小儿呼吸道感染病原学与抗生素的合理应用.ppt

1、1,小儿呼吸道感染病原学与抗生素的合理应用,2,呼吸道感染与抗生素,呼吸道感染是最常见的疾病 目前对呼吸道感染的抗生素治疗仍停留于经验性使用 合理应用抗生素有赖于对呼吸道感染病因学知识、耐药性资料及抗生素基础知识的掌握,3,主要内容,儿童RI病原谱 儿童RI病原学诊断 抗生素的合理应用,4,ARI的常见病原,细菌：溶血性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌等 病毒： RSV、流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等 非典型菌：支原体、衣原体、军团菌 其它：真菌,5,ARI病原学,感染部位 感染来源 宿主因素(年龄、免疫状态） 季节 地区差异,6,RI病原与感染部位,急性鼻咽炎 90%以上由病毒引起

2、，少数病例可由细菌、支原体引起。病毒感染者如病程超过35天大多合并细菌感染。 急性咽炎 细菌或病毒、支原体。咽结膜热-腺病毒；链球菌咽炎；咽后壁脓肿 以金黄色葡萄球菌和链球菌为主,7,RI病原与感染部位,急性鼻窦炎 主要由流感杆菌和肺炎球菌引起，其它病原包括葡萄球菌、厌氧菌等。 急性中耳炎 主要病原为肺炎球菌、流感杆菌和卡他莫拉氏菌。 急性会厌炎 以流感杆菌引起者最多见，其次为肺炎球菌、链球菌和葡萄球菌。 急性喉炎 可由细菌和病毒感染引起，但后者常伴有细菌继发感染,8,RI病原与感染部位-支气管炎,初始病原以病毒为主(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等） 有基础疾病（免疫缺陷、营养缺乏、B

3、PD、不动纤毛综合征、胃食道反流伴反复吸入），小婴儿，病程7d，细菌病原可能性大增加； 百日咳杆菌(尤其是7岁者) 非典型微生物,9,RI病原与感染部位-毛细支气管炎,90%病原为病毒，RSV首位； 非典型微生物(肺炎支原体、衣原体)引起； 细菌不是主要病原; 混合感染可能性存在,10,RI病原与感染部位-肺炎,细菌与病毒是主要病原 四大主要细菌：肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌、卡它莫拉氏菌 病毒病原(RSV,流感、副流感、腺病毒、鼻病毒等）依然重要，尤其在婴幼儿和肺炎初始阶段 非典型病原体：肺炎支原体、沙眼衣原体、肺炎衣原体、嗜肺军团菌,11,RI病原与患儿年龄,出生-20天4月-

4、4岁 B群链球菌RSV、IFV、PIV等 革兰阴性肠杆菌肺炎链球菌 巨细胞病毒 流感嗜血杆菌 单核李斯特肺炎支原体 3周-3月结核分支杆菌 沙眼衣原体5岁-15岁 呼吸道合胞病毒肺炎支原体 肺炎链球菌肺炎衣原体 Bordetella pertussis肺炎链球菌 金黄色葡萄球菌结核分支杆菌,N Engl J Med, 2002,346:429,12,RI病原与患儿年龄,肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随其始终的是各种呼吸道病毒。 流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布特征，好发于3个月至5岁组； 肠杆菌、CT主要发生在3个月以内的小婴儿； MP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加，

5、多见于5岁以上,13,RI病原与免疫功能,免疫缺损患儿易感染卡氏肺囊虫、CMV、RSV、军团菌、金葡菌、非典型分枝杆菌等,14,RI病原与感染来源-医院获得性肺炎（HAP,除肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、MSSA、MP外，尤其应注意革兰氏阴性杆菌、MRSA、MRSE、厌氧菌、真菌、疱疹类病毒（单纯疱疹、水痘带状疱疹、CMV）、卡氏肺囊虫、嗜肺军团菌等,15,汪天林，陈志敏，等。中华流行病学杂志，2005；26：588,RI病原与季节 -RSV感染的季节性差异,16,RI病原与地区差异-小儿CAP病原的地区差异,发达国家与地区以病毒为主 发展中国家与地区以细菌感染为主,17,RI病原与地区差异-小儿

6、CAP病原的地区差异,1999-2000年，154名住院下呼吸道感染儿童，年龄2月17岁，病原检出率79% 细菌 60% 病毒 45% 肺炎支原体 14% 肺炎衣原体 9,Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;113(4):701-707,18,主要内容,儿童RI病原谱 儿童细菌性RI病原学诊断 流行病学资料 临床特点 实验室检查 抗生素的合理应用,19,RI病原学判断流行病学资料-年龄因素,肺炎链球菌是各年龄期CAP主要病原，而伴随其始终的是各种呼吸道病毒。 流感嗜血杆菌（主要是b型）肺炎有年龄分布特征，好发于3个月至5岁组； 肠杆菌、CT主要发生在3个月

7、以内的小婴儿； MP、CP作为肺炎病原的重要性随年龄而增加，多见于5岁以上,20,RI病原学判断临床特点,没有一项临床指标可肯定细菌或病毒感染 病程越长、年龄越小，细菌感染或继发细菌感染的可能性越大 不同病原引起的呼吸道感染具有各自的一些特点,21,RI病原学诊断-非特异性实验室检查,非特异性诊断指标对判断细菌或支原体可能有一定的参考价值 如血白细胞总数和分类计数 CRP、PCT、AKP、NBT CGA,22,RI病原学诊断-病原特异性检测,病毒、支原体感染的诊断相对较容易 细菌性肺炎的确诊较为困难,23,病毒病原学：确诊,标本 方法 NPA或痰 病毒分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度

8、升高4倍以上) NPA: 鼻咽吸出物（脱落细胞,24,病毒病原学：快速诊断,标本 方法 NPA 或痰 病毒抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 病毒核酸测定 (PCR,RT-PCR, Gene probe) 血 血特异IgM (IgM capture, IFA,25,肺炎支原体：确诊,标本 方法 NPS或痰 支原体分离 血 双份血清抗体测定 (IgG 滴度升高4倍以上) NPS: 鼻咽分泌物,26,肺炎支原体：快速诊断,标本 方法 NPS 或痰 支原体抗原检测 (ELISA,CIE, COA,LA,RIA) 支原体核酸测定 (PCR, Gene probe) 血 血特异Ig

9、M (IgM capture, IFA,27,细菌性肺炎的诊断,细菌性肺炎的诊断困难，主要是取材问题； 肺穿刺培养是诊断细菌性肺炎的金标准，但患儿和医生均不易接受。 咽拭子意义不大； 痰取材困难，且易受咽部细菌污染,28,鼻咽分泌物细菌培养,北京地区156名学龄前儿童鼻咽分泌物细菌培养 培养阳性率100 肺炎球菌35.9 副流感嗜血杆菌24.4 金黄色葡萄球菌17.3 流感嗜血杆菌12.8 中华儿科杂志1999；37(8):502,29,细菌性肺炎的诊断痰培养,接种前细胞学筛选：直接涂片光镜检查每低倍视野鳞状上皮细胞25个，或鳞状上皮细胞：白细胞 1：2.5 ，为污染较少的合格标本； 洗涤：用

10、无菌生理盐水顺次漂洗，可减少咽部污染菌100-1000倍； 定量培养，或半定量培养。 纯培养阳性,30,培养结果诊断意义: 确定,痰定量培养培养到病原菌=107cfu/ml，如=105cfu/ml（半定量培养+） BALF标本=104cfu/ml（半定量培养+） 防污染毛刷样本（PSB）或防污染BAL标本=103cfu/ml（半定量培养,31,培养结果诊断意义: 有意义,合格痰标本培养优势菌中度以上生长（=+）； 合格痰标本培养少量生长，但与涂片镜检结果一致（肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌）； 入院3 天内多次培养到相同细菌,32,培养结果诊断意义: 无意义,痰培养有上呼吸道正常菌群的细

11、菌（草绿色链球菌、表皮葡萄球菌、非致病奈瑟菌、类白喉杆菌等）； 痰培养为多种病原菌少量生长（,33,细菌性肺炎的病原学,Berman总结1096例肺穿刺细菌培养结果，阳性率，其中 肺炎链球菌 流感嗜血杆菌 金黄色葡萄 球菌,34,痰培养细菌谱,2000年9月2001年3月痰培养结果： 总样本数1861份，阳性率19.99% 其中 肺炎克雷伯氏菌 105株 大肠埃希氏菌 75株 流感嗜血杆菌 64株 肺炎链球菌 21株 金黄色葡萄球菌 8株,35,小儿CAP的细菌谱已发生明显变化，以肺炎克雷伯氏菌 、大肠埃希氏菌为主,36,CAP病原学不明的影响因素,3060难以确定病原学 抗菌素的经验使用是C

12、AP病原学不明最常见的原因 One single dose: 肺炎链球菌培养阴性(Thorax 1989,44:1031) 未使用抗菌素将使肺炎链球菌检出率提高1倍（Q J Med 1987, 239:195） 抗原法和PCR可以提高肺炎链球菌的检出率,Eur Respir J 2002,20:1254,37,CAP病原学不明的影响因素 细菌性肺炎诊断的困难,微生物 问题 肺炎链球菌45-50%假阴性 流感嗜血杆菌假阴性率高 金葡，GNB痰敏感，不特异 厌氧菌常规不测 军团菌尿抗原法/培养特异，不敏感 肺炎衣原体、支原体抗体检测结果滞后,38,CAP流行病学 中国多中心研究 (刘又宁等。中华结

13、核和呼吸杂志，2006；29（1）:3-8,2003年12月至2004年11月 中国7个城市12个中心665例CAP患者 细菌与非典型菌多病原检测,39,CAP流行病学 中国成人多中心研究 (刘又宁等。中华结核和呼吸杂志，2006；29（1）:3-8,肺炎支原体 126例（20.7） 肺炎链球菌 63例（10.3） 流感嗜血杆菌 56例（9.2） 肺炎衣原体 40例（6.6） 肺炎克雷伯杆菌 37例（6.1） 嗜肺军团菌 31例（5.1） 金黄色葡萄球菌 23例（3.8） 大肠杆菌 10例（1.6） 卡他莫拉氏菌 8例（1.3） 铜绿假单胞菌 6例（1.0,40,血/胸水培养,国外肺炎血培养阳

14、性率7-17，合并败血症者较高； 化脓性胸膜炎者胸水培养阳性率较高，可高达33,41,儿童RI：病毒 or 细菌,困难： 没有特异检查可以准确区分 病毒、细菌混合感染常见 临床和流行病学可能有些帮助（但不绝对） 外周血中性粒细胞绝对值 and/or ESR升高，C反应蛋白（40mg/L） 、PCT升高 提示细菌 临床特征：胸痛、咯黄痰、肺湿罗音多、X线实变或胸腔积液高度怀疑细菌，喘憋以病毒居多,Current Opinion in Pediatrics, 2003,15:121,42,混合感染并不少见,混合感染 婴幼儿混合感染多为病毒细菌 年长儿混合感染多为细菌非典型微生物,43,小儿CAP与

15、混合感染,肺炎链球菌 15/85 ( 17.7%) 流感嗜血杆菌 18/85 ( 21.1%) 肺炎支原体 6/85 ( 7.1%) 肺炎衣原体 3/85 ( 3.5%) 混合感染 22/85 (25.9%) Liu G,et al. Diagn Microbiol Infect Dis, 2005,52(1):7-14,44,CAP多病原学研究混合感染,1999-2000年，154名住院下呼吸道感染儿童，年龄2月17岁，病原检出率79% 细菌 60% 病毒 45% 肺炎支原体 14% 肺炎衣原体 9% 混合感染 23,Michelow IC, et al. Pediatrics, 2004;

16、113(4):701-707,45,主要内容,儿童RI病原谱 儿童RI病原学诊断 抗生素的合理应用,46,抗生素合理使用内涵,指征明确 合理选择抗生素 正确的用法（途径、每日使用次数） 合理联合使用 适当疗程 合理换药,47,抗生素合理使用1: -指征明确,临床与实验室感染证据（细菌/支原体/衣原体/立克次体/真菌等） 预防用药仅用于外科围手术期及符合预防用药指征的非手术病人,48,抗生素合理使用1: -指征明确,预防用药指征： 上呼吸道感染-病毒感染疑有继发细菌感染者；年龄60岁；周围血象WBC 10109/L，N 80% 昏迷体温38度；周围血象WBC 12109/L，N 80%；呼吸道分

17、泌物明显增多（喉头痰鸣）；多器官功能衰竭；糖尿病酮症酸中毒；心肺复苏后,49,抗生素应用指征-上呼吸道感染,细菌、支原体、衣原体感染； 病毒感染疑有继发细菌感染者； 年龄60岁； 周围血象WBC 10109/L，N 80,50,抗生素应用指征-急性气管支气管炎,明确为急性细菌性、MP、CT、CP感染者； 伴免疫缺陷或原有呼吸道疾患者； 病毒感染病程=7天，咳嗽明显加重伴痰量增多和或脓痰增多者； 血WBC升高者,51,抗生素应用指征-毛细支气管炎,病情严重者 病程=7天 早产、营养缺乏者 明确为急性细菌感染者 伴免疫缺陷或心肺疾患者,52,抗生素应用指征-CAP,年龄3岁、原有基础的心肺疾患、

18、重症肺炎、胸片已有明显斑片状阴影、 病变呈灶性或叶性浸润特征时有应用抗生素指征,53,抗生素合理使用2：选择依据,分析可能的致病微生物，及其耐药性 掌握药物的抗菌活性、药代动力学与药效动力学、不良反应等 患儿的生理、病理与免疫状态,54,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,55,抗生素选择依据1：抗菌活性,青霉素类 头孢菌素类 大环内酯类 林可霉素和克林霉素 化学合成抗菌药物SMZ-TMP、甲硝唑 利福霉素类-利福平、利福霉素等 其它 氨基糖苷类和氯霉素类、四环素类,56,青霉素类,青霉素G 苯氧青霉素

19、（青霉素V） 新型耐酶青霉素（青P12） 新型广谱青霉素，包括氨基青霉素类（氨苄青霉素、羟氨苄青霉素）和抗假单胞菌青霉素（羧苄青霉素、替卡西林、哌啦西林、阿洛西林、美洛西林等,57,头孢菌素类,第一代头孢霉素（头孢唑啉、头孢拉定等） 第二代（头孢呋辛、头孢克罗等） 第三代（头孢噻肟、头孢哌酮、头孢他啶、头孢三嗪等） 第四代 (头孢匹罗、头孢吡肟,58,各代头孢菌素的抗菌谱比较,抗Gram(+)菌 抗Gram(-)菌 一代 + + 二代 + + 三代 + + 四代 +,59,第一代头孢,抗+菌 抗-菌 耐酶 血浓度 肾毒 头孢噻吩（I） + + 中 中 低 头孢噻定（II） + + 不耐 高 明

20、显 头孢氨苄（III） +-+ + 耐 低 低 头孢唑啉（IV） + + 耐 高 低 头孢拉定（V） +-+ + 耐 高 低,60,第三代头孢,抗肠杆菌 抗绿脓 耐酶 排泄 其它 头孢噻肟 + + 耐 肾 （肝内代谢、出血 头孢哌酮 + + 不耐 肝胆 倾向，难入CSF ） 头孢曲松 + + 耐 肝胆 （q.d给药,易入 CSF） 头孢他啶 + + 耐 肾 适用于免疫缺陷 头孢唑肟、头孢匹胺、头孢地嗪、口服头孢克肟、头孢布烯,61,其它-内酰胺类,头霉素类 氧头孢烯类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂,62,头霉素类,头孢西丁（Cefoxitin)、头孢美唑(Cefmetazole

21、)与第二代头孢相似，但对厌氧菌有良好的抗菌活性；对B内酰胺酶非常稳定，对部分ESBL较稳定；较适用于腹部外科、口腔科、妇产科等。头孢美唑抗菌作用稍强，血药浓度稍高。 头孢替坦(Cefotetan)、头孢拉宗(Ceftuperazone)应用较少,63,氧头孢烯类,氟氧头孢（Flomoxef,氟玛宁)：与三代头孢相似，对厌氧菌作用强大；耐酶；血药浓度高；可渗入脑脊液。 拉氧头孢（Latamoxef,噻吗灵,64,碳青霉烯类,亚胺培南 美罗培南 帕尼培南 Imipenem Meropenem Panipenem 商品名 泰能 美平 克倍宁 G+ + +-+ +-+ 肠杆菌 + + +-+ 绿脓 +

22、-+ + + 厌氧菌 + + + CNS毒性 +,65,内酰胺酶抑制剂,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 +舒巴坦 +棒酸 +棒酸 +舒巴坦 +他唑巴坦 商品名 优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星 肠杆菌 + + +-+ + +-+ 绿脓沙雷 - - +-+ + +-+ 不动杆菌 + - - + - 肠球菌 + + + - + 嗜麦芽窄 - - + - - 食单胞菌 中枢 感染 + - - -,66,大环内酯类,红霉素 罗红霉素 阿奇霉素 克拉霉素,67,氨基糖苷类抗生素,肾毒性问题 多次给药后药物在肾皮质积聚，达血浓度 1050倍 指征 不宜作为轻中度感染和门诊一线用药

23、6岁以下禁用，6岁以上慎用 应作血浓度监测，听力监测 疗程2周,68,氟喹诺酮类抗菌药,对负重关节、长骨软骨发育有不良影响，可能产生破坏作用 指征 儿科慎用，尤生长发育期儿童，呼吸道感染时不予推荐 仅用于对本药敏感的细菌感染而又无其它药物可替代者 剂量 1020mg/kgd，疗程2周,69,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,70,病原清除治疗,化脓性链球菌-青霉素G ，阿莫西林、头孢一二代， 大环内酯类 肺炎链球菌（青霉素敏感株，MIC0.06g/ml） 青霉素G、羟氨苄/大剂量青霉素、第1或 2代头

24、孢 肺炎链球菌（青霉素耐药株，MIC 2g/ml ） 头孢曲松、头孢噻肟/万古霉素,71,病原清除治疗,流感嗜血杆菌复合内酰胺类/第2或3代头孢、新大环内酯类； 葡萄球菌苯唑西林、第1或2代头孢/万古霉素、或联用利福平,72,病原清除治疗,卡他莫拉氏菌复合内酰胺类/第2或3代头孢、新大环内酯类； 肠杆菌科-头孢曲松、头孢噻肟或联用丁胺卡那/复合内酰胺类、氨曲南、泰能、第4代头孢霉素； 铜绿假单胞菌替卡+棒酸、氧哌+他唑、美洛西林、复达欣、舒普深、马斯平、氨曲南、泰能或联用丁卡,73,病原清除治疗,GBS青霉素G、羟氨苄青霉素/大剂量青霉素； 厌氧菌青霉素G+克林或灭滴灵，或复合内酰胺类 非典型

25、菌、百日咳杆菌大环内酯类、或利福平,74,经验治疗,急性鼻窦炎（肺炎链球菌、A组溶血性链球菌、流感嗜血杆菌、厌氧菌）-阿莫西林+克拉维酸(或氨苄西林+舒巴坦)，SMZco，甲硝唑, 二代头孢菌素、第三代头孢菌素 细菌性支气管炎（流感嗜血杆菌、肺炎链球菌、肺炎支原体）-琥乙红霉素，阿莫西林，头孢拉定、SMZco，阿莫西林+克拉维酸，氨苄西林+舒巴坦，头孢克罗 院内感染（革兰阴性杆菌、金葡菌、真菌）-青霉素，氨苄西林，哌拉西林，大环内酯+第一、二代头孢菌素、第三代头孢菌素、头孢哌酮+舒巴坦，哌拉西林+三唑巴坦，碳青霉烯类(去甲)万古霉素、大扶康,75,抗生素选择依据：细菌耐药性,固有耐药（inst

26、rinsic resistance ) 天然耐药性，代代相传，由细菌染色体 基因所决定 如：肠道G-菌对青霉素，链球菌属对庆大霉素，绿 脓杆菌对氨苄西林耐药 获得耐药（acquired resistance ) 多由质粒介导，也可由染色体介导，耐药随新抗生素开发、使用而增加，耐药基因通过传代、转移、传播、变异形成高度耐药或多重耐药,76,细菌耐药性,抗生素作为抗感染化疗使用后，抗生现象变得复杂，产生细菌形态、结构、代谢等改变，目的是为了生存，这就形成了耐药 耐药产生新抗生素研制使用新耐药产生更新抗生素,77,抗生素选择的依据,机体 吸收 分布 代谢 排泄 抗生素 致病菌 抗 菌 作 用,耐 药,吞,噬,作,用,感,染,不,良,反,应,78,抗生素选择依据：患儿情况,患儿年龄与免疫功能状况 疾病严重程度 患儿肝肾功能,79,抗生素合理应用3：正确用法,用药途径 口服肌注静注，尽量减少皮 肤粘膜局部使用抗生素 剂量足够 注意个体差异性（年龄），肝肾 功能 每日用药次数和间隔时间 药代动力学和药 效学（PK/PD,80,抗