力比泰的临床应用

1、力比泰的临床应用,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,力比泰研发史的重要事件,10年磨一剑，礼来公司投入$ 800,000,000美金研发力比泰 2004年 获得美国FDA批准上市 美国第四届年度创新药物奖 2005年 Franz Edelman 成就奖 重磅登陆中国 2006年 美国化学协会“

2、化学英雄”奖 全球及中国专利保护：吡咯2,3-d嘧啶抗叶酸剂的七水合物晶形及其制备方法专利,力比泰的化学结构,同时多靶点抑制叶酸依赖酶 胸苷酸合成酶 (TS) 二氢叶酸还原酶 (DHFR) 甘氨酰胺核糖核糖酸甲酰基转移酶 (GARFT) 力比泰转运入细胞后迅速转变为活性多聚体谷氨酸代谢产物 1,3,4 多聚体谷氨酸化在正常和肿瘤细胞中都出现，但在正常细胞中较少1,2,3 多聚体谷氨酸代谢产物延长体内半衰期并延长药物作用1,3,N-4-2-(2-氨基-3,4二羟基-4-氧基-7H-吡咯 2,3-d 吡啶-5-yl)乙基苯氧基-L-谷氨酸 (培美曲塞,1. Shih C, et al. Adv E

3、nzyme Regul 1998;38:135-152. 2. Zhao R, et al. Clin Cancer Res 2000;6:3687-3695. 3. Chattopadhyay S, et al. Mol Cancer Ther. 2007;6:404-417,力比泰 ：独特的三靶点作用模式,Adjei AA. Expert Rev Anticancer Ther. 2003;3:145-156. Scagliotti GV, Novello S. Expert Opin Investig Drugs. 2003;12:853-863. Molina JR, Adjei AA

4、. Clin Lung Cancer. 2003;5:21-27. Fossella FV. Semin Oncol. 2004;31(suppl 1):100-105,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,JMCH研究,迄今为止MPM治疗领域最大样本的随机、多中心、期临床研究,Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644,力比泰/顺铂方案显著延长MPM患者生命,JMCH研究,Vogelzang

5、NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644,JMCH研究,力比泰 /顺铂方案的缓解率是顺铂单药的两倍,JMCH研究,力比泰/顺铂方案显著改善MPM患者生活质量,Manegold C et al. Sin Oncol. 2003; l30(4 Suppl 10): 32-36,JMCH研究,有效控制毒副反应,Vogelzang NJ, et al. J Clin Oncol 2003; 21(14):2636-2644,JMCH研究,大型临床研究证明，力比泰 /顺铂方案无论在生存期、缓解率还是生活质量方面，都显著优于顺铂单药方案，是目前治疗MPM

6、的标准一线方案,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,晚期NSCLC的一线治疗的平台,Kelly K, et al. J Clin Oncol. 2001;19:3210-3218. 2. Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346:92-98. 3. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2002;20:4285-4291. 4. Fossella F, et al. J Clin On

7、col. 2003;21:3016-3024,ECOG4599：联合贝伐单抗延长生存但毒性反应显著增加,867,排除鳞癌患者以及有中枢神经系统转移、咯血、有出血体质或凝血病或治疗性抗凝病史、 规则应用阿司匹林/非甾体抗炎药/抗血小板制剂、心血管疾病、未控制的高血压病的患者,Sandler A, et al. N Engl J Med. 2006;355:2542-2550,力比泰 +铂类的II期研究证实活性,1. Zinner RG, et al. Cancer. 2005;104:2449-2456. 2. Scagliotti GV, et al. Clin Cancer Res. 200

8、5;11:690-696. 3. Manegold C, et al. Ann Oncol. 2000;11:435-440. 4. Shepherd FA, et al. Cancer. 2001;92:595-600,JMDB研究：力比泰 /顺铂,一线对照健择 /顺铂治疗晚期NSCLC的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,迄今样本最大且唯一入组1600例 晚期NSCLC一线治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,JMDB：研究设计,随机、III期、非劣效性设计试验 IIIB/IV期NSC

9、LC一线治疗 每3周方案，最多6个周期 随机因素 ECOG PS 分期 脑转移史 性别 病理学类型 (组织学 Vs. 细胞学,两组均接受叶酸、维生素B12以及地塞米松12,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,Version,Modified by: ; Date,JMDB：入组和排除标准,入组标准 组织学或细胞学证实IIIB*/IV期NSCLC RECIST标准测定至少一个可测量病灶 既往未接受NSCLC全身性化疗治疗 ECOG PS 0-1 充足骨髓储备及器官功能 排除标准 CTC 1度的周围神经病变 进展性脑转移

10、无法控制的胸水,不能根治的患者,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB：研究终点及统计学设计,主要终点 总生存期 次要终点 PFS，TTP，TTF，ORR，缓解持续时间，毒性 研究统计 80% 把握度拒绝无效假设(H0) 无效假设：GC组较PC组死亡的危险降低15 预先设定的亚组分析 (随机因素以外的)： 年龄、种族、吸烟状态、组织学类型,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB：预先设定组织学分析的原因,临床前研究数据显示TS高表达

11、与力比泰敏感性降低有关1,2 在未经治疗的NSCLC患者活检标本中，测定到TS在鳞癌中的表达显著高于腺癌3 一项比较力比泰和多西他赛的大型III期研究的回顾性分析显示OS和PFS根据组织学不同而存在统计学显著性差异4 这些差异是力比泰对鳞癌和非鳞癌组疗效差异的结果,1. Sigmond et al. Biochem Pharmacol 2003;66(3):431-438. 2. Giovannetti et al. Mol Pharmacol 2005;68(1):110-18. 3. Ceppi et al. Cancer 2006;107(7):1589-1596. 4. Peterso

12、n P et al. 12th World Conference on Lung Cancer, Seoul, Korea. 2007,JMDB：基线条件(1/2,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,N=1725,JMDB：基线条件(2/2,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,N=1725,JMDB：主要终点 OS力比泰 /顺铂与健择 /顺铂相似,非劣效性P值0.001; Clinical Trials Registry available a

13、t (accessed April 27, 2008,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB：次要终点 PFS力比泰 /顺铂与健择 /顺铂相似,非劣效性P值=0.008; Clinical Trials Registry available at (accessed April 27, 2008,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543

14、-51,JMDB：次要终点 ORR力比泰 /顺铂与健择 /顺铂相似,Scagliotti GV, et al. Presented at 12th World Conference on Lung Cancer; September 2- 6, 2007; Seoul, Korea,a 优效性P值,JMDB：组织学类型与疗效显著相关,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,腺癌和大细胞癌力比泰 /顺铂OS更好,a 优效性p值 b 无法分辨腺癌、大细胞癌或鳞癌的患者,Manegold C et al, Presented a

15、t 14th European Congress of Clinical Oncology (ECCO 14); September 23-27, 2007; Barcelona, Spain,腺癌和大细胞癌亚组：力比泰 /顺铂显著延长OS,优效性检验 P=0.005,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,13.5,腺癌和大细胞癌亚组：力比泰 /顺铂PFS有延长趋势,优效性检验 p=0.096,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,ALIMTA S

16、ummary of Product Characteristics. Eli Lilly and Co; approved April 8, 2008,优效性检验 p=0.033,腺癌亚组：力比泰 /顺铂显著延长OS,16.0,优效性检验 p=0.027,ALIMTA Summary of Product Characteristics. Eli Lilly and Co; approved April 8, 2008,大细胞癌亚组：力比泰 /顺铂显著延长OS,55.2,优效性检验 p=0.050,鳞癌亚组： 健择/顺铂组OS优于力比泰 /顺铂组,Scagliotti GV, et al. J

17、 Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,力比泰 /顺铂组3/4度血液毒性更少,a 列出的是至少在一组中发生率3%的毒性,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,力比泰 /顺铂输血与生长因子需要更少,ESA=erythropoiesis-stimulating agent; G-CSF=granulocyte colony-stimulating factor; GM-CSF=granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,Scagliotti GV

18、, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,治疗相关的其他毒性比较,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,a 列出的是至少在一组中发生率3%的毒性,JMDB：研究总结,JMDB研究：迄今为止样本数最大的晚期NSCLC 一线治疗的随机III期临床研究 JMDB研究达到了主要研究终点：力比泰 /顺铂的总生存期非劣效于吉西他滨/顺铂 (HR=0.94) 两组耐受性均相当良好，但是力比泰 /顺铂组3/4度血液毒性和粒缺性发热的发生率显著更少 力比泰 /顺铂组，需要输血和生长因子补充的患者

19、显著更少,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB：研究总结 (续,JMDB研究：第一项报道NSCLC一线铂类两药化疗受到组织学类型差异影响的前瞻性、III期研究 力比泰 /顺铂治疗 腺癌和大细胞癌患者：OS显著长于健择 /顺铂 鳞癌患者：OS短于健择 /顺铂 腺癌/大细胞癌患者可能是力比泰最适合的患者人群,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的

20、地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,晚期NSCLC一线治疗的瓶颈,Smith IE et al. JCO 2001: 1336-1343. Socinski MA, JCO 2002: 1335-1343,Overall survival : A = 4 cycles (RR = 22%) B = n cycles until progression (RR = 24,3-4周期后延长化疗将导致毒性累积，而且没有确切的疗效(生存)优势 在复发时使用二线治疗对于PS 0-1的患者可能导致一线化疗间期的相对缩短,Belani CP, et al. J Clin

21、Oncol 2003;21:2933-2939,维持治疗生存期,紫杉醇/卡铂后紫杉醇维持的III研究,紫杉醇单药维持与BSC相比，疗效没有显著性优势但3,4级毒副作用相应明显增加,Westeel V, et al. J Natl Cancer Inst 2005;97:499-506,长春瑞滨：一线有效者维持的III期研究,Vinorelbine,Observation,90,89,G 3,4 infection,12.2,G 3,4 neuropathy,6.6,Patients receiving whole,treatment,22,Median survival,10.2 mos,12

22、.5 mos,1 year survival,40.4,52.3,p = 0.44,n,长春瑞滨维持化疗不能增加对MIC诱导治疗有效的 晚期NSCLC的生存期，但毒性反应显著增加,N/A,N/A,N/A,一线健择卡铂后立即或复发给予多西他赛随机III期研究,ASCO 2007 - Fidias P et al., Abstract # LBA7516,PFS和缓解率立即给药组显著优于延迟治疗组 两组严重药物不良反应发生率相似,健择单药维持治疗显著延长TTP,至肿瘤进展时间显著延长1.6个月 (p80患者总生存显著延长14.6个月 (p0.05,Brodowicz T. et al, Lung

23、Cancer, 2006:52, 155-163,健择联合顺铂一线化疗后，继以健择单药维持化疗可显著改善TTP 对于体力状态好的患者，健择单药维持化疗可显著改善总生存期 维持治疗对症状改善和生活质量改善有积极意义,JMEN研究：力比泰/BSC,对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究,Ciuleanu TE et al; J Clin Oncol 2008, 26: (suppl. Abs. No. 8011,迄今样本最大且唯一入组600例 晚期NSCLC维持治疗的 前瞻性、随机、双盲、全球多中心的III期研究,研究设计,多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,47,B/期NSCLC患者 E

24、COG PS 0-1 既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1比例随机化,力比泰500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC* N=441,安慰剂 (d1, q21d)+ BSC N=222,BSC: 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,47,首要终点： PFS 次要终点： OS 客观反应率(CR+PR) 疾病控制率(CR+PR+SD) 安全性和毒性反应,48,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,研究终点,48,研究结果PFS,力比泰维持治疗可显

25、著延长ITT人群的PFS,49,49,50,研究结果不同组织学类型的PFS,力比泰维持治疗对非鳞癌患者的PFS改善更显著,50,研究结果OS,51,力比泰维持治疗可显著延长ITT人群的OS,51,研究结果不同组织学类型的OS,52,力比泰维持治疗对非鳞癌患者的OS改善更显著,52,研究结果客观反应率和疾病控制率,53,tumor response based on independently review population(N=581,53,毒性反应,54,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,P0.05 for grade 3/4 rat

26、es of neutropenia and fatigue,研究结果,54,这是第一项证明维持治疗可显著延长NSCLC患者OS的随机、双盲、安慰剂对照研究，也证明了力比泰维持治疗的疗效 非鳞癌组织类型可作为力比泰治疗NSCLC疗效的预测指标 力比泰在维持治疗应用中具有良好的安全性和耐受性 基于JMEN良好的疗效和安全性结果，力比泰已经于7月被美国FDA批准用于非小细胞肺癌的维持治疗，成为第一个同时被批准非小细胞肺癌一线、二线和维持治疗的药物,55,ASCO 2009 Belani et al., Abstract # CRA8000,研究结论,55,内容提要,力比泰的研发及作用机制回顾 力比泰

27、在恶性胸膜间皮瘤的应用 力比泰在晚期NSCLC治疗中的地位 一线治疗 维持治疗 二线治疗 力比泰三个III期研究的启示和总结,晚期NSCLC的二线治疗,晚期NSCLC的二线治疗,JMEI研究：力比泰,对照多西他赛二线治疗晚期NSCLC的III期临床研究,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：研究设计,力比泰对照多西他赛的随机III期研究 既往接受过化疗的局部晚期或转移性NSCLC患者 分层因素 ECOG PS 0/1 vs 2 III期 vs IV期 既往化疗最佳疗效 自最后化疗的时间 既往铂类方案 既往紫杉类方案 高半胱氨酸水平 研

28、究中心,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：研究终点,主要终点 生存期 次要终点 肿瘤缓解率 PFS 毒性 生活质量评估 QoL 肺癌症状量表 (LCSS,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,Version,Modified by: ; Date,JMEI：入组/排除标准,入组标准 组织学/细胞学证实的III或IV期NSCLC 既往仅接受一次治疗方案 ECOG PS 0-2 充足的器官功能 排除标准 全身性脑转移 3/4 度周围神经病变 过去6周内体重减轻 10% 无法控制的胸水

29、既往接受过多西他赛治疗,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：基线条件,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：基线条件 (续,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,新辅助或辅助化疗不计入,JMEI：主要终点 总生存期,优效性和10%的非劣效性检验均无统计学显著性差异,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,多西他赛作为二线标准的TAX317,BSC=best supportive

30、 care. Paoletti. Presented at Oncology Drugs Advisory Committee meeting, July 27, 2004. Available at:/ohrms/dockets/ac/04/slides/2004-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm. Accessed March 13, 2007. Sourced from: Hanna et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597. Shepherd et a

31、l. J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103,力比泰优于BSC并与多西他赛相当,BSC=best supportive care. Paoletti. Presented at Oncology Drugs Advisory Committee meeting, July 27, 2004. Available at:/ohrms/dockets/ac/04/slides/2004-4060S1_01_Lilly-Core-Presentation_files/frame.htm. Accessed March 13, 2007. So

32、urced from: Hanna et al. J Clin Oncol. 2004;22:1589-1597. Shepherd et al. J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103,Version,Modified by: ; Date,JMEI：次要终点 临床获益率,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：次要终点 PFS,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,JMEI：二线疗效一览,实际接受治疗的患者 ALIMTA N=265; docetaxel N=

33、276. 意向性分析,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,力比泰对老年患者疗效好于多西他赛,Weiss et al. J Clin Oncol. 2006;24:4405-4411,JMEI：组织学对疗效的影响,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p0.001,JMEI：血液系统毒性,Hanna et al. J Clin Oncol 200

34、4;22:1589-1597,ID : 61,Version,Content Owner,Modified by: ; Date,JMEI：入院治疗比较,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,多西他赛组因中性粒细胞减少而入院治疗的比例显著高出力比泰 6 倍,JMEI：非血液系统毒性,N/A=not applicable; NS=not significant,Hanna et al. J Clin Oncol 2004;22:1589-1597,治疗周期内毒性反应比较,Bhalla S et al. World Conference on Lung Cancer, 2005. Poster PD-066,任何化疗周期内，力比泰 3/4度不良反应发生率均显著少于多西他赛,JMEI：无毒性生存期,Pujol et al. European Society for Medical Oncology. 2004. Poster 705,1年无毒性生存率，力比