单基因遗传病

1、单基因遗传病,遗传病特点,遗传性 家族性 先天性 终生性 发病率高,由于基因突变导致人体结构或功能异常所引起的疾病叫基因病。 单基因病 基因病 多基因病,先天性心脏病、原发性高血压、糖尿病、哮喘、精神分裂症、唇腭裂、无脑儿畸形、消化性溃疡、先天性畸形足、肺结核、重症肌无力、原发性癫痫、痛风、萎缩性鼻炎、低及中度近视、牛皮癣、类风湿性关节炎、斜视、躁狂抑郁性精神病等,多基因遗传病是遗传信息通过两对以上致病基因烦人累积效应所致的遗传病。 与单基因遗传病相比，多基因遗传病不是只由遗传因素决定，而是遗传因素与环境共同起作用,与环境因素相比，遗传因素所起的作用大小叫遗传度，用百分数表示。 如精神疾病中最

2、常见的是精神分裂症，属于多基因遗传病，其遗传度为80,单基因遗传病又称单基因病 ，指由一对等位基因控制而发生的疾病，它的遗传遵循孟德尔规律，所以又称孟德尔遗传病。 单基因病的确认要靠系谱分析。系谱是指从先症者入手，追溯调查其家系所有的亲属关系，以某种遗传病或性状为依据，按一定格式绘制成的图解,绘制系谱时要用国际上通用的格式和符号来代表该家系各个成员的情况和关系,按致病基因是位于常染色体还是性染色体基因作用性质是显性还是隐性，将单基因病分为5种遗传方式: 常染色体显性遗传病（autosomal dominant disease，AD) 常染色体隐性遗传病(autosomal recessive

3、disease，AR) X连锁显性遗传病(X-linked dominant disease，XD) X连锁隐性遗传病(X-linked recessive disease，XR) Y连锁遗传病(Y-linked inheritance，YL,常染色体显性遗传病,致病基因位于常染色体上，遗传方式呈显性，这类遗传病称常染色体显性遗传病,人类有许多性状呈常染色体显性遗传,有耳垂对无耳垂为显性,雀斑对非雀斑为显性,有雀斑,无雀斑,短指（趾）症,拇指竖起时挺直对弯曲为显性,挺直,弯曲,卷舌对不卷舌为显性,能卷舌,不能卷舌,卷发对直发为显性,卷发,直发,在遗传学研究中一般用大写字母A代表显性基因，小写a

4、 代表相应的等位隐性基因，那么杂合体（Aa）应表现出显性性状。但由于内外环境的复杂影响，杂合体可出现不同的表型。因此AD遗传又可分为以下几种不同的遗传方式： 一、 完全显性 二、 不完全显性 三、 共显性 四、 不规则显性 五、 延迟显性 六、 从性显性,一、完全显性,完全显性（complete dominance)：指杂合体Aa可以表现出与显性纯合体AA完全相同的表型,即在杂合体（Aa）中，显性基因A的作用完全表现出来，而隐性基因a的作用完全被掩盖，从而使杂合体表现出与显性纯合子完全相同的性状或症状,如并指型、短指（趾）症为常染色体显性遗传病。 致病基因A是由正常基因a突变而来的，其频率非常

5、低，所以很少有纯合（AA）的患病个体，患者大多为杂合体（Aa,并指I型,并指I型为一种常见的完全显性的染色体遗传病. 主要症状:3、4指间有蹼，末节指骨愈合。足的2、3趾间有蹼。 病因：同源框4D（HOX4D）基因突变所致,并指,短指症,又名短趾症，是一种常染色体显性遗传病。实际上“短指症”并不真的指手指、脚趾而是指跖骨短小甚至消失，所以此病全名为先天性第四跖骨短小症,短指,一短指家系,常见的婚配类型 杂合子（Aa）患者与正常人（aa）的婚配。子代中将有1/2个体是该病的患者，1/2是正常人,患者（Aa) 正常人（aa,A,aa,正常人,a,a,Aa,患 者,AD遗传病的系谱特点,可看到连续几

6、代发病; 与性别无关，男女发病机会均等 患者双亲之一为患者，患者同胞中1/2可能发病； 双亲无病时，子女一般不发病。如发，可能是新突变产生，则其复发风险低,一例常染色体显性遗传病系谱,二、不完全显性遗传,不完全显性 (incomplete dominance)也称为半显性遗传。它是指杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间， 即在杂合子 Aa 中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现,显性纯合子 杂合子 隐性纯合子 AA Aa aa 病情重 病情轻 正常,Exceptions to Mendels rules,典型病例,如软骨发育不全、 -地中海贫血、家族性高胆

7、固醇血症、镰刀红细胞病等,软骨发育不全是一种典型的常染色体不完全显性遗传病。该病是一种常见的侏儒畸形，显性纯合体（AA）患者病情严重，多于胎儿或新生儿期死亡，临床上见到的患者多为杂合体（Aa）。本病患者在出生时即表现出体格畸形，身高1.3米左右,一例软骨发育不全的系谱,设：致病基因D 正常基因 d,Dd,Dd,Dd,DD,病情严重 婴儿期夭亡,侏儒,dd,地中海贫血,又称海洋性贫血，其发病机制是合成血红蛋白的珠蛋白链减少或缺失导致血红蛋白结构异常，这种含有异常血红蛋白的红细胞变形性降低，寿命缩短，导致贫血，在医学上叫溶血性贫血,患儿出生时无症状，至3-12个月开始发病，呈慢性进行性贫血，面色苍

8、白，肝脾大，发育不良，常有轻度黄疽，症状随年龄增长而日益明显。1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距增宽，形成地中海贫血特殊面容,一例-地中海贫血的系谱,设：贫血基因 0 正常基因 A,A 0,A 0,A A,A 0,A A,重型贫血,轻型贫血,0 0,A 0,家族性高胆固醇血症的杂合子患者在人群中约为1/500,40-60岁可发生冠心病；纯合子患者少见，约1/1,000,000，其血清中胆固醇严重升高，血清中胆固醇约600mg/dl以上，20岁前可发生冠心病；正常人血清中胆固醇为150-250mg/dl,高胆固醇血症,三、不规则显性遗传,不规则显性遗传是指杂合子

9、的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，但仍可将致病基因传给后代并发病，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。如多指 (趾)症,杂合子（Aa）中的显性基因，在不同条件下，可以表现为显性，即表达出相应的表型；也可以表现为隐性，即不表达出相应的性状。 也就是说，某些带有显性基因的杂合体由于某种原因不表现出相应的症状。这种显性的传递有些不规则，系谱可出现隔代遗传的现象，称为不规则显性。常用外显率来衡量,在某些杂合体（Aa）中，显性基因的性状表现出来了，但由于某种原因不同个体的表现程度有所不同，这是不规则显性中的表现度问题,表现度（expressivity）：是指一种致病基因的表达程度。即同一种基因

10、在不同个体的表现可以有轻度、中度和重度的不同,影响单基因遗传病分析的几个问题,1.表现度(expressivity)：致病基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的差异,例如AD遗传的成骨发育不全症，它以耳聋、蓝色巩膜、骨质脆弱以至易于骨折为主要症状。由于表现度的不同，有的只表现蓝色巩膜; 有的除蓝色巩膜外，还表现耳聋; 严重者除三大症状全部表现外还有牙齿半透明、指甲发育不全等症状,2.外显率(penetrance)：是某一显性基因 (在杂合状态下)或纯合隐性基因在一个群体中得以表现的百分比,相应表现型个体（多指,

11、基因型个体 （Aa,外显率等于100%时为完全显性(complete penetrance); 低于l00%时则为外显不全或不完全外显 (incomplete penetrance,3.区别：表现度要说明的是在致病基因已经表达的前提下表现的程度如何，是属于“量”的问题；外显率阐明基因表达与否，是属于“质”的问题,四、共显性遗传,共显性 (codominance)是指一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。例如人类的ABO血型、MN血型和组织相溶性抗原等的遗传属于这种遗传方式,复等位基因 ：在同源染色体的相同位点上，以不同方式影响性状表现的三个或三个以上的

12、等位基因。 在一个个体上，只含有复等位基因中的两个,ABO血型是由一组复等位基因(IA、IB和i)所控制的性状,IA和IB对基因i来说都是显性的，因而IAIA和IAi 基因型的细胞表面具有A抗原，表现为A型血,IB IB和IBi 基因型表现为B型血,隐性纯合体ii为0型血,IAIB间无显隐性关系而表现为共显性，IA、IB两个基因的作用都表现出来，使其红细胞表面既存在A抗原，也存在B抗原，呈AB型血,基因型与表现型的关系,双亲与子女之间ABO血型的传递关系,MN血型是由M和N这对等位基因所决定的，二者之间无显隐性关系而呈共显性，其中M决定M型血，N决定N型血。所以，基因型为MM的个体表现为M型血

13、，NN个体为N型血，杂合体MN则为MN型血,五、从 性 遗 传,从性遗传 (sex-conditioned inhertance)是指位于常染色体上的基因，由于性别的差异而显示出男女性分布比例上的差异或基因表达程度上的差异,例如秃顶是常染色体显性遗传。一般35岁左右开始出现秃顶，而且男性秃顶明显多于女性。这是因为杂合子男性表现秃顶; 杂合子女性则不会表现,经研究表明秃顶基因能否表达还要受到雄性激素的影响。如果带有秃顶基因的女性，体内雄性激素水平升高也可出现秃顶。这点可作为诊断女性是否患某种疾病的辅助指标。因为肾上腺肿瘤可产生过量雄性激素，导致秃顶基因的表达,六、 延 迟 显 性,杂合子在生命的

14、早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性（delayed dominance,典型病例,遗传性舞蹈病就是一种延迟显性遗传的疾病，致病基因位于4号染色体上。杂合体（Aa）青春期无任何临床表现，多在40岁以后才发病，多数以舞蹈动作为首发症状，开始不自主运动较轻，以后症状不断进展，一般在舞蹈动作发生后潜隐出现智能衰退。平均发病年龄为35岁,一例慢性进行性舞蹈病的系谱,50岁外显率- 50% 70岁外显率-100,家族性多发性结肠息肉也是延迟显性发病。该病患者的结肠壁上有许多大小不等的息肉，临床的主要症状为便血并伴粘液。3

15、5岁前后，结肠息肉可恶变成结肠癌,七、 早现遗传（anticipation,一些遗传病在连续世代传递过程中，其发病年龄一代比一代提早，且病情加重，这种现象称为早现遗传,典型例子：强直性肌营养不良，主要症状：肌无力，由面部及全身，并伴有智力低下,常染色体隐性遗传病（AR,致病基因位于常染色体上，传递方式是隐性的，故只有纯合体(aa)时才发病。常见的常染色体隐性遗传病有高度近视、先天性聋哑（AR型）、苯丙酮尿症、胱氨酸尿症、半乳糖血症、肝豆状核变性、白化病等,因大多数AR遗传病是两个携带者（表型正常而带有致病基因的杂合子）婚后所生，故在遗传病的预防上，携带者的检出和在婚姻、生育指导上具有重要意义,

16、调查分析证明，近视眼约65是由遗传决定的，35是由环境所决定，因此，可以肯定地说，近视会遗传给下一代。病理性近视通常指近视程度在300600度之间，有的甚至超过600度；基本是一种常染色体隐性遗传病，如父母双方均为高度近视，则所生子女100高度近视。如父母一方为高度近视，另一方为该有害基因携带者，则后代中近视患病率为50。如果父母双方都不是高度近视，只是致病基因的携带者，子女的发病率可能是25。如果父母一方是高度近视，另一方正常，子女是不会出现高度近视的，有可能是致病基因的携带者,一、近视,AR遗传病的系谱特点是,患者双亲正常，但都为携带者； 患者同胞中，1/4可能发病，男女发病机会均等; 系

17、谱中表现散发，非连续传递； 近亲婚配发病率上升,二、白化病,三、粘多糖贮积症,PKU，AR,尿中检出苯丙酮酸（三氯化铁试验阳性为蓝绿色）或血清苯丙氨酸明显高于正常，均具诊断价值。 早期诊断后，用含低量苯丙氨酸的饮食喂养尚可奏效，智力发育正常，可见关键在早期诊断,四、苯丙酮尿症,PKU，AR,X-linked recessive disease，XR) 致病基因位于X染色体上并随X染色体在上、下代之间传递，传递方式是隐性的。如红绿色盲、血友病、假肥大型肌营养不良、肾性尿崩症、自毁容貌综合征等，现已认识的人类X连锁(包括XR、XD)遗传病的病种有368种。 由于父亲的X染色体不能传给儿子，只能传给

18、女儿，因此，男性的X连锁基因只能来自母亲，将来只能传给女儿，称交叉遗传(criss-cross inheritance),X连锁隐性遗传病,女性有两条X染色体，男性有一条X染色体和一条Y染色体。由于Y染色体小，缺少与X染色体相同的DNA片段，即没有与X染色体上相应的基因，称半合子(hemizygote)。女性在两条X染色体上都具有相同的隐性致病基因(如XbXb)时才发病，只一条X染色体有致病基因(XBXb)时不发病，而是携带者。但是男性只要X染色体上具有隐性致病基因(XbY)时就可发病。所以男性患者多与女性,血友病,XR遗传病的系谱特点是,发病有性别差异，男性患者远多于女性; 双亲无病时，儿子有1/2可能发病，女儿全部正常，但有1/2可能是携带者; 男性患者所生女儿都是携带者，其致病基因 不能传给儿子; 在非突变的患者家系中，由于交叉遗传，患者的兄弟 舅父、表兄弟有1/2可能发病，外祖父也可发病,X连锁显性遗传病,X-linked dominant disease，XD) 致病基因位于X染色体上，传递方式是显性的。 女性两条X染色体之一有此致病基因(如XBXb）就可发病，故女性患者多与男性。目前所知的X连锁显性遗传病有几十种，