类风湿关节炎基本诊疗路径ppt课件

1、类风湿关节炎基本诊疗路径,江西省人民医院 风湿免疫科 王友莲,内 容,风湿病的概论 类风湿关节炎的诊治,风湿病的概念,风湿免疫病,自身免疫病,风湿病,风湿病的概念,风湿性疾病是指影响骨、关节及周围 组织如肌肉、滑膜、肌健、筋膜、神经等 的一组疾病,风湿性疾病包括,弥漫性结缔组织病(CTD)：如RA、SLE、PM/DM 脊柱关节病：如AS、PsA 退行性病变：如OA 与代谢有关的：痛风 等等,结缔组织病（connective tissue disease CTD,目前CTD主要包括： 红斑狼疮（LE） 皮肌炎/多肌炎（DM/PM） 类风湿关节炎（RA） 干燥综合征（SS） 白塞病（Behcets

2、 disease) 硬皮病(scleroderma) 混合性结缔组织病（MCTD） 等二十余种疾病,风湿免疫病的常见临床表现,发热：较为常见，不规则的发热，一般无寒颤，也可出现高热。 2、疼痛：常见关节痛、颈肩痛、腰背痛、足跟痛等。有时还伴有关节的肿胀。 3、皮肤症状：皮疹、光过敏、口腔溃疡、外阴溃疡、网状青紫、皮肤溃疡等。 4、晨僵：晨起时或休息后关节出现僵硬，活动受限。 5、雷诺氏现征：手指端、脚趾端遇冷或情绪激动时出现发白，然后发紫、发红或伴有麻木、疼痛，严重的可有皮肤溃破。 6、肌肉疼痛、肌无力,风湿免疫病的诊断 要重视,1、临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率 2、疑难病？ 3、

3、累及各系统、组织和器官 4、 临床渉及多专业学科 5、 临床表现复杂 6、 诊断水平的局限 7、 误诊误治发生率高,风湿免疫病的诊断方法,1、病史、体征。 2、实验室检查特别是自身抗体。 3、影像学检查。 4、病理,1、疾病标记（志）性自身抗体 ：非常少见 SLE :anti-Sm、anti-rRNP、anti-PCNA 2、疾病特异性自身抗体 SLE ：anti-dsDNA 3、疾病相关性自身抗体 pSS ：anti-SSA、anti-SSB 4、疾病非特异性自身抗体 5、生理性自身抗体：低滴度、非特异性,根据自身抗体临床意义分类,抗核抗体谱（ANAs）分类 根据细胞内靶抗原分子理化特性和分

4、布部位将ANAs分类： 抗DNA抗体（anti-dsDNA，anti-ssDNA ） 抗组蛋白抗体（histons: H1 , H2A , H2B , H3 , H4 , H2A-H2B复合物） 抗ENA抗体（抗体: Sm , nRNP , SSA/Ro , SSB/La, rRNP , Scl-70 , Jo-1 , PCNA , RA33 , ANAs 抗非组蛋白抗体 Ku,RANA,Mi-1,Mi-2,PL-7,PL-12.） 抗着丝点抗体（ anti-CENP -A , B , C ，D，F，G） 抗核仁抗体（抗体: RNA-polymerase-1 , PM-Scl/PM-1，Th/

5、To, U3nRNP/Fibrillaria，4-6-S-RNA） 抗其他细胞成分抗体（高尔基体，中心体，纺锤体，线粒体，溶酶体，肌动蛋白，Vimentin，细胞角蛋白，Lamin,ANA筛选试验 抗dsDNA抗体 抗ENA抗体 抗Sm抗体：SLE标记性抗体（20%-30%） 抗nRNP抗体：MCTD 95 -100%（高滴度） 抗SSA抗体：PSS 60 -75%，其它CTD 抗SSB抗体： PSS 10 -40%，其它CTD 抗Scl-70抗体：SSc 25 -75%, 标记性抗体 抗Jo-1抗体：PM/DM 25%，标记性抗体 抗rRNP抗体： SLE特异性抗体（10%-30%） 抗DN

6、P 抗核小体 抗组蛋白抗体,抗核抗体谱,内 容,风湿病的概论 类风湿关节炎的诊治,RA的概念,1、类风湿关节炎(RA ) 是一种致残性很高的疾病， 是以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为主的系 统性自身免疫性疾病 2、病理：滑膜慢性炎症增生，关节软骨和骨质破坏,RA 流行病学,世界上发病率0.51 中国发病率0.20.4 高峰年龄30岁50岁，女性占70左右 发病10年后，50的患者致残 RA 寿命缩短（10年15年）与疾病活动负相关,类风湿手 类风湿足 如果早期积极合理的治疗，可以显著减少 严重畸形的发生,只有早期诊断，才能早期治疗 只有早期治疗，才能减少致残,病 因,RA,细菌,神经精神,遗

7、传,内分泌,病毒,环境,一种抗原介导, 多因素参与 的自身免疫病,发病机制,免疫紊乱被认为是RA主要发病机制,关节滑膜特殊成份 体内内源性物质,抗原递呈细胞递呈,T 细胞活化,细胞因子如 TNF、I L1 IL6 ，趋化因子 粘附因子,分 泌,关节炎症 血管炎,自身抗原,RA的细胞因子失调,IL-1 TNF- IFN- GM-CSF IL-6 IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-8 等 其 他,IL-1Ra sIL-1R sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 mAb to IL-6R mAb to TNF IL-18BP,前炎症因子,MMPs,TGF,T

8、IMPs,抗炎因子,TNF-致病机制,TNF,内皮细胞,巨噬细胞,滑膜细胞/ 软骨细胞,软骨降解,促进血管形成,促进细胞浸润,促炎,增加CRP,急性时相反应产物,MMP,粘附因子,VEGF,前炎症因子.趋化因子,IL-1：前炎症细胞因子,活化单核/ 巨噬细胞,炎症,滑膜血管翳形成,软骨降解,骨重构,激活 破骨细胞,诱导纤维 母细胞增生,活化软骨细胞,IL-6与类风关的骨关节破坏密切相关,Dayer J-M and Choy E. Rheumatology 2010; 49:15; Smolen J, et al. Nat Rev Drug Disc 2003; 2:473,滑膜细胞,破骨细胞活

9、化 骨再吸收,内皮细胞,VEGF,血管翳形成,关节破坏,IL-6,MMPs,RANKL,VEGF = 血管内皮生长因子;MMPs = 基质金属蛋白酶,IL-6：多种细胞产生并且发挥多种生物学活性,Choy E. Rheum Dis Clin N Am 2004; 30:405415,单核/巨噬细胞,T-cell 活化,内皮细胞,间质细胞，纤维原细胞/ 滑膜细胞,肝细胞,急性期蛋白, hepcidin, CRP,巨核细胞成熟,血小板增多,破骨细胞活化,骨吸收,B cells,高球蛋白血症,自身抗体 (RF,IL-6,CRP = C反应蛋白; RF = 类风湿因子,Dayer J-M and Ch

10、oy E. Rheumatology 2010; 49:1524,IL-6与类风关的全身系统症状密切相关,RA 的病理改变,基本病理改变是滑膜炎 急性期滑膜表现为渗出、细胞浸润、 滑膜下层小血管扩张 慢性期滑膜变得肥厚、增生，血管翳 形成，侵犯关节软骨及软骨下 骨，韧带、肌腱损伤，最终关 节畸形和功能丧失,RA 的临床表现,1关节表现： 受累关节：掌指关节、近端指间关节、腕、 肘、肩、膝关节多见 关 节 炎：对称性，持续性肿胀和压痛， 晨僵时间1小时，95患者出 现晨僵 关节畸形：晚期关节畸形、强直、半脱位、 “天鹅颈”样改变、关节失去功能,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关

11、节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节 晚期受影响的关节,通常侵犯的关节,RA 的临床表现,2关节外表现： 类风湿结节 心血管：血管炎、心包炎 肺脏：肺内结节、肺间质纤维化、胸膜炎、肺A高压 眼睛：巩膜炎 神经病变：外周神经病变 皮肤：溃疡 血液系统：粒细胞缺乏（ Feltys 综合征） 肝肾：淀粉样改变，肝酶升高,RA,RA的几种发展期形式,RA病情进展的一般规律,炎症 影像学 致残,疾病病程 (年,早期,0,5,10,15,20,25,30,ACR,中期,晚期,Kirwan JR. J Rheumatol. 2001;28

12、:881-886,严重程度 (任意单位,60%-90%患者病程呈进展性,对于每个关节来讲，有早、中、晚期。注意每个关节的治疗窗口,RA的实验室检查,必检项目,1）血常规、尿常规、大便常规； （2）肝肾功能、血脂、电解质； （3）RF（类风湿因子）、抗CCP、ANA（抗核抗体）、CRP、ESR（注：基层医疗机构暂不能检查的可转上级医院完成有关检查）； （4）X线双手正位片、胸片； （5）心电图、腹部B超,类风湿关节炎的化验检查 RA的实验室检查（1,1、自身抗体 类风湿因子、CCP抗体、RA33抗体 2、免疫球蛋白相关化验 血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白电泳 3、常规检查 血常规、尿

13、常规、肝/肾功能 4、遗传标记 HLA-DR4/DR1,RA的“传统”化验 RA的实验室检查（2,项目 阳性率 RF 50-70% 血沉 92% 抗“O” 75% CRP增高 78% CRP、ESR升高，与疾病活动相关,RA的特异性抗体 RA的实验室检查（2,名 称,敏感性(,特异性(,类风湿因子 RA33/36抗体 SA抗体 角蛋白抗体 抗核周因子 抗CCP抗体 隐性类风湿因子 抗P68抗体,50-70 25-45 37 33 48-92 60-70 50 70,89 99.6 78-97 87-95 70-90 98 70-90 92,类风湿因子（RF） RA的实验室检查（3,RF可分为I

14、gM、IgG、IgA三个亚型，临床检测 的为IgM型； 见于70的RA患者，特异性89； 滴度可作为疾病活动性指标之一； 5的正常人有低滴度阳性； 可见于病毒感染（如肝炎）、单核细胞增多症,抗CCP（环瓜氨酸肽）抗体 RA的实验室检查（4,RA敏感性 7080 RA特异性 98 早期RA阳性（1年） 4070 血清阴性RA阳性率 40 预测RA骨侵蚀 是 其他风湿病阳性率： SLE 510 PSS 6 PSA 4,葡萄糖-6-磷酸异构酶( GPI) RA的实验室检查（5,GPI由T细胞分泌 广存于细胞浆和细胞外液，尤关节腔内 糖酵解和糖异生过程中的重要酶类,葡萄糖-6-磷酸异构酶( GPI)

15、RA的实验室检查（6,GPI 是一种自身抗原，与自身免疫性疾 病尤其是RA 关系密切，GPI抗原对 RA 的诊断及活动性的判断有很大的 临床应用价值，成为抗CCP 抗体以 外的一种标志物,影像学检查1,X线平片：对RA诊断、分期、病变监测很重要 期关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松 期关节间隙变窄 期关节面出现虫蚀样改变 期关节脱位，骨性强直,影像学检查2,超声：明确关节积液及滑膜炎症 C T：对关节间隙的分辨率高 MRI：对早期病变有帮助，发病23 个月内可发现关节破坏迹象,选检项目,1）心脏超声、血管超声； （2）ENA（抗可溶性抗原）多肽谱； （3）双手增强MR、肺部HRCT； （4）肿

16、瘤指标筛查、感染性疾病筛查,87年ACR-RA的分类诊断标准,美国风湿病学会（ACR）RA分类 诊断标准(1987) 以下标准中至少有4项： 关节晨僵1小时 3个或3个以上关节区关节炎 对称性关节炎 手关节炎 类风湿结节 RF阳性 影像学改变,6周,ACR-87年标准的制定，不利于RA早期诊断的因素,此标准的制定建立在病例对照研究上， 262例RA， 262其他风湿病(OA、纤维肌痛症等）。 RA的病程很长，平均7.7年。 因病程长，症状已很典型或中晚期,87年ACR对RA分类标准的不足,1、过多依赖于骨侵蚀和皮下结节等反应疾病活动和 严重程度的指标，同时约有30%的RA为RF阴性，因 此87

17、年标准不能满足早期诊断需求。 2、对RA的诊断有重要价值的抗CCP抗体在1987年 标准出台后才被发现，故未列入其中,87年ACR对RA分类标准的不足,3、缺乏足够的特异性： 对早期、不典型、非活动性RA易漏诊，所以不能达到早期治疗的目的。 ACR和EULAR历经了3年多努力于2009年联合推出了一个有助于RA早期诊断的分类标准，并于2010年8月同时类风关杂志上刊出，这是20多年来RA分类标准的更新,2010年ACR与EULAR联 合提出的RA诊断标准,建立新分类标准的目的,识别具有持缓性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎。 早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA,2009年AC

18、R与EULAR联合提出的RA诊断标准,受累关节数（05分） 得分 1 中大关节 0 2-10 中大关节 1 1-3 小关节 2 4-10 小关节 3 10 至少一个为小关节 5,2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,血清学抗体检测（0-3分至少一项检测结果） 得分 RF或抗CCP均阴性 0 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性 2 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性 3 滑膜炎持续时间（0-1分） 6周 0 6周 1,2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,急性反应物（0-1） 得分 CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 1 以上各项累计最高评分6分可以诊断RA,新

19、标准诊断RA必备的条件 未分化关节炎（UA,关节炎或滑膜炎是必备条件： UA- 临床至少有一个关节肿胀和 压痛（即至少有一个关节明显的滑膜炎）； 排除其他疾病所致的UA,2010年RA分类标准同ACR-87年标准的区别,排除其他疾病为前提； 强调抗CCP抗体和RF； 增加了CRP和ESR； 废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎； 不再把“持续6周”作为必要条件,早期RA的概念,1、 EULAR会议提出了非常早期RA和早期RA的定义：病程小于12周的RA定义为非常早期RA，病程在12周和2年之间的RA定义为早期RA。 2、我国风湿病专家共识（2010年）将RA病程小于一年的定为早期RA 。 3、下

20、列情况 抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA, 持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA,临床上如何早期诊断RA,可以通过以下方法帮助早期诊断 1、正确运用早期分类标准，特别是MCP/MIP（掌指、近端指关节）受累者； 2、晨僵30分钟 3、积极开展抗CCP抗体、RF测定，联合检测6-磷酸葡萄糖异构酶（GPI,临床上如何早期诊断RA,4、影像学关节骨质破坏的早期识别 普通X线首次就诊时80%完全正常 MRI首次就诊时80%发现异常 可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿、滑 膜增厚 高分辨超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍 能检测滑膜炎和骨侵蚀 能鉴别滑膜增厚与积液 鉴

21、别活动性与纤维性的滑膜增厚,使用新标准的流程,1个以上的关节炎 否 是 非RA 能否用其他疾病解释？ 否 是 有无典型的影象学改变 诊断为非RA 否 是 应用分类标准 诊断为RA,使用新标准的流程,10个以上的关节炎（有小关节） 否 是 4-10个小关节 血清阳性+/+ 否 是 1-3个小关节 血清阳性+/+ 肯定RA 否 是 2-10个大关节 血清阳性+/+ 根据急性期炎 否 是 症反应物和病程 非RA 血清阳性+/,RA的治疗,治疗原则 1.健康教育、物理治疗。 2.药物治疗 （1）非甾体抗炎药； （2）改善病情的抗风湿药物； （3）肾上腺糖皮质激素； （4）植物药制剂； （5）生物制剂。

22、 3免疫净化,非甾体抗炎药物,非甾体抗炎药具有抗炎、止痛作用。使用该类药物时应注意单品种、短疗程。如：布洛芬， 0.3-0.6g口服，3-4次/日；双氯芬酸，25mg口服，一日3-4次；吲哚美辛栓，50-100mg，塞肛，每晚一次或早晚一次。症状缓解可逐渐停药。该类药物常见副作用为胃肠道损伤，可酌情加用抗酸剂和（或）黏膜保护剂。如：雷尼替丁150mg 口服，一日1-2次，或奥美拉唑20mg 口服，一日1-2次，和（或）枸橼酸铋钾0.3g 口服，2-3次/日,慢作用抗风湿药物,（1）甲氨蝶呤（MTX）如果没有合并肺间质病变，为首选药。常用剂量7.5mg20mg口服、静注均有效，每周一次，用药期间

23、适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能； （2）硫唑嘌呤50150mg 口服，一日1次。用药期间注意检查血常规； （3）氯喹0.25g 口服，每日1次，服用氯喹应注意眼部损害，有心脏病史者慎用或禁用； （4）环孢素A（CysA）每天13mg/kg 口服，主要用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。用药期间注意检查血常规、肝功能、肾功能 （5）环磷酰胺（CYC）对重症患者多种药物治疗难以缓解的可试用,2000 1990s 1980s 1970s 和以前,达标控制 控制病情药？ MTX生物制剂 MTX生物制剂 改善病情药 早期联合DMARDs DMARDs单药或联合 慢作用药 单药DMARDs

24、 二线药 对症,治疗RA策略的转变,目标治疗（Treat-to-Target） 以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标，更 加个体化的治疗策略。 来自于治疗糖尿病和高血压的成功经验,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,RA的治疗,目标治疗的目标,临床缓解或低度活动 （ 目前主要指DAS28 2.6-3.2,疾病活动水平: DAS44和DAS28的比较,DAS 44,Aetala D,et al, Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39) S100-108. Van Gestel AM.et al.Arthritis Rh

25、eum.1993,41:1845-1850,DAS 28,DAS441.6 或 DAS282.6并不意味没有疾病活动(VLDA,早期DMARDs治疗和RA预后的关系,骨破坏和关节畸形,发病,自然病程,延迟治疗,早期治疗,理想病程,3m滑膜破坏,目标治疗 (Treat-to-Target,早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次 MTX 7.5 25 mg/w + (皮质激素或联合HCQ/SSZ,继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药,判断是否达标： 1：每次随访改善在20%以上， 2：6-12个月内达到目标，DAS441.6， DAS282.4, CDAI2.8, ACR70等,是,目标治疗 (

26、Treat-to-Target,早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次 MTX 7.5 25 mg/w + (皮质激素或联合HCQ/SSZ,DMARDsTNFa或IL-6拮抗剂 另一DMARDs（CyA，LEF，T2？）（皮质激素,判断是否达标： 每次随访改善在20%以上 调整治疗方案,否,药物选择：MTX首选,MTX：核心药物（Anchor Drug） 小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物 大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量 初始治疗可单用MTX 快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w 合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,

27、Chan ESL, Cronstein BN. Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases. Arthritis Res 2002;4:26673. Donahue KE, et al. Systematic review: comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis. Ann Intern Med 2008;148(2):12434. Pincus T, Yazici Y, Sokka T. Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care? Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945,药物选择：传统DMARDs,难治性RA并对生物制剂有禁忌者可选择上述DMARDs联合或单用下述药药治疗： 依木兰、环孢素A、CTX等,药物选择：皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解 激素10mg/d长期使用应避免 小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等,Pincu