EGFR：医保助推奥希替尼快速上量,奥希替尼作为进医保后高速放量，随着国产三代上市，未来国内三代EGFR inhibitor市场竞争加剧,阿法替尼和奥希替尼同为2017年获批上市，2018年10月进入谈判目录，但表现大相径庭。2019年奥希替尼迅速放量，样本医院销售额 为10.04亿元，同比增长989.4%，市场份额达到44.64%，而阿法替尼样本医院销售额仅1.03亿元，市场份额仅4.59,一代吉非替尼受集采影响，市场规模下降，埃克替尼抢夺一代市场份额,从样本医院销售情况来看，吉非替尼受集采影响，销售额同比下降29.78%，而埃克替尼保持快速增长，根据贝达年报，2019年销售额

43、 达5.3亿元（+23.15%），加速抢夺一代的市场份额（样本医院市占率23.56,2013-2019年EGFR-TKIs样本医院销售占比,2013-2019年EGFR-TKIs样本医院销售额及增速（百万元,100% 90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0,2500 2000 1500 1000 500,120% 100% 80% 60% 40% 20% 0,20% -40,0,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019,2013,2014,2015,2016,2017,2018,2019,吉非替尼 整体YOY,厄洛替尼 吉非YOY

44、,埃克替尼 埃克YOY,阿法替尼 厄洛YOY,奥希替尼,吉非替尼,厄洛替尼,埃克替尼,阿法替尼,奥希替尼,数据来源：PDB，兴业证券经济与金融研究院整理,27,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：一/二代品种未来进入红海市场,随着一代、二代EGFR靶向药物专利逐渐到期，国内多家药企布局了相关仿制药，如齐鲁、翰森、正大天晴、科伦等。未 来随着竞争加剧，一/二代EGFR费用将大幅下降，随之带动渗透率提升,齐鲁药业的吉非替尼是国内首家上市的仿制药，于2016年12月获批上市。 上海创诺的厄洛替尼是国内首家仿制药，2019年9月获批上市，石药集团获商业化的独家

45、授权。 翰森制药的阿法替尼是国内首仿，2020年6月获批,表、EGFR仿制药国内格局,临床 应用,代别,药物名称 吉非替尼片 吉非替尼片 吉非替尼片 吉非替尼,企业 齐鲁制药（海南） 正大天晴,适应症/靶点,临床I期,临床II期 临床III期 申请上市,获批上市 单药/联用 2016年12月 单药,EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC EGFR突变NSCLC,一线,2019年5月,单药,一线 一线 一线 一线 一线 一线,科伦制药,2019年12月 单药,一代,20

46、多家公司 30多家公司 10多家公司,单药,厄洛替尼片 厄洛替尼,上海创诺/石药集团,2019年9月 2020年6月,单药 单药 单药 单药,阿法替尼,翰森制药,二代,阿法替尼,一线,数据来源：CDE，兴业证券经济与金融研究院整理,28,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：三代市场未来竞争加剧，多款处于后期阶段,未来国内三代EGFR TKIs市场将竞争加剧。除了奥希替尼、阿美替尼，国产多款三代EGFR TKIs处于临床3期及申请上市阶段，包括艾力 斯的艾氟替尼、艾森生物的艾维替尼、倍而达的BPI-7711、等，未来2年，三代市场将明显加剧，临床应用（一

47、线or二线）及疗效将是竞争 的关键,表、三代国产EGFR TKI研发情况,代别,药物名称 甲磺酸阿美替尼片 马来酸艾维替尼胶囊 甲磺酸艾氟替尼片 BPI-7711胶囊 D-0316,企业 江苏豪森,临床I期,临床II期,临床III期,申请上市,获批上市 单药/联用 临床应用,2020年3月,单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药 单药,二线 二线 二线 二线 一线 一线 一线 一线 二线 一线 二线 二线 二线 二线,艾森生物,2018年6月,艾力斯,2019年12月,倍而达,2019年3月 2019年12月 2020年1月 2020年3月 2019年7月

48、,益方生物/贝达药业 华东医药,迈华替尼片,SH-1028片,圣和药业,ASK120067片 FHND9041胶囊 RX518,江苏奥赛康 江苏正大丰海 润新生物,2019年7月,三代,2018年12月 2018年5月 2018年1月 2018年1月 2018年10月,YK-029A片,越康生物,马来酸盐片,上海海雁,ES-072胶囊,浙江博生,克耐替尼胶囊,江苏迈度,连云港润众、正大天晴、北 京赛林泰,TQB3456,2018年8月,单药,二线,BEBT-109胶囊 TY-9591片,广州必贝特 浙江同源康,2020年1月,单药 单药,二线 二线,2019年12月,29,数据来源：CDE，兴

49、业证券经济与金融研究院整理,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：三代阿美替尼获批，艾氟替尼临床突出,阿美替尼是首个获批的国产三代品种，有效性比肩奥希替尼，ORR 68.4%，DCR 93.4%，但在脑转移控制力和不良反应率方面略逊于 奥希替尼，脑转移患者ORR 61.5%，3级以上治疗相关不良反应发生率 20.9,与阿美替尼、奥希替尼相比，艾力斯的艾氟替尼临床结果较突出，尤其是脑转移患者ORR达70.6%，是竞争力较强的在研品种，而艾维 替尼、BPI-7711等品种从临床表现来看稍逊色,表、主要三代EGFR TKIs二线治疗的临床数据对比,药品名称 奥

50、希替尼,公司,上市或NDA,试验名称,样本数,ORR(,DCR(%) mPFS(月,mOS(月,AURA Ex phase AURA3 phase,201（57%亚裔） 419（65%亚裔,62 71 63,90 93 88,12.3 10.1 9.7,美国，2015.11 中国，2017.03,26.8（22.5,阿斯利康,171（166例可评估） 100%亚裔,AURA17 phase APOLLO phase,NDA，2019.04 获批，2020.03,阿美替尼,豪森,244（100%亚裔,68.9,93.4,12.3 11.1,艾维替尼 艾氟替尼 BPI-7711,艾森生物 艾力斯,

51、NDA，2018.06 NDA，2019.12,期临床试验 期临床试验 I期临床试验,200 130,52.2 76.7 63.3,88,82.8 93.8,倍而达,162（128例疗效可评估,数据来源：JCO，Lancet，NEJM，2016WCLC，2019WCLC，JThorac Oncol 2020，2019ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理,30,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：多种序贯模式将会并存,三代EGFR抑制剂奥希替尼凭借出众的疗效已进阶一线治疗，但由于mOS数据并不成熟，同时缺乏头对头比较，哪种序贯 治疗模式最优目前尚没有定

52、论，且不同的序贯模式后期产生的耐药机制差异较大。未来针对EGFR突变，多种序贯治疗 模式将会并存,图、EGFR突变患者的最佳序贯治疗模式,一代TKI,奥希替尼,OS？ 10,10,二代TKI 一代TKI 二代TKI,15 奥希替尼,10 OS,10 阿美替尼,12.3 OS,15 阿美替尼,12.3 OS,18.9,5,奥希替尼,化疗,mPFS（月,0,5,10,15,20,25,30,35,40,数据来源：2017 ESMO，兴业证券经济与金融研究院整理,31,27040782/47054/20200623 19:32,2.1,EGFR：国内潜在市场规模测算,表、中国EGFR-TKI潜在市场

53、规模测算,1、晚期,2、早期,中国肺癌每年新发病例（2020，万人） 非小细胞肺癌占比,84.63 85% 70% 40% 20.14 80% 20,中国肺癌每年新发病例（2020，万人） 非小细胞肺癌占比 -A期占比,84.63 85% 10% 40% 2.88 80% 24,晚期占比,EGFR阳性占比,EGFR阳性占比,EGFR阳性对应治疗人数（万人） 渗透率,EGFR阳性对应治疗人数（万人） 渗透率,治疗周期（月,治疗周期（月,月均治疗费用（万元） 总治疗费用（万元） 潜在销售额（亿元） 合计（亿元,0.6,月均治疗费用（万元） 总治疗费用（万元） 潜在销售额（亿元,0.6,12,14,

54、193.36 226.51,33.15,数据来源：兴业证券经济与金融研究院,规模测算假设,肺癌新发病例按每年3%增速增长 此处按一线二线用药时长加总合计20月测算,目前国内已上市的EGFR-TKI均纳入医保，此处按照6000元/月进行测算,32,27040782/47054/20200623 19:32,2.2,钻石突变ALK融合介绍及靶向治疗原理,图、ALK作用原理,正常ALK信号,病理性ALK信,ALK-TKIs作用,号,配体与ALK结合 后，扩增和存活,EGFR-TKIs抑制 EML4-ALK融合蛋 白,永久扩增和凋亡 抑制,数据来源：公开资料，兴业证券经济与金融研究院整理,间变性淋巴瘤

55、激酶（ALK）是一种酪氨酸激酶受体，大约5%的NSCLC患者中会出现ALK基因重排,ALK基因重排促肿瘤发生原理：95%的ALK基因重排均为编码细胞内酪氨酸激酶结构域ALK基因与不同截失形式的EML4基因片段融合，重排 为EML4-ALK，融合后促使原本在正常肺组织低表达的ALK基因激活，通过自身磷酸化激活该基因介导的多条信号通路，包括RAS-MAPK通 路、PI3K-AKT-mTOR通路、JAK2-STAT3通路等，促使肿瘤细胞持续增殖、凋亡受阻、侵袭及远处转移,ALK重排患者特征：非吸烟/轻度吸烟、腺癌、男性居多、较为年轻,ALK-TKIs抑制EML4-ALK融合蛋白的作用，进而阻断信号传

56、导通路,抑制ALK磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3和AKT的激活，抑制ALK融合、扩增，减低肿瘤细胞活力,33,27040782/47054/20200623 19:32,2.2,ALK：国内外一代到三代药物加速上市,ALK-TKIs是目前治疗ALK重排的非小细胞肺癌患者最常见且有效的药物，目前全球已上市一代至三代，国内仅上市两,代，布加替尼、劳拉替尼还未在大陆上市（劳拉替尼在香港已上市,表、国内外已上市ALK-TKI药物,代别,通用名,商品名,原研 辉瑞,美国,中国,进入医保时间,单药/联用,2011年8月上市，2016年11 2013年1月作为一线用药 月获批一线 上市,1代,C

57、rizotinib克唑替尼,Xalkori塞可瑞,2018年10月谈判目录,单药,2014年4月上市，2017年5 2018年5月作为二线用药 月获批一线 上市,Ceritinib塞瑞替尼 Alecensa阿来替尼 Brigatinib布加替尼 Lorlatinib劳拉替尼,Zykadia赞可达 Alecensa安圣莎 Alunbrig,礼来 罗氏,2018年10月谈判目录 2019年11月谈判目录,单药 单药 单药 单药,2015年12月上市，2017年 2018年8月作为一线用药,2代 3代,11月获批一线,上市,2017年4月上市，2020年5 月获批一线,武田制药 辉瑞,未上市,201

58、8年11月作为二线/三线 2020年2月在香港上市， 用药上市 大陆还未批,Lorbrena,数据来源：FDA，NMPA，兴业证券经济与金融研究院整理,34,27040782/47054/20200623 19:32,2.2,ALK：NCCN推荐阿来替尼作为首选一线治疗,NCCN治疗指南要求患者在接受治疗前需进行病理分型检测和分子检测，以确定具体NSCLC的病理类型（鳞癌or非鳞癌,与基因突变类型，进行相应治疗,NCCN 2020V3把阿来替尼列为ALK突变首选用药，布加替尼、塞瑞替尼、克唑替尼为其他一线用药；二线治疗使用根 治性局部治疗或靶向治疗（根据一线具体用药）；若ALK靶向抑制剂治疗后

59、依旧无效，则考虑采用劳拉替尼（首选）或 免疫抑制剂（首选）或者其他化疗药物治疗,表、NCCN推荐ALK重排阳性患者用药,一线治疗 阿来替尼（首选） 布加替尼,二线治疗,三线治疗 劳拉替尼(首选,对局部性病变考虑根治性局部治疗 or 继续阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼,纳武利尤单抗 帕博利珠单抗 阿替利珠单抗,塞瑞替尼,首选,在一线全身治疗 前发现ALK重排,进展,对局限性病变考虑根治性局部治疗 继续克唑替尼,克唑替尼,多西他赛 培美曲塞 吉西他滨,(雷莫芦单抗+多西他赛,阿来替尼/布加替尼/塞瑞替尼,ALK重排 阳性,完成全身治疗后，然后 选择阿来替尼（首选,贝伐珠单抗,对局部性病变考虑根治性局

60、部治疗 or 继续阿来替尼、布加替尼、塞瑞替尼,布加替尼 塞瑞替尼,贝伐珠单抗+培美曲塞 帕博利珠单抗+培美曲塞,在一线全身治疗 期间发现ALK重 排,有效或稳 定,对局限性病变考虑根治性局部治疗 继续克唑替尼,阿替利珠单抗和/或贝伐珠单抗,克唑替尼,吉西他滨/培美曲塞,阿来替尼/布加替尼/塞瑞替尼,35,数据来源：NCCN指南 2020V3，兴业证券经济与金融研究院整理,27040782/47054/20200623 19:32,2.2,ALK：阿来替尼疗效空前，被NCCN推荐一线首选用药,阿来替尼是罗氏2015年获批上市的二代ALK-TKI，在与克唑替尼头对头试验ALEX中，阿来替尼将mP